IFN sukelti PARP – svetimų nukleorūgščių jutikliai?

Abstraktus: Ląstelės sukūrė skirtingas strategijas, kaip susidoroti su virusinėmis infekcijomis. Pagrindinis gynybos atsako nuo virusų inicijavimas yra gebėjimas atskirti svetimas molekules nuo savų. Vienas iš pagrindinių mechanizmų yra svetimų nukleino rūgščių suvokimas šeimininko baltymais, kurie savo ruožtu inicijuoja veiksmingą imuninį atsaką. Nukleino rūgščių jutimo modelio atpažinimo receptoriai išsivystė, kiekvienas nukreiptas į specifines savybes, kad atskirtų virusą nuo šeimininko RNR. Juos papildo keli RNR surišantys baltymai, padedantys aptikti svetimas RNR. Daugėja įrodymų, kad interferono indukuojamos ADP-riboziltransferazės (ART; PARP9-PARP15) prisideda prie imuninės gynybos ir virusų susilpnėjimo. Tačiau jų aktyvacija, vėlesni taikiniai ir tikslūs virusų trukdymo bei jų plitimo mechanizmai vis dar iš esmės nežinomi. Geriausiai žinomas dėl savo antivirusinės veiklos ir RNR jutiklio vaidmens yra PARP13. Be to, PARP9 neseniai buvo aprašytas kaip virusinės RNR jutiklis. Čia aptarsime naujausius rezultatus, rodančius, kad kai kurie PARP veikia antivirusiniame įgimtame imunitete. Mes išplečiame šias išvadas ir integruojame šią informaciją į koncepciją, kuri apibūdina, kaip skirtingi PARP gali veikti kaip svetimos RNR jutikliai. Mes spėliojame apie galimas RNR surišimo pasekmes, susijusias su PARP kataliziniu aktyvumu, substrato specifiškumu ir signalizavimu, kurie kartu sukelia antivirusinį aktyvumą.

cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą

Raktiniai žodžiai: ADP-ribozilinimas; MARilinimas; hidrolazė; interferonas; makrodomenas; PARP; RNR-virusas

Ką daro cistanche žolė - Anti-uždegiminis

1. Įvadas

Norint sukurti įgimtą imuninį atsaką į invazinius virusus, ląstelės turi sugebėti atskirti save nuo svetimų. Tai iš dalies įgalina baltymų, kurie specifiškai jaučia svetimas nukleino rūgštis, repertuaras. Šie baltymai priklauso vadinamiesiems modelio atpažinimo receptoriams (PRR), kurie atpažįsta ir suriša su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP), įskaitant įvairias su patogenais susijusias nukleorūgštis [1–3]. Apskritai, prisijungus prie PAMP, šie PRR aktyvuojami, kad suaktyvintų signalizacijos įvykius pasroviui, aktyvuojant transkripcijos faktorius, tokius kaip interferono reguliavimo faktoriai 3 ir 7 (IRF3, IRF7) ir branduolinis kappa B faktorius (NF-κB). Dėl to suaktyvinama genų ekspresijos programa, apimanti interferono (IFN) ir kitų citokinų genų indukciją. IFN veikia parakrininiu ir autokrininiu būdu, kad sukeltų interferono stimuliuojamų genų (ISG) ekspresiją, kuri skatina antipatogeninę būseną [1, 3]. Nukleino rūgštis jautrūs PRR gali būti suskirstyti į dvi grupes: naudojamą skyrių, endosominius ir citozolinius nukleino rūgšties jutiklius. Į Toll panašių receptorių (TLR) pogrupis priklauso pirmajam pogrupiui, o antroji grupė apima retinoinės rūgšties indukuojamus geno I (RIG-I) tipo receptorius (RLR), baltymų kinazę R (PKR), 20–50 oligoadenilatą. sintetazės baltymai (OAS1-3), nukleotidus surišantys oligomerizacijos domenai (NOD) panašūs receptoriai (NLR), kurių nėra į melanomą 2 (AIM2) panašiuose receptoriuose (ALR) ir ciklinėje GMP-AMP sintazėje (cGAS) [2 ,4–10]. Be šių klasikinių PRR, buvo aprašytas augantis nukleorūgščių jutiklių baltymų arba pagalbinių baltymų sąrašas. Tai apima helikazes, ubikvitino ligazes ir ADP riboziltransferazes, kurios gali jausti tam tikras nukleino rūgštis, padėti atpažinti svetimas nukleorūgštis arba tarpininkauti jas atpažinti ir pagreitinti signalų perdavimą pasroviui, taip prisidedant prie antivirusinio imuninio atsako ir jo moduliavimo [11–15]. Geriausiai žinomas dėl savo virusinės ribonukleino rūgšties (RNR) surišimo aktyvumo yra PARP13 [11]. Be to, PARP9 neseniai buvo nustatytas kaip svetimos RNR jutiklis [15]. PARP13 atveju RNR surišimą palengvina cinko pirštų domenai, o PARP9 makrodomenas buvo nustatytas kaip viruso RNR surišantis modulis. PARP9 ir PARP13 priklauso adenozino difosfato (ADP) riboziltransferazės difterijos toksinų (ARTD) šeimai, iš kurios nedidelis baltymų pogrupis buvo susietas su įgimtu imunitetu dėl jų reagavimo į IFN (toliau skaitykite apie PARP kaip ISG). žr. neseniai paskelbtą puikią apžvalgą [16]). Šie baltymai turi konservuotą ADP-riboziltransferazės (ART) domeną, kuris, išskyrus PARP13, turi mono-ADP-ribozilinimo (MARilinimo) aktyvumą. Visiems šiems PARP būdinga daugybė papildomų baltymų domenų, tarp jų makrodomenai, RNR atpažinimo domenai arba cinko pirštai. Nors šių susijusių domenų funkcijos iš esmės nežinomos, daugelis iš jų buvo susijusios su RNR surišimu. Taigi jie suteikia šiems baltymams potencialų gebėjimą veikti kaip RNR jutikliai, panašūs į tai, kas buvo pasiūlyta PARP9 ir PARP13 [11, 15]. Kartu darome hipotezę, kad IFN indukuojami PARP veikia kaip RNR jutimo PRR ir išplečia žinomų klasikinių PRR RNR surišimo būdus, atsižvelgiant į sekos ir (arba) struktūros specifiškumą. Be to, RNR surišimas gali reguliuoti jų veikimo būdus ir funkcionalumą.

2. Klasikiniai patogenų atpažinimo receptoriai

2.1. Suskaidytos PRR

Į rinkliavas panašūs receptoriai, susiję su patogeninių nukleino rūgščių aptikimu, yra TLR3 ir TLR7- 9 [4,17–19]. Šie TLR yra integruoti į endosomų membranas, o jų N-galinis nukleino rūgštis surišantis ektodomenas yra nukreiptas į šių pūslelių vidų [4, 17, 18]. Nukleino rūgščių surišimas išprovokuoja dviejų TLR dimerizaciją, dėl kurios pradedami įvairūs signalizacijos procesai [4]. Dėl savo lokalizacijos šie TLR gali reaguoti į endocituotus arba fagocituotus patogenus, kurie gali būti išardomi šiame skyriuje veikiant endosominėms proteazėms ir nukleazėms. Dėl to patogeno gauta RNR arba dezoksiribonukleino rūgštis (DNR) yra apdorojama ir eksponuojama, suteikiant PAMP, kurie gali sąveikauti su endosominiais TLR [18]. Tai inicijuoja pirmąją antivirusinio signalizavimo bangą [4,18,19]. Siekiant aprėpti platų įvairių patogenų atpažinimą, šie TLR sukūrė skirtingas nukleino rūgščių nuostatas [4, 18, 19]. TLR3 atpažįsta ir suriša dvigrandines RNR rūšis, pagrįstas teigiamai įkrautų aminorūgščių elektrostatinėmis sąveikomis kaip leucino turtingų pasikartojimų ektodomene ir neigiamai įkrauto ribozės-fosfato RNR stuburo dalimi. Surišimas vyksta nepriklausomai nuo specifinių RNR sekų [19]. Neseniai buvo įrodyta, kad jį aktyvuoja ląstelinės R kilpos RNR-DNR hibridai, o tai išprovokuoja tolesnį imuninį signalizavimą, dėl kurio suaktyvėja IRF3 [20]. Tačiau, kaip reguliuojamas R-kilpos apdorojimas ir kaip šie hibridai, iš pradžių susidarę branduolyje, pasiekia citozolį ar net gali aktyvuoti šį endosominį receptorių, lieka neaišku. Pažymėtina, kad tarp virusų taip pat buvo nustatytos R kilpą formuojančios sekos, tačiau reikia ištirti, ar jos iš tikrųjų sudaro R kilpos struktūras ir gali suaktyvinti TLR3 [21]. TLR7 ir TLR8, kurie yra glaudžiai susiję, jaučia vienos grandinės RNR ir RNR skilimo produktus. Tiek TLR7, tiek TLR8 turi du RNR surišimo motyvus, iš kurių pirmasis atpažįsta atitinkamai vieną guanoziną arba uridiną, o įrodyta, kad antrasis tarpininkauja tam tikram sekos specifiškumui. TLR7 pirmiausia jungiasi su poliU 3-merais, o TLR8 jaučia UG/UUG oligoribonukleotidus [22,23]. Priešingai, įrodyta, kad TLR9 jungiasi prie vienos grandinės CpG motyvo turinčios DNR [4, 18].

cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą

2.2. Citozoliniai PRR

Pagrindiniai virusinių nukleino rūgščių jutikliai citozolyje, esantys po viruso užsikrėtimo, yra RLR [2, 7, 24]. Šių citozolinių receptorių to paties pavadinimo narys yra RIG-I. Papildomi nariai yra melanomos diferenciacijos asociacijos genas 5 (MDA5) ir Genetikos ir fiziologijos laboratorija 2 (LGP2). Visi trys baltymai turi panašią domeno organizaciją su centriniu RNR-helikazės domenu, kuris kartu su jų C-galo domenu (CTD) tarpininkauja RNR surišimui [2, 7, 24]. Priešingai nei LGP2, RIG-I ir MDA5 N-gale turi du kaspazės aktyvinimo ir įdarbinimo domenus (CARD), kurie sukelia signalizacijos įvykius pasroviui [2,7]. RIG-I atveju šios CARD yra intramolekuliškai surištos su helikazės domenu ir CTD, išprovokuodami uždarą baltymo konformaciją ir taip užkertant kelią signalizacijai pasroviui, kai nėra ligando [7, 25]. Nukleino rūgščių atpažinimas apima ATP hidrolizę RIG-I ir provokuoja atviros konformacijos pasikeitimą bei jos oligomerizaciją. Tai leidžia glaudžiau sąveikauti RNR surišančiai daliai su nukleino rūgštimis, o CARD išleidžiamos sąveikauti su viruso signalizacijos mitochondrijų sąveikos dalyviu (MAVS), kad būtų galima perduoti signalą [7, 24]. Ši autoinhibacinė būsena, parodyta RIG-I, nepasireiškia MDA5. Vietoj to, MDA5 rodo atvirą ir lanksčią, todėl netrukdomą konformaciją. Tai reiškia signalizaciją pasroviui esant MDA5 ekspresijai, kai nėra RNR ligando [26–28]. Dėl kortelių trūkumo LGP2 negali tiesiogiai inicijuoti signalų perdavimo per MAVS. Tačiau atrodo, kad jis veikia kaip MDA5 signalizacijos moduliatorius. Esant mažam baltymų kiekiui, LGP2 pagreitina ir stabilizuoja MDA5-RNR sąveiką, o didelis LGP2 kiekis sukelia MDA5 slopinimą [27,29,30]. Visiems trims šeimos nariams nukleino rūgščių atpažinimą palengvina centrinis helikazės domenas ir CTD [2, 7, 24]. Šie baltymų domenai palengvina biocheminių savybių, esančių 50 RNR molekulių gale, nuskaitymą. Nepaisant panašių helikazės domenų ir CTD, RIG-I ir MDA5 jaučia šiek tiek skirtingas RNR savybes [31]. RIG-I teikia pirmenybę trumpesnėms dvigrandėms (ds)RNR arba ssRNR ir yra aktyvuojama 5 0 -PPP-dsRNR arba 50 -pp-dsRNR, o 50 monofosforilintų RNR lieka neaptikta RIG-I [32]. Be to, RIG-I atpažįsta RNR, praturtintas poli-U/UC arba AU regionais, taip pat žiedines virusines RNR [33–35]. Siūloma, kad prisijungimas prie žiedinių RNR būtų tarpininkaujamas RNR struktūrinėmis savybėmis arba per papildomus RNR surišančius baltymus, kuriuos reikia identifikuoti [33]. MDA5 pirmiausia jungiasi prie ilgų dsRNR ir AU turtingų regionų [28, 36, 37]. Įrodyta, kad LGP2 aptinka daugybę įvairių RNR. Atrodo, kad nei 50-}galo fosforilinimo būsena, nei RNR ilgis neturi įtakos LGP2 atpažinimui ir surišimui [38, 39]. Taip pat žinoma, kad RNR aptikimas PKR arba OAS šeimos 1–3 baltymais prisideda prie antivirusinės gynybos atsako [9, 10]. PKR atpažįsta ilgesnes nei 30 bp dsRNR molekules nepriklausomai nuo dangtelio [40], tačiau buvo aprašytas ssRNR ir struktūrinis 5'-PPP-RNR jungimasis [41, 42]. Prisirišimą palengvina du tandeminiai RNR surišantys domenai, esantys jo N-galinėje pusėje, kurie, prisijungus prie RNR, inicijuoja PKR dimerizaciją ir vėlesnę kinazės aktyvaciją [43]. OAS1-3 jungiasi prie dsRNR [10,44–46]. Sujungus dsRNR, OAS1-3 susintetina 20–50 su fosfodiesteriu susietų oligoadenilatų, kurie veikia kaip antrasis pasiuntinys, skatinantis dimerizaciją ir, savo ruožtu, aktyvuojant ribonukleazę (RNazę) L ir tokiu būdu suskaidant RNR [10, 47]. Skaldyti RNR fragmentai padeda sustiprinti antivirusinį signalizavimą, nes juos suvokia PRR [9]. Papildomą imuninės gynybos liniją rodo NLR ir ALR [1, 6, 48]. Įrodyta, kad po aktyvavimo kai kurie NLR ir ALR inicijuoja vadinamųjų uždegiminių, daugiaproteininių fermentinių kompleksų, kuriuose jie oligomerizuojasi ir prisijungia prie su apoptoze susijusių taškelių pavidalo baltymo, turinčių CARD (ASC) domenų, susidarymą, kad tarpininkuotų proteolitiniam kaspazės aktyvavimui. -1. Tai savo ruožtu leidžia subręsti citokinams, tokiems kaip interleukinas 1 (IL{107}}) ir IL-18, taip prisidedant prie antivirusinio imuninio atsako. Įrodyta, kad tarp NLR NLRP3 aktyvuoja daugybė įvairių RNR [8, 49]. Tačiau tiesioginė sąveika su RNR nebuvo įrodyta. Vietoj to, NLRP3 surenkama su papildomais baltymais, tarp jų DExD / H-box RNR helikazės arba TRIM ubikvitino ligazės, kurios, kaip įrodyta, įgalina RNR jutimą ir vėliau suaktyvina uždegimą [8, 49]. Priešingai nei NLRP3, AIM2, kaip ALR atstovą, aktyvuoja DNR [6, 48, 50].

Be AIM2, cGAS veikia kaip citozolinis DNR jutiklis [5]. Visiškas cGAS aktyvavimas įvyksta prisijungus prie ilgesnių DNR molekulių. Tai leidžia dimerizuoti cGAS, o tai yra būtina sąlyga visiškam aktyvavimui. Tačiau buvo įrodyta, kad cGAS atpažįsta įvairias DNR molekules, tarp jų dsDNR, ssDNR, suteikiančias antrines struktūras, dėl kurių susidaro dsDNR, arba RNR-DNR hibridus (pvz., gautus iš R kilpų). Prisijungus, signalizacija plinta per cGAMP tarpininkaujantį interferono genų stimuliatoriaus (STING) aktyvavimą, dėl kurio suaktyvinamas IRF3 [5]. Taigi, cGAS gali aktyvuoti ne tik patogeninė, bet ir ląstelinė DNR, pavyzdžiui, reaguodama į citozolinę DNR dėl netinkamos chromosomų, mikrobranduolių agregacijos ir DNR suskaidymo [51]. Be šių klasikinių PRR, buvo nustatyti keli papildomi šeimininko faktoriai, veikiantys kaip svetimų nukleorūgščių jutikliai, tarp jų DExD/H dėžutės helikazės, trišalių motyvų šeimos (TRIM) ubikvitino ligazės ir vis daugiau įvairių papildomų RNR surišančių baltymų [12– 14,52,53]. Be to, labai nevienalytė naikintojų receptorių šeima buvo susijusi su įgimtu imunitetu ir buvo įrodyta, kad kai kurie nariai jungiasi su svetimomis nukleino rūgštimis [54]. Kai kuriems iš šių RNR surišančių baltymų pastolių funkcija buvo susijusi [3, 5, 12]. Jie jaučia ir suriša svetimą RNR ir pateikia ją RLR, taip prisidedant prie antivirusinių signalų ir jį sustiprinant [3, 5, 12].

cistanche nauda vyrams - stiprina imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. PARP13 – virusinės RNR jutiklis

Vienas iš šių aukščiau paminėtų pastolių baltymų, dalyvaujančių įgimtame imuniniame atsake, yra cinko piršto antivirusinis baltymas (ZAP), dar žinomas kaip PARP13 (1 pav.). Nors jis ir neturi katalizinio aktyvumo, yra žinomas dėl savo veiksmingo antivirusinio aktyvumo [11]. PARP13 egzistuoja keturiomis skirtingomis izoformomis, atsirandančiomis dėl alternatyvaus sujungimo ir poliadenilinimo [11, 16]. Dvi geriausiai ištirtos izoformos yra PARP13.1 (ZAPL) ir PARP13.2 (ZAPS), pastarajai trūksta į PARP panašaus domeno [11]. Nors atrodo, kad PARP13.1 yra konstituciškai išreikštas, PARP13.2 indukuojamas perduodant interferoną [55]. Buvo aprašyta PARP13.2 sąveika su 30 netransliuotų interferono pasiuntinio RNR (mRNR) regionų (30 UTR), todėl manoma, kad jie yra susiję su neigiamu grįžtamojo ryšio atsaku į IFN signalizaciją [55]. Įdomu tai, kad PARP13.2 kolokalizuojasi su RIG-I, kai yra stimuliuojamas 50 -PPP dvigubos grandinės RNR (dsRNR), ir, atrodo, vaidina vaidmenį skatinant interferono gamybą [56]. Visos PARP13 izoformos turi RNR surišimo domeną (RBD), susidedantį iš keturių CH cinko pirštų (ZnF) motyvų, iš kurių antrasis yra žinomas dėl savo hidrofobinio surišimo kišenės, turinčios didelį afinitetą CpG-dinukleotidams [11, 57]. Kiti ZnF turi silpną afinitetą nežinomų sekų RNR [11]. PARP13 gali dimerizuotis, ir netgi buvo pasiūlyta PARP13 multimerizacija tikslinėje RNR, siekiant veiksmingai apsisaugoti nuo patogenų [11]. Neseniai sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 tipo (SARS-CoV-2) RNR sąveikos ekrane buvo nustatyta, kad PARP13 ir jo kofaktorius TRIM25 tiesiogiai jungiasi su viruso RNR [58]. Po negimdinės PARP13.1 ir PARP13.2 ekspresijos PARP13.2, bet ne PARP13.1, turėjo antivirusinį poveikį, kaip rodo reikšmingas SARS-CoV-2 nestruktūrinio baltymo 12 (nsP12) sumažėjimas. RNR lygiai, koduojantys nuo viruso RNR priklausomą RNR polimerazę [58]. Priešingai, Nchioua ir kolegos pranešė, kad SARS-CoV-2 viso ilgio RNR kaupimasis sumažėjo tik PARP13.1 per didelio tikslumo eksperimentuose [59]. Tačiau abiejų izoformų atveju buvo pastebėtas SARS-CoV-2 struktūrinio smaigalio ir nukleokapsidės baltymo RNR lygio sumažėjimas [59]. Šiuos radinius gali lemti ląstelių lokalizacijos skirtumai, nes PARP13.2 citoplazminis pasiskirstymas yra difuzinis, o PARP13.1 gali būti S-farnezilintas, todėl jis lokalizuojamas endolizosomose arba endoplazminiame tinklelyje (ER) [11]. SARS-CoV-2 replikacijai sudaro ER gautas dvigubos membranos pūsleles [60]. Iš tiesų vėliau buvo įrodyta, kad PARP13.1 S-farnezilinimas reikalingas SARS-CoV-2 slopinimui [61]. Taip pat aprašytas antivirusinis aktyvumas prieš A gripo virusą (IAV). Nors atrodo, kad PARP13.1 moduliuoja viruso baltymų ekspresiją, buvo aprašyta, kad PARP13.2 tiesiogiai nukreipia į IAV RNR [11,62]. Liu ir kolegos pranešė, kad PARP13.1 skatina IAV polimerazės baltymų poli-ADP-ribosilinimą (PARilinimą), o tai lemia tolesnį jų ubikvitinaciją ir skaidymą [62].

Tačiau, kadangi PARP13 katalizinio aktyvumo nepranešė, šiame procese turi būti įtrauktas kitas ADP riboziliuojantis baltymas. Trumpesnė izoforma PARP13.2 gali prisijungti prie IAV bazinės RNR polimerazės 2 (PB2) mRNR ir sukelia jos skilimą bei užkerta kelią jos transliacijai [63]. Šį procesą neutralizuoja IAV nestruktūrinis baltymas 1 (NS1), kuris, kaip nustatyta, neleidžia PARP13.2 prisijungti prie virusinės RNR [63]. Įdomu tai, kad PARP13.2 taip pat neturi įtakos NS1 mRNR [63]. Potencialiai tai gali būti siejama su antrinėmis NS1 RNR struktūromis, kurios, kaip įrodyta, sudaro plaukų segtukus, todėl didelė dalis šios RNR yra dvigrandė [64]. Kita virusų gentis, kurią riboja PARP13, yra alfa virusai, tokie kaip Sindbis virusas, kurį PARP13.1 nutaiko streso granulėse (SG) [55]. Neseniai skirtingos grupės kristalizacijos eksperimentuose nustatė, kad PARP13 WWE2 kišenė gali prisijungti prie poli-ADP-ribozės (PAR) grandinių ADP-ribozės (ADPr) fragmento [65, 66]. Xue ir kolegos taip pat patvirtino šiuos rezultatus in vitro ir atskleidė esminį dviejų aminorūgščių WWE2 domene, W611 ir Q668, vaidmenį šiam surišimui. Be to, jie parodė, kad PARP13 ZnF5, WWE1 ir WWE2 susijungia į domeną, kurį jie pavadino centriniu domenu (CD), ir kad šis CD prisijungia prie PAR ląstelėse. Taip pat buvo įrodyta, kad ilgoji PARP13 izoforma PARP13.1 suriša PAR ląstelėse, nors ir ne taip efektyviai kaip izoliuotas CD [66]. Šis surišimas vaidina svarbų vaidmenį streso granulėse (SG), kur PAR surišimas yra būtina PARP13-CD ir PARP13.1 lokalizacijos sąlyga [66]. Be to, nustatyta, kad PARP13.1 prisijungimo prie PAR mutacijos sutrikimas susilpnina jo antivirusinį aktyvumą [66]. Taip pat buvo aprašyta PARP13.2 lokalizacija streso granulėse, kuri vis labiau PARilinama veikiant stresui [67]. Taigi streso granulės (SG) leidžia kaupti RNR, PAR ir PARP13 [66,68]. Reikės išsiaiškinti, ar grupavimas prisideda prie antivirusinio PARP13 aktyvumo, ty skatina RNR skaidymą ar slopina vertimą. Verta paminėti, kad, kaip ir PARP13, buvo įrodyta, kad papildomi PARP baltymai asocijuojasi su SG, o tai rodo suderintą PARP veiksmą arba sinerginį PARP vaidmenį formuojant ir (arba) veikiant. Panašią kryptį rodo išvada, kad PARP13, nors ir neturi katalizinio aktyvumo, yra ADP ribozilintas ir todėl turi glaudžiai sąveikauti su kitais PARP fermentais [67]. Šis ADP-ribozilinimas gali kontroliuoti PARP13 funkciją, pavyzdžiui, kaip parodyta PARP7, kuris MARilina cisteino likučius ZnF, taip trukdydamas PARP13 gebėjimui sąveikauti su RNR [16]. Tikimės daug papildomų PARP baltymų sąveikos, taip pat kitų PRR ir paskesnių efektorių. Taigi, kaip PARP sinergija efektyviai atpažįsta nukleino rūgštis ir apsaugo nuo patogenų, yra įdomūs klausimai įgimtos imuninės gynybos srityje.

4. IFN reguliuojamas PARP poklasis

4.1. PARP šeima

Remiantis domeno organizavimu ir struktūrine analize, PARP13 priskiriamas ADP-riboziltransferazių, panašių į difterijos toksiną (ARTD), šeimai, kuri iš viso apima 17 narių [69–71]. Jie visi turi labai konservuotą ART domeną, kuris, išskyrus PARP13, leidžia šiems baltymams katalizuoti ADP-ribosilinimą. ADP-ribozilinimas yra grįžtamasis posttransliacinis modifikavimas (PTM), kuriam būdingas vienos ar kelių ADP-ribozės dalių pridėjimas ant substrato [70]. Iš dalies remiantis katalizinės triados aminorūgščių sudėtimi, atskiri fermentai gali katalizuoti PARilinimą (PARP1, PARP2, TNKS1 ir TNKS2) arba MARilinimą (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16). ) [70,72]. Norėdami tai padaryti, jie vartoja nikotinamido adenino dinukleotidą (NAD+) kaip kofaktorių ir perkelia ADP-ribozę, arba vieną fragmentą (MARilinimas), arba kartotinio proceso (PARilinimo) kelius, išskirdami nikotinamidą [70]. PARP13 yra vienintelis šeimos narys, kuriam trūksta ADP-ribosilinimo aktyvumo dėl nesugebėjimo tinkamai surišti NAD+ [73]. Toliau mes sutelksime dėmesį į į interferoną reaguojančius PARP (PARP9-15; 1 pav.) [16], MARilinimą ir (galimus) šio PARP pogrupio nukleorūgščių jutimo galimybes.

4.2. MARilinimo reguliavimas ir plitimas

Kaip ir kiti PTM, MARilinimą reikia nuskaityti ir signalą skleisti. PARP14 2 ir 3 makrodomenai buvo nustatyti kaip MARilinimo skaitytojai [70, 74, 75]. Be to, MARilinimas rodo visiškai grįžtamą PTM, kurį įgalina kai kurių makrodomenų hidrolizinis aktyvumas [70]. MARilinimo korinio trintukai apima MacroD1, MacroD2 ir TARG1. De-MARilinimą įgalina jų aktyvus makrodomenas [70]. Makrodomeno raukšlė yra labai konservuota tarp visų gyvybės rūšių ir taip pat yra įterpta į keletą teigiamos prasmės vienos grandinės ((+) ss) RNR virusų nestruktūrinius baltymus [16, 76, 77]. MARilinančių PARP indukcija, kurią sukelia įgimta IFN sistema, kartu su kelių virusinių makrodomenų gebėjimu grąžinti MARilinimą, rodo antivirusinį IFN indukuojamų PARP vaidmenį. Be to, buvo įrodyta, kad PARP išsivystė esant stipriai teigiamai atrankai, be to, tai rodo įgimto imuniteto funkciją [78, 79]. Tačiau įžvalgos apie mechanizmus ir tikslią IFN indukuojamų PARP funkciją lieka sunkiai suprantamos. Viena iš galimybių, kad IFN indukuojami PARP gali prisidėti prie antivirusinio atsako, yra svetimų nukleino rūgščių atpažinimas. Kaip minėta anksčiau, adapterio baltymai, tokie kaip DExD / H dėžutės helikazės arba PARP13, gali tarnauti kaip pastoliai, priartinantys nukleino rūgštis ir efektorinius baltymus. Panašiai, į IFN reaguojantys PARP gali veikti kaip pastoliai, taip padėdami RNR atpažinti vienu iš klasikinių PRR. Be to, jų MARilinimo veikla galėtų pridėti dar vieną reguliavimo lygį, kad būtų galima tiksliai sureguliuoti įgimtą imuninį atsaką. Yra požymių, kad virusinės RNR buvimas gali sukelti šių fermentų MARilinimo aktyvumą [80,81]. Teigiant, kad RNR surišimas lemia katalizinį aktyvumą, tai taip pat gali leisti nukreipti katalizinį aktyvumą į skirtingus substratus. Tai gali būti ir virusiniai, ir šeimininko veiksniai. Be to, pakitęs specifiškumas taip pat gali turėti įtakos baltymų stabilumui, pavyzdžiui, sumažindamas automatizavimą ir taip suteikdamas tam tikrų PARP fermentų stabilumą [82]. Be to, virusinė RNR gali būti MARilinimo substratas, nes buvo nustatyta, kad RNR yra MARilinta tiek in vitro, tiek ląstelėse [83, 84].

4.3. IFN reguliuojamų PARP domenų organizavimas

Pažymėtina, kad visi į IFN reaguojantys PARP rodo domeną ir motyvus, kurie gali būti susiję su nukleorūgščių surišimu (1 pav.).

1 pav. Į IFN reaguojančių PARP domeno architektūra. Visi į IFN reaguojantys PARP šeimos nariai turi konservuotą ADP-riboziltransferazės (ART) domeną savo C gale. Kitų PARP ART domenas, išskyrus PARP13, turi MARilinimo aktyvumą [72,73]. PARP9, PARP14 ir PARP15 turi makrodomeno (MD) pasikartojimų, arba 2, kaip PARP9 ir PARP15 atveju. 1 pav. Į IFN reaguojančių PARP domeno architektūra. Visi į IFN reaguojantys PARP šeimos nariai turi konservuotą ADP-riboziltransferazės (ART) domeną savo C gale. Kitų PARP ART domenas, išskyrus PARP13, turi MARilinimo aktyvumą [72,73]. PARP9, PARP14 ir PARP15 turi makrodomino (MD) pasikartojimų, arba 2, kaip PARP9 ir PARP15 atveju, arba tris, kaip matyti PARP14 atveju. Be trijų makrodomenų, PARP14 taip pat turi du RNR atpažinimo motyvus (RRM) savo N gale, kurie, kaip žinoma, tarpininkauja RNR surišimui. Panašiai PARP10 turi du RRM savo N gale. PARP11-PARP14 turi vieną (PARP11, PARP14) arba du WWE (PARP12, PARP13) modulius, kurie palengvina poli-ADP-ribozės surišimą. N-gale PARP12 ir PARP13 turi į sparnuotą spiralę panašių (WH-l) DNR surišančių domenų, po kurių seka penki cinko pirštų motyvai (ZF), kurie, kaip žinoma, tarpininkauja prisijungimui prie nukleino rūgščių. PARP10 yra unikalus, nes jis yra vienintelis šeimos narys, turintis ubikvitino sąveikos motyvus (UIM), iš kurių trys jo C terminalo pusėje (sukurta naudojant BioRender.com).

PARP12 primena bendrą PARP13 domeno struktūrą ir panašiai turi keletą ZnF. Šie domenai, be kitų funkcijų, yra gerai aprašyti kaip nukleino rūgštis surišantys moduliai ir todėl plačiai dalyvauja šeimininko ir patogeno sąveikoje [85]. Tai sukelia klausimus, kokią funkciją (-as) galima priskirti PARP12 ZnF ir ar jos yra susijusios su RNR jutimu. Daugėja įrodymų, kad makrodomenai yra papildomas nukleorūgščių surišimo modulis. Neseniai buvo įrodyta, kad PARP9 prisijungia prie virusinės RNR, kurią tarpininkauja pirmasis makrodomenas [15]. Įrodyta, kad TARG1 taip pat gali prisijungti prie RNR [86]. Makrodomenas, kaip nukleino rūgščių surišimo modulis, taip pat buvo nustatytas remiantis kai kuriais virusiniais makrodomenais (MD). Įrodyta, kad Chikungunya viruso (CHIKV) arba Venesuelos encefalito viruso (VEEV) vMD jungiasi su ssRNR [87], o antrasis ir trečiasis SARS-Coronavirus vMD (unikalūs SARS domenai, SUD) jungiasi su G-kvadrupleksais. [88,89]. Be PARP9, PARP14 ir PARP15 priklauso makrodomenų turintiems IFN stimuliuojamiems PARP. Nors nustatyta, kad PARP14 makro2 ir makro3 bei PARP15 makro2 prisijungia prie MAR [75, 90], pirmojo makrodomeno funkcija abiejuose baltymuose lieka sunkiai suprantama. Tačiau, remiantis sekų palyginimais, jie yra filogenetiškai artimesni hidroliziniams makrodomenams, kuriuos koduoja ssRNR virusai, todėl galbūt jie gali postuluoti ir RNR surišimo gebėjimą (2 pav.). Be savo makrodomenų, PARP14 šalia N-galo rodo du RNR atpažinimo motyvus (RRM), kurie yra atskirti iš esmės netvarkingu regionu (IDR, remiantis aminorūgščių sekos analize naudojant PONDR) nuo kitų funkcinių domenų. Tai taip pat taikoma PARP10 (PONDR analizė) (1 pav.). RRM, bet ir IDR atskirai arba bendradarbiaujant gali tarpininkauti jungiantis RNR [91–93]. Paprastai keli RRM veikia kartu, taip palengvindami tinkamą RNR surišimą ir suteikdami RNR specifiškumą [94]. Bus įdomu įvertinti šio PARP pogrupio nukleorūgščių surišimo būdus. Ar šie domenai iš tikrųjų jaučia svetimas nukleino rūgštis, kad prisidėtų prie tvirto antivirusinio atsako?

Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-macro2) buvo analizuojami naudojant CLUSTAL 2.1 ir filogenetinio medžio failą, įkeltą į iTOL 6.6, kad būtų sukurtas šis filogenetinis medis [95].

4.4. IFN reguliuojami PARP kaip šeimininko ribojimo veiksniai

Kaip jau minėta, PARP12 domeno struktūra panaši į PARP13, tačiau jo ART domenas pasižymi fermentiniu aktyvumu [16] (1 pav.). Nors PARP13 jau žinomas dėl savo, kaip PRR, vaidmens įgimtame imuniniame atsake, panašią funkciją galima manyti ir PARP12 [11,96]. Tačiau PARP12 RNR prisijungimas iki šiol nebuvo patvirtintas eksperimentiškai, tačiau yra įrodymų, kad PARP12 buvo įdarbintas į SG [67, 97, 98]. SG yra kondensatai, praturtinti mRNR dėl nuo streso priklausančių sustingusių transliacijos kompleksų ir PAR [67, 99]. PARP12 lokalizavimas šiuose kondensatuose priklauso nuo jo ZnF ir WWE domenų, o tai rodo, kad gebėjimas potencialiai surišti RNR ir PAR provokuoja PARP12 lokalizaciją SG [97, 98]. Pažymėtina, kad kaip ir RNR surišimas, PARP12 WWE domeno PAR surišimas nebuvo eksperimentiškai patvirtintas. Funkcinis PARP12 vaidmuo SG biologijos granulėse dar nenustatytas, tačiau kadangi SG aptariami kaip pirmosios eilės atsakas į virusines infekcijas, šių kondensatų reguliavimas ir (arba) moduliavimas gali būti vienas iš PARP12 antivirusinio veikimo būdų [100]. ]. Verta pažymėti, kad, be PARP13 ir PARP12, PARP14 ir PARP15 taip pat buvo identifikuoti kaip SG baltymai, bent jau tada, kai jie yra pernelyg išreikšti [67]. Bus įdomu išanalizuoti, ar PARP12, analogiškas PARP13, reguliuoja RNR apyvartą ir (arba) transliaciją ir ar tai apsiriboja virusinėmis RNR, ar gali būti aktualu ir šeimininko mRNR infekuotose ir tokiu būdu patiriamose ląstelėse. Papildomas PARP12, kaip RNR jungiantis baltymas, įrodymas yra iš naujausių SARS-CoV{36}} tyrimų. Nustačius šeimininko veiksnius, sąveikaujančius su SARS-CoV-2 RNR genomu, paaiškėjo, kad PARP12 ir PARP13 yra sąveikaujantys baltymai [58, 101].

Iš tiesų, PARP12 buvo nustatytas kaip kai kurių virusų restrikcijos faktorius [81,102,103]. Vienas galimas aptariamas mechanizmas yra alfa viruso replikacijos ribojimas moduliuojant ląstelių transliaciją [102]. Užsikrėtus VEEV, PARP12 atrodo sudėtingas su ribosomomis ir keletu baltymų, kurie, kaip žinoma, vaidina svarbų vaidmenį transliacijoje [102]. Tai taip pat gali būti sąsaja su SG biologija ir (arba) šių kondensatų moduliavimu, nes jie yra praturtinti sustojusiais vertimo kompleksais [100]. Be to, PARP12 riboja Zikos viruso (ZIKV) replikaciją sąveikaujant su PARP11 per jų WWE domenus [104, 105]. Čia ribojamasis poveikis yra tarpininkaujamas skatinant virusinių nestruktūrinių baltymų NS1 ir NS3 PARilinimą, nukreiptą į juos proteasomų skaidymui [104, 105]. Tai panašu į parodytą PARP13.1 veikimo būdą, atsižvelgiant į IAV baltymus, kuriuos PAR paruošia proteasominiam skaidymui [62]. Vėlgi, tikriausiai šiame procese dalyvauja ir kiti PARP fermentai, nes PARilinimo nekatalizuoja nei PARP12, nei PARP11 [72]. PARP11 buvo nustatytas kaip IFN signalizacijos reguliatorius. Įrodyta, kad jis katalizuoja -TrcP, ubikvitino E3 ligazės, MARilinimą. Dėl to IFN / receptoriaus 1 (IFNAR1) ubikvitina ir kaita, o tai rodo grįžtamąjį IFN signalizacijos valdymą PARP11 [106]. PARP9 kartu su PARP14 ir PARP15 yra vienas iš makrodomenų turinčių PARP [16] (1 pav.). Tačiau iki šiol nebuvo iki galo išaiškinta, ar PARP9 turi ADP ribozilinimo aktyvumą, ar ne [16]. Nustatyta, kad PARP9 makrodomenai jungiasi su PAR, leidžiantys PARP9 kolokalizuotis su PARilinančiu fermentu PARP1, kai buvo pažeista DNR [107, 108]. Be to, buvo aptartas antivirusinis PARP9 vaidmuo. Dendritinėse ląstelėse A gripo virusas, minusinės grandinės RNR virusas, sukelia PARP9 ekspresiją [15]. Be to, Xingas ir jo kolegos pranešė apie apsauginį PARP9 poveikį nuo minus-sense RNR viruso vezikulinio stomatito viruso ir dsRNR reovirusinės infekcijos pelėms, o šis poveikis nepasireiškia su DNR virusu Herpes simplex 1 tipo virusu (HSV{52}}). ) [15]. Jie nustatė, kad pirmasis PARP9 makrodomenas yra būtinas viruso dsRNR surišimui nuo 1100 bazinių porų (bp) iki 1400 bp (1 lentelė). Be to, PARP9 labai prisideda prie I tipo IFN gamybos aktyvuodamas fosfoinozitido -3-kinazės/baltymų kinazės B (PI3K/AKT) signalizacijos kelią [15]. Tačiau daugeliui procesų PARP9 sudaro heterodimerą, o E3 ubikvitino ligazė pašalina E3 ubikvitino ligazę L (DTX3L). Kartu jie atlieka DNR pažeidimų atstatymo ir antivirusinės gynybos vaidmenį [15,108]. DTX3L/PARP9 heterodimeras gali selektyviai MARilinti ubikvitiną [108]. Autoriai teigia, kad ši modifikacija priklauso nuo PARP9 katalizinio aktyvumo [108]. Russo ir jo kolegos nustatė, kad DTX3L / PARP9 heterodimeras vaidina pagrindinį vaidmenį ADP-ribozilinime, kurį sukelia ISG indukcija. Atrodo, kad tai nepriklauso nuo paties PARP9 aktyvumo, o tai rodo galimą kryžminį pokalbį su kitais MARilinančiais PARP arba suderintą šių baltymų veikimą. Bendro MARilinimo padidėjimą panaikina SARS-CoV-2 nsP3 makrodomeno1 hidrolazės aktyvumas [109,110]. 2016 m. Iwata ir kolegos nustatė, kad signalo keitiklis ir transkripcijos 1 (STAT1) ir STAT6 aktyvatorius yra ADP-ribosilinamas in vitro PARP14, o PARP9 slopinamas procesas. Jie taip pat teigė, kad STAT1 fosforilinimą slopina PARP14 tarpininkaujantis STAT1 ADP-ribosilinimas [111]. Be to, buvo pastebėtas priešuždegiminis PARP14 vaidmuo makrofaguose, skatinantis interleukino (IL)-4 atsaką ir slopinantis IFN sukeltus atsakus [111]. Nors šis darbas sulaukė griežtos kritikos [112], bent jau PARP{102}}PARP14 sąveika buvo patvirtinta kitų grupių bendro imunoprecipitacijos eksperimentuose [113]. Grunewald ir jo kolegos teigia, kad PARP14 gali reguliuoti IFN atsaką, priklausomai nuo ADP ribozilinimo, bet ir nepriklausomai nuo jo katalizinio aktyvumo [114]. Be to, Parp14 slopinimo ir numušimo eksperimentuose jie pastebėjo padidėjusią pelių hepatito viruso (MHV) virusinę replikaciją, o tai rodo, kad PARP14 yra antivirusinis [114]. Chikungunya viruso (CHIKV) viruso kryžminimo ir kietosios fazės gryninimo (VIR-CLASP) eksperimentuose PARP14 ir PARP9 buvo nustatyti kaip CHIKV-RNR sąveikos dalyviai [115]. Priešingai, IAV genomo sąveikos dalyvių ekranas neatskleidė nė vieno iš mono-ARTD sąveikos [115]. PARP14 turi tris makrodomenus ir buvo pranešta, kad makro2 ir makro3 jungiasi prie MARilinto PARP10, tačiau atrodo, kad jiems trūksta hidrolazės aktyvumo, todėl jie laikomi MARilinimo skaitytojais [75]. Įdomu tai, kad PARP14 makrodomenas1 buvo aprašytas bent jau sekos lygiu panašus į SARS-CoV{128}} makrodomeną (2 pav.) [116,117]. PARP14 yra didžiausias iš PARP fermentų ir jo N gale turi RNR atpažinimo motyvą (RRM), po kurio seka ilga iš esmės netvarkinga sritis, kurios funkcija dar nežinoma [118]. PARP14 prisijungia prie audinio faktoriaus mRNR 3'UTR sinergijoje su tristetraprolinu (TTP), stimuliuojant lipopolisacharidais (LPS) (1 lentelė) [119]. Tačiau dar reikia nustatyti, kurie PARP14 domenai dalyvauja šioje sąveikoje arba ar PARP{140}}tarpininkaujantis ADP-ribosilinimas prisideda prie šios sąveikos [119]. Riley ir jo kolegos taip pat pranešė apie PARP14 surišimą su nukleorūgštimis, kurie rado du numanomus PARP14 atpažinus DNR motyvus (1 lentelė). Šie motyvai yra interleukino-4 (Il-4) ir Il-5 promotoriaus regione, o PARP14, atrodo, turi įtakos T pagalbininko 2 tipo (Th2) citokinų ekspresijai [ 120]. Tai dar labiau patvirtina išvados apie PARP14 vaidmenį alerginėse reakcijose pelėms [121]. Nustatyta, kad PARP14 daugiausia lokalizuotas citozolyje ir po gydymo LPS persikelia į branduolį [113]. Atrodo, kad jis taip pat yra susijęs su kitų baltymų perkėlimu į branduolį, ypač tuos, kurie yra indukuojami IFN [113]. PARP10 yra labai ekspresuojamas hematopoetinėse ląstelėse, palaikydamas funkcinį vaidmenį įgimtame imunitete [122]. Įrodyta, kad PARP10, kaip ir PARP12, riboja viruso replikaciją [81,102,103]. Atasheva ir kolegos parodė, kad PARP10 ekspresija iš antrojo subgenominio promotoriaus VEEV genome sukelia transliacijos slopinimą [102]. Tačiau kaip PARP10 trukdo vertimui, lieka atvira. Taip pat neaišku, ar šis galimas vertimo moduliavimas suteikia jo antivirusinį aktyvumą.

1 lentelė. Klasikinių PRR ir IFN reguliuojamų PARP RNR surišimo būdų apžvalga.

Neseniai CHIKV nestruktūrinis baltymas (nsP) 2 buvo nustatytas kaip PARP10 substratas. MARilinimas pablogina nsP2 proteolitinį aktyvumą, kuris yra būtinas replikacijai [81]. CHIKV nsP yra verčiami kaip poliproteinai, kuriuos reikia apdoroti į atskirus nsP, kurie vėliau sudaro funkcinį replikacijos kompleksą [123]. Taigi, PARP10 antivirusinis aktyvumas gali būti bent iš dalies susijęs su virusinių baltymų modifikavimu ir reguliavimu. Įdomu tai, kad CHIKV-nsP2 MARilinimas buvo pastebėtas tik imituojant virusinę infekciją transfekuojant in vitro transkribuotą RNR replikoną. GFP-nsP2 ir PARP10 koekspresija plazmidės pagrindu nebuvo pakankama MARilacijai sukelti [81]. Panašūs rezultatai buvo gauti tiriant ADP-ribosilinimą, kai buvo užsikrėtę pelių hepatito virusu (MHV), koronavirusu. Nustatyta, kad MHV nukleokapsidės (N) baltymas buvo ADP ribosilintas tik užsikrėtus MHV, o modifikacija nepavyko, kai ląstelėse ekspresuojamas egzogeniškai [80]. Šios išvados skatina spėlioti. Ar virusinės RNR buvimas būtinas norint visiškai suaktyvinti PARP10 ir kitus PARP? N gale PARP10 turi du RRM šalia N galo. Po to atsiranda iš esmės netvarkingas, daug glicino turintis domenas (1 pav.). Norint išspręsti klausimą, ar PARP10 gali veikti kaip PRR, reikia ištirti, ar tai leidžia surišti nukleino rūgštis. Kaip minėta aukščiau, RNR buvo nustatyta kaip MARilinimo substratas [83, 84, 124 125]. Išskirti PARP10 ir PARP15 kataliziniai domenai gali MARilinti ssRNR galinį 50 fosfatą in vitro . Tačiau viso ilgio šių baltymų variantams nepavyko to padaryti in vitro [83,84]. ADP-riboziltransferazė, kuri in vitro ir ląstelėse identifikuojama kaip viso ilgio baltymas, MARilina RNR, yra TRPT-1. Įrodyta, kad 50 -P-RNR MARilinimas užkerta kelią vertimui [84].

4.5. IFN reguliuojamų PARP kaip virusinės RNR jutiklių perspektyva

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Ką galima padaryti iš šių išvadų? Gana akivaizdu, kad PARP dalyvauja antivirusinėje gynyboje. Daugėja įrodymų, siejančių šį į IFN reaguojančių PARP fermentų pogrupį su įgimtu imunitetu, kaip apibendrinta naujausiose apžvalgose [16,109,118]. Tačiau kadangi tai gana nauja ir sparčiai besivystanti mokslinių tyrimų sritis, yra daug atvirų klausimų, kuriuos reikia išspręsti ir į juos atsakyti. Be IFN indukcijos, vargu ar suprantame, kaip reguliuojama šių PARP genų ekspresija ir koduojamų baltymų funkcija. Kaip reguliuojamas jų katalizinis aktyvumas? Ar reikalingas tikslus MAR veiklos reguliavimas? Kaip pasiekiama šių baltymų apyvarta? Kokios yra įvairių baltymų domenų, turinčių šiuos PARP baltymus, funkcijas? Ar tarp šių skirtingų sričių yra susikirtimas ir, praplečiant tai, ar jos teikia funkcijas, atskirtas nuo MAR veiklos? Be to, kaip atskiri fermentai sąveikauja, kad prisidėtų prie tvirto antivirusinio atsako sukūrimo? Kas yra substrato molekulės (baltymas ar nukleorūgštys), skirtos tiksliai sureguliuoti imuninį atsaką į vieną ar kitą patogeną? Kaip pasiekiamas specifiškumas? Paskutiniame skyriuje norime spėlioti galimus atsakymus į šiuos klausimus. Remdamiesi jų domeno organizavimu (1 pav.), mes spėliojame, kad šis PARP pogrupis sąveikauja su svetimomis, bet galbūt ir ląstelių nukleorūgštimis. Virusinės RNR turi daug antrinių struktūrų, kurios kartu su RNR seka ir (arba) modifikavimu gali leisti atpažinti ir surišti [126, 127]. Šios sudėtingos antrinės struktūros, dažniausiai esančios virusinių RNR 5'UTR ir 3'UTR, apsaugo jas nuo daugelio ssRNR jutiklių atpažinimo [128]. Be to, virusai sukūrė skirtingas strategijas, tokias kaip dangtelio pagrobimas (dangtelio pavogimas iš šeimininko mRNR) arba dangtelio imitacija, siekiant išvengti klasikinių PRR atpažinimo [129]. Taigi galima įsivaizduoti, kad PARP, pvz., PARP9, įsijungs (3 pav.). Surišdami RNR, jie gali padėti suaktyvinti klasikinius PRR, kaip buvo parodyta PARP13 kartu su RIG-I [11].

3 pav. IFN reguliuojami PARP kaip svetimos RNR jutikliai ir galimos šios sąveikos pasekmės.

Tiesioginis ryšys su uždegiminiu aktyvavimu dar nebuvo išaiškintas, tačiau NLRP3, kuris aktyvuojamas nuo įvairių RNR, visiškai priklauso nuo papildomų baltymų, nes neturi vidinės RNR surišimo galimybės [49]. Tokiais atvejais PARP gali pradėti suvokti nukleino rūgštis ir dėl to prisijungti prie PRR aktyvacijos ir tarpininkauti jai. Tai gali būti kontroliuojama MARilinimo būdu. Iš tiesų, NLRP3 ADP-ribozilinimas jau buvo parodytas. PARP1 PARilinimas prisideda prie jo aktyvavimo ir vėlesnio uždegimo susidarymo [130]. Įrodyta, kad tolesnis NLRP3 MARilinimas bakterijų toksinais prisideda prie uždegiminio aktyvinimo [131]. Bus įdomu išbandyti, ar IFN reguliuojami PARP gali sujungti RNR jutimą ir uždegiminį aktyvavimą ir ar tai nepriklauso nuo MARilinimo. Surišimas su RNR gali paskatinti PARP fermentų aktyvavimą ir prisidėti prie specifiškumo, kaip rodo CHIKV-nsP2 arba MHV N-baltymo rezultatai (3 pav.) [80,81]. Šiuose tyrimuose viruso baltymų modifikacija galėjo būti stebima tik po infekcijos, taigi ir virusinės RNR. Nuo nukleino rūgščių priklausomo fermento aktyvavimo samprata jau seniai žinoma PARP1, kuris visiškai aktyvuojamas tik esant įtrūkusiai DNR dėl ZnF III ir ART domeno kryžminimo [132]. Toks domeno skersinis pokalbis yra gerai įsivaizduojamas ir IFN reguliuojamiems PARP. Kitas aktyvinimo būdas, nors šiuo metu labai spekuliatyvus, gali būti panašus į tai, kaip aktyvuojamas RIG-I [25]. RRM ir ilgas iš esmės netvarkingas glicino turtingas regionas, esantis PARP10 ir PARP14, gali prisidėti prie neaktyvios konformacijos, kuri atsidaro, kai baltymai sąveikauja su RNR (3 pav.). Tokia atviresnė konformacija gali leisti katalizinį aktyvumą ir (arba) atpažinti substratus. Taigi bus įdomu išsiaiškinti, ar atsiranda tokios intramolekulinės sąveikos ir kaip jos reguliuojamos. Be to, pastaruoju metu buvo diskutuojama apie PARP fermentų laisvumą [133]. Išlaidumą gali įveikti bendri veiksniai. Pavyzdžiui, HPF-1 nukreipia PARP1 aktyvumą į serino modifikavimą, o DTX3L buvo aptartas siekiant suteikti PARP9 katalizinį aktyvumą [108,134]. Įdomi idėja yra ta, kad be baltymų, veikiančių kaip kofaktoriai, RNR taip pat gali perteikti specifiškumą ir taip pakeisti galimą substratų repertuarą (3 pav.). Pagalvojus apie tai toliau, RNR surišimas taip pat gali sukelti specifinį substrato modifikavimą, o ne automatizavimą. Be to, buvo įrodyta, kad kai kurių PARP katalizinio aktyvumo slopinimas padidina jų stabilumą, o tai rodo, kad automatinis modifikavimas provokuoja proteasomų skaidymą [82]. Taigi, šių PARP surišimas su RNR gali sumažinti automodifikaciją dėl substrato specifiškumo pokyčių, taip skatindamas į IFN reaguojančių PARP stabilumą. Šis baltymų padidėjimas gali būti svarbus siekiant padidinti ląstelių gebėjimą atpažinti patogenines nukleino rūgštis. Be to, pašalinus infekcijos įtampą ir pašalinus svetimą RNR iš ląstelių, PARP vėl persijungs į automatinį modifikavimą, skatindamas jų degradaciją. Taigi toks scenarijus iš pradžių sustiprintų ir vėliau dalyvautų įgimto imuninio atsako išjungime, taip užkertant kelią toksiniam poveikiui, atsirandančiam dėl imuniteto viršijimo. PPARP fermentų RNR surišimo pajėgumai gali trukdyti viruso transliacijai. Pavyzdžiui, alfavirusuose yra daug CpG, todėl PARP13 juos atpažįsta ir nukreipia [129]. Savo ruožtu buvo įrodyta, kad PARP13 sąveikauja su eukariotų transliacijos iniciacijos faktoriumi 4G (eIF-4G) ir eIF-4A [129]. Su makrodomenu susiję PARP gali trukdyti SARS-CoV-2 RNR transliacijai. SARS-CoV-2 nsP3 lokalizuojasi iš ER gautose dvigubos membranos pūslelėse [60]. Nustatyta, kad nsP3 SUD, susidedantis iš dviejų virusinių makrodomenų ir domeno, esančio prieš ubikvitiną panašų 2 (Ubl2) ir papainą panašią proteazę 2 (PL2pro) (DPUP), sąveikauja su ribosomomis ir poliadenilatą jungiančiu baltymu sąveikaujančiu baltymu 1 ( PAIP1) [128]. Manoma, kad ši sąveika yra labai svarbi virusiniam vertimui. Be to, žinoma, kad SUD makrodomenai gali surišti G-kvadrupleksus ir, makro3 atveju, tikriausiai poli-A [128]. Virusinės RNR prisijungimas prie nsP3 SUD makrodomenų taip pat gali apsaugoti juos nuo žmogaus makrodomenų atpažinimo. Tačiau ši prielaida vis dar gana miglota, nes dar neįrodyta, kad viruso RNR jungiasi su CoV-2 SUD MD, nei kad žmogaus MD čia galėtų susijungti su viruso RNR. Arba viruso makrodomenai gali prisijungti prie šeimininko mRNR ir taip trukdyti jų transliacijai kartu su nsP1 [128]. Tačiau abiem atvejais taip pat įdomu pastebėti viruso makro1, esančio greta N-galo, artumą SUD. Makro1 turi hidrolazės aktyvumą, o tai rodo, kad PARP arba ADP-ribosilinimas yra susiję su virusų susilpnėjimu, trukdydami jų transliacijai [135]. Pati virusinė RNR gali būti substratas (3 pav.). In vitro tyrimai neparodė MARilinimo viso ilgio PARP10 ar PARP15 [84]. Tačiau, atsižvelgiant į dirbtinį 5'-P-RNR tempimo pobūdį, naudojamą šiuose in vitro eksperimentuose, negalima atmesti RNR modifikavimo PARP fermentais. Vėlgi, RNR struktūriniai ir (arba) sekos motyvai gali būti svarbūs surišant ir keičiant MARilinimo aktyvumą ir (arba) specifiškumą, aspektus, kuriuos turės išsiaiškinti būsimi tyrimai. PARP sąveiką ir bendradarbiavimą taip pat gali tarpininkauti RNR. Kai kurie iš šių PARP, bent jau per daug išreikšti, ląstelėse sudaro kondensatus [136]. RNR vaidina svarbų vaidmenį kaip pastoliai daugelyje kondensatų. MARilinimas, be RNR, gali leisti įdarbinti šiuos PARP į tokius kondensatus. Remiantis tyrimais su TARG1, RNR surišimas ir APD-ribozės surišimas nėra išskirtinis, o tai rodo, kad makrodomenai gali atpažinti MAR signalus ir RNR tuo pačiu metu [86]. Po šios gana spekuliacinės idėjos apie PARP kaip svetimos RNR jutiklius ir galimos šios RRNR sąveikos pasekmės, vis dar reikia atsakyti į vieną akivaizdų klausimą. Ar IFN reguliuojamiems PARP reikia griežtai reguliuoti? Kadangi jie yra susiję su įgimtu imunitetu, ar reguliavimo panaikinimas arba aktyvuojančios mutacijos sieja PARP su autoimuniniais sutrikimais? Pažymėtina ir tai, kad PARP fermentai gali veikti kaip dviašmenis kardas, atlikdami ne tik antivirusinį vaidmenį, bet ir kai kurie virusai juos išnaudoja. Vienas iš tokių kandidatų galėtų būti PARP11, kaip IFN signalizacijos atsvara [106].

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

5. Išvados

Pastaraisiais metais buvo sukurta keletas įrodymų, rodančių, kad MARilinančių ARTD pogrupis vaidina įgimtą imunitetą. Kadangi baltymai ir pastaruoju metu RNR yra MARilinimo potencialių mechanizmų substratai ir kaip jie suteikia tvirtą antivirusinį atsaką, yra aptariami ir vertinami. Be ART domeno ir moduliavimo kataliziniu aktyvumu, galimi įvairių kitų sričių, su kuriomis yra aprūpinti IFN reguliuojami PARP, vaidmenys, atsižvelgiant į jų galimą indėlį į antivirusinę veiklą. Žinoma, mes toli gražu nesuvokiame būtinų šių PARP baltymų funkcijų detalių, kad galėtume susidaryti išsamų vaizdą apie jų dalyvavimą įgimtame imunitete. Nepaisant to, šioje apžvalgoje pateikiame galimybes, kaip papildomi domenai, be ART domeno, gali prisidėti prie įgimto imuninio signalizacijos. Išsamesnis supratimas apie jų funkcijas ir sąveiką su viruso ir šeimininko faktoriais, tiek baltymais, tiek RNR, neabejotinai nustatys naujus farmakologinės intervencijos pradžios taškus.

Nuorodos

1. Kartis, M.; Vaikinas, C.; Bowie, AG Virusinių infekcijų aptikimas pagal įgimtą imunitetą. Biochem. Pharmacol. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]

2. Čiau, KT; Gale, M., jaunesnysis; Loo, YM RIG-I ir kiti antivirusinio imuniteto RNR jutikliai. Annu. Rev. Immunol. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]

3. Sakė, EA; Tremblay, N.; Al-Balushi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Virusai, kuriuos mato mūsų ląstelės: virusinių RNR jutiklių vaidmuo. J. Immunol. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]

4. Fitzgeraldas, KA; Kagan, JC Toll panašūs receptoriai ir imuniteto kontrolė. Cell 2020, 180, 1044–1066. [CrossRef]

5. Hopfneris, KP; Hornung, V. cGAS-STING signalizacijos molekuliniai mechanizmai ir ląstelių funkcijos. Nat. kun. Mol. Cell Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

6. Lugrinas, J.; Martinon, F. AIM2 uždegimas: patogenų ir ląstelių perturbacijų jutiklis. Immunol. Rev. 2018, 281, 99–114. [CrossRef]

7. Rehwinkel, J.; Gack, MU RIG-I panašūs receptoriai: jų reguliavimas ir vaidmuo RNR jutime. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 537–551. [CrossRef]

8. Zhao, C.; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome – pagrindinis antivirusinių reakcijų žaidėjas. Priekyje. Immunol. 2020, 11, 211. [CrossRef]

9. Schlee, M.; Hartmann, G. Savęs atskyrimas nuo ne savęs nukleino rūgščių jutimo srityje. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 566–580. [CrossRef]

10. Schwartz, SL; Conn, antivirusinio baltymo 20 -50 -oligoadenilato sintetazės GL RNR reguliavimas. Wiley Interdiscipas. Rev. RNA 2019, 10, e1534. [CrossRef]

11. Ficarelli, M.; Neilas, SJD; Swanson, CM Tikslinis viruso genų ekspresijos ir replikacijos ribojimas naudojant ZAP antivirusinę sistemą. Annu. Kunigas Virolis. 2021, 8, 265–283. [CrossRef]

12. Ošiumis, H.; Kouwaki, T.; Seya, T. Papildomi citoplazminių virusinės RNR jutiklių veiksniai, reikalingi antivirusiniam įgimtam imuniniam atsakui. Priekyje. Immunol. 2016, 7, 200. [CrossRef]

13. Su, C.; Tangas, YD; Zheng, C. DExD/H-box helicases: daugiafunkciniai antivirusinio įgimto imuniteto reguliatoriai. Ląstelė. Mol. Gyvenimas Sci. 2021, 79, 2. [CrossRef]

14. Williams, FP; Haubrich, K.; Perezas-Borrajero, C.; Hennig, J. Atsirandantys RNR surišimo vaidmenys ubikvitino ligazių TRIM šeimoje. Biol. Chem. 2019, 400, 1443–1464. [CrossRef]

15. Xing, J.; Zhang, A.; Du, Y.; Fang, M.; Minze, LJ; Liu, YJ; Li, XC; Zhang, Z. Poli(ADP-ribozės) polimerazės 9 (PARP9) identifikavimas kaip nekanoninis RNR viruso jutiklis dendritinėse ląstelėse. Nat. Komun. 2021, 12, 2681. [CrossRef]

16. Luscheris, B.; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Intraceliulinės mono-ADP-riboziltransferazės šeimininko-viruso interfazėje. Ląstelė. Mol. Gyvenimas Sci. 2022, 79, 288. [CrossRef]

17. Duanas, T.; Du, Y.; Xing, C.; Wang, HY; Wang, RF Toll-Like Receptor Signaling ir jo vaidmuo ląstelių tarpininkaujamame imunitete. Priekyje. Immunol. 2022, 13, 812774. [CrossRef]

18. Lind, NA; Raelis, VE; Pestalis, K.; Liu, B.; Barton, GM Nukleino rūgštis jautrių Toll tipo receptorių reguliavimas. Nat. Rev. Immunol. 2022, 22, 224–235. [CrossRef]

19. Vierbuchen, T.; Steinas, K.; Heine, H. RNR imasi savo rinkliavų: RNR specifinių į rinkliavą panašių receptorių poveikis sveikatai ir ligoms. Alergija 2019, 74, 223–235. [CrossRef]

20. Crossley, MP; Daina, C.; Bocekas, MJ; Choi, JH; Kousorous, J.; Sathirachinda, A.; Linas, C.; Brickneris, JR; Bai, G.; Lans, H.; ir kt. Iš R kilpos gaunami citoplazminiai RNR-DNR hibridai suaktyvina imuninį atsaką. Gamta 2023, 613, 187–194. [CrossRef]

21. Wongsurawat, T.; Gupta, A.; Jenjaroenpun, P.; Owens, S.; Forrest, JC; Nookaew, I. R-kilpą formuojančių sekų analizė tūkstančiuose virusų genomų nustato naują bendrą herpesvirusų elementą. Sci. Rep. 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]

22. Tanji, H.; Ohto, U.; Šibata, T.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Isobe, T.; Miyake, K.; Shimizu, T. Toll-like receptorių 8 jaučia viengrandinės RNR skilimo produktus. Nat. Struktūra. Mol. Biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, Z.; Ohto, U.; Šibata, T.; Krayukhina, E.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Tanji, H.; Isobe, T.; Uchiyama, S.; Miyake, K.; ir kt. Struktūrinė analizė atskleidžia, kad į rinkliavą panašus receptorius 7 yra dvigubas guanozino ir vienos grandinės RNR receptorius. Imunitetas 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]

24. Toresenas, D.; Wang, W.; Gallsas, D.; Guo, R.; Xu, L.; Pyle, AM Molekulinis RIG-I aktyvavimo ir signalizacijos mechanizmas. Immunol. Rev. 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]

25. Wang, W.; Pyle, AM RIG-I receptorius priima dvi skirtingas konformacijas, kad atskirtų šeimininką nuo viruso RNR ligandų. Mol. Ląstelė 2022, 82, 4131–4144.e6. [CrossRef]

26. Berkė, IC; Li, Y.; Modis, Y. Virusinės RNR įgimto imuninio atpažinimo struktūrinis pagrindas. Ląstelė. Microbiol. 2013, 15, 386–394. [CrossRef]

27. Brunsas, AM; Horvath, CM LGP2 sinergija su MDA5 RLR tarpininkaujant RNR atpažinimui ir antivirusiniam signalizavimui. Cytokine 2015, 74, 198–206. [CrossRef]

28. Wu, B.; Peisley, A.; Richards, C.; Yao, H.; Zengas, X.; Linas, C.; Chu, F.; Walzas, T.; Hur, S. Struktūrinis dsRNR atpažinimo, gijų formavimo ir antivirusinio signalo aktyvinimo MDA5 pagrindu pagrindas. Ląstelė 2013, 152, 276–289. [CrossRef]

29. Satoh, T.; Kato, H.; Kumagai, Y.; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsušita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Takeuchi, O. LGP2 yra teigiamas RIG-I ir MDA{4}}sukeliamų antivirusinių atsakų reguliatorius. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 2010, 107, 1512–1517. [CrossRef]

30. Žu, Z.; Zhang, X.; Wang, G.; Zheng, H. Genetikos ir fiziologijos laboratorija 2: Naujos įžvalgos apie kontroversiškas šio RIG-I tipo receptoriaus funkcijas. BioMed Res. Tarpt. 2014, 2014, 960190. [CrossRef]

31. Sanchezas Davidas, RY; Combredet, C.; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B.; Coppee, JY; Mura, M.; Guerbois Galla, M.; Despres, P.; Tangy, F.; ir kt. Lyginamoji viruso RNR parašų ant skirtingų RIG-I panašių receptorių analizė. Elife 2016, 5, e11275. [CrossRef]

32. Renas, X; Linehan, MM; Iwasaki, A.; Pyle, AM RIG-I Selektyviai diskriminuoja 50 -monofosfato RNR. Cell Rep. 2019, 26, 2019–2027.e2014. [CrossRef]

33. Li, X.; Liu, CX; Xue, W.; Zhang, Y.; Jiang, S.; Yin, QF; Wei, J.; Yao, RW; Yang, L.; Chen, LL Koordinuota cirRNR biogenezė ir funkcija su NF90/NF110 sergant virusine infekcija. Mol. Ląstelė 2017, 67, 214–227.e217. [CrossRef]

35. Saito, T.; Owen, DM; Jiang, F.; Marcotrigianas, J.; Gale, M., Jr. Įgimtas imunitetas, sukeltas nuo kompozicijos priklausomo hepatito C viruso RNR RIG-I atpažinimo. Gamta 2008, 454, 523–527. [CrossRef]

35. Schnell, G.; Loo, YM; Marcotrigianas, J.; Gale, M., Jr. HCV RNR poli-U/UC trakto uridino sudėtis apibrėžia RIG-I neatpažinimą. PLoS Patogas. 2012, 8, e1002839. [CrossRef]

37. Peislis, A.; Jo, MH; Linas, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Walzas, T.; Hohng, S.; Hur, S. Kinetinis viruso dsRNR ilgio atskyrimo MDA5 filamentais mechanizmas. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2012, 109, E3340–E3349. [CrossRef]

37. Peislis, A.; Linas, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Liu, M.; Walzas, T.; Hur, S. MDA5 gijų kooperatyvinis surinkimas ir dinaminis išardymas viruso dsRNR atpažinimui. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 2011, 108, 21010–21015. [CrossRef]

38. Pippigas, DA; Helmutas, JC; Cui, S.; Kirchhoferis, A.; Lammensas, K.; Lammensas, A.; Schmidt, A.; Rothenfusser, S.; Hopfner, KP RIG-I šeimos ATPazės LGP2 reguliavimo sritis jaučia dvigrandę RNR. Nucleic Acids Res. 2009, 37, 2014–2025 m. [CrossRef]

39. Uchikawa, E.; Lethier, M.; Malet, H.; Brunel, J.; Gerlier, D.; Cusack, S. DsRNR prisijungimo prie antivirusinių modelių atpažinimo receptorių LGP2 ir MDA5 struktūrinė analizė. Mol. Ląstelė 2016, 62, 586–602. [CrossRef]

40. Lemaire, PA; Andersonas, E.; Laris, J.; Cole, JL PKR aktyvinimo mechanizmas dsRNR. J. Mol. Biol. 2008, 381, 351–360. [CrossRef]

41. Zheng, X.; Bevilacqua, PC Baltymų kinazės PKR aktyvinimas trumpomis dvigrandėmis RNR su viengrandėmis uodegomis. RNR 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]

42. Nallagatla, SR; Hwang, J.; Toroney, R.; Zheng, X.; Cameron, CE; Bevilacqua, PC 50 -nuo trifosfato priklausomas PKR aktyvinimas RNR su trumpomis kamieninėmis kilpomis. Mokslas 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]

43. Cole, JL PKR aktyvinimas: atidarytas ir uždarytas dėklas? Tendencijos Biochem. Sci. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]

44. Donovanas, J.; Dufneris, M.; Korennykh, A. Citozolinės dvigrandinės RNR stebėjimo žmogaus oligoadenilato sintetaze struktūrinis pagrindas 1. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 2013, 110, 1652–1657. [CrossRef]

45. Ibsenas, MS; Gad, HH; Thavachevamas, K.; Boesenas, T.; Despres, P.; Hartmann, R. 20 -50 -oligoadenilato sintetazės 3 fermentai stipriai sintetina 20 -50 -oligoadenilatus, reikalingus RNazės L aktyvavimui. J. Virolis. 2014, 88, 14222–14231. [CrossRef]

46. ​​Koulas, A.; Deo, S.; Booy, EP; Orrisas, GL; Genungas, M.; McKenna, SA Dvigubos RNR charakteristikų įtaka žmogaus 20 -50 -oligoadenilato sintetazės 2 (OAS2) aktyvacijai. Biochem. Ląstelė. Biol. 2020, 98, 70–82. [CrossRef]

47. Huangas, H.; Zeqiraj, E.; Dongas, B.; Jha, BK; Duffy, NM; Orlicky, S.; Thevakumaran, N.; Talukdaras, M.; Pillon, MC; Ceccarelli, DF; ir kt. Pseudokinazės RNazės L, susietos su 2-5A, dimerinė struktūra atskleidžia interferono sukelto antivirusinio aktyvumo pagrindą. Mol. Cell 2014, 53, 221–234. [CrossRef]

48. Vyras, SM; Karki, R.; Kanneganti, TD AIM2 uždegiminė infekcija, vėžys ir autoimunitetas: vaidmuo DNR jutime, uždegime ir įgimtame imunitete. Euras. J. Immunol. 2016, 46, 269–280. [CrossRef]

49. Xiao, TS Nukleino rūgštis pajutusios uždegiminės ligos. Immunol. Rev. 2015, 265, 103–111. [CrossRef]

50. Kumar, V. cGAS, TLR9 ir ALRs Trejybė Ląstelės galaktikos sergėtojai prieš šeimininko kilmės savarankišką DNR. Priekyje. Immunol. 2020, 11, 624597. [CrossRef]

51. Krupina, K.; Goginašvilis, A.; Cleveland, DW Mikrobranduolių priežastys ir pasekmės. Curr. Nuomonė. Cell Biol. 2021, 70, 91–99. [CrossRef]

52. Bohn, JA; DaSilva, J.; Charitončikas, S.; Mersedesas, M.; Vosters, J.; Telesnickis, A.; Hatziioannou, T.; Smith, JL Nukleino rūgščių surišimo lankstumas yra pagrindinis APOBEC3H antivirusinis aktyvumas. J. Virolis. 2019, 93, e01275-19. [CrossRef]

53. Fullamas, A.; Schroder, M. DExD/H-box RNR helikazės kaip antivirusinio įgimto imuniteto tarpininkai ir pagrindiniai viruso replikacijos šeimininko veiksniai. Biochim. Biofizė. Acta 2013, 1829, 854–865. [CrossRef]

54. Canton, J.; Neculai, D.; Grinstein, S. Scavenger receptoriai homeostazėje ir imunitete. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 621–634. [CrossRef]

55. Schwerk, J.; Soveg, FW; Ryanas, AP; Tomas, KR; Hatfieldas, LD; Ozarkar, S.; Forero, A.; Kellas, AM; Robis, JA; Taigi, L.; ir kt. RNR surišančios baltymų izoformos ZAP-S ir ZAP-L turi skirtingas antivirusines ir imuninės skiriamosios gebos funkcijas. Nat. Immunol. 2019, 20, 1610–1620. [CrossRef]

56. Hayakawa, S.; Širatoris, S.; Yamato, H.; Kameyama, T.; Kitatsuji, C.; Kashigi, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fudžikura, D.; Jamada, T.; ir kt. ZAPS yra stiprus signalizacijos stimuliatorius, tarpininkaujantis RNR helikazei RIG-I antivirusinio atsako metu. Nat. Immunol. 2011, 12, 37–44. [CrossRef]