Imuninis atsakas sergant COVID{0}}: kas toliau?
Sep 12, 2023
2019 m. koronavirusinė liga (COVID-19) buvo pasaulinė pandemija daugiau nei 2 metus ir vis dar neregėtai paveikia mūsų kasdienį gyvenimo būdą ir kokybę. Skubiai reikia geriau suprasti imunitetą ir jo reguliavimą reaguojant į SARS-CoV-2 infekciją. Remdamiesi dabartine literatūra, apžvelgiame įvairias virusų mutacijas ir besivystančias ligų apraiškas, taip pat imuninio atsako pokyčius, ypatingą dėmesį skiriant įgimtam imuniniam atsakui, neutrofilų tarpląsteliniams spąstams, humoraliniam imunitetui ir ląsteliniam imunitetui. Įvairių tipų vakcinos buvo lyginamos ir analizuojamos atsižvelgiant į jų unikalias savybes, siekiant sukelti specifinį imunitetą. Buvo aptartos įvairios terapinės strategijos, tokios kaip antikūnai, antivirusiniai vaistai ir uždegimo kontrolė. Prognozuojame, kad naudojant turimas ir nuolat atsirandančias naujas technologijas, galingesnes vakcinas ir vartojimo grafikus, veiksmingesnius vaistus ir geresnes visuomenės sveikatos priemones, COVID{6}} pandemija netrukus bus suvaldyta.
cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą
FAKTAI
1. Su SARS-CoV-2 infekcija susiję imuniniai atsakai yra esminiai COVID-19 patogenezėje.
2. Įgimtos imuninės sistemos pajunta virusinę RNR per TLR3, TLR7 ir RIG-1 ir hiperaktyvina įgimtus imuninius atsakus.
3. Sureguliuotos neutrofilų tarpląstelinės gaudyklės (NET) formacijos sukelia imuninę trombozę ir sustiprina COVID sergančių pacientų plaučių uždegimą-19.
4. Apoptozės ir sincitijos formavimosi sukelta limfocitopenija skatina COVID{1}} progresavimą. 5. SARS-CoV-2 vakcinos dažnai negalėjo blokuoti infekcijos, tačiau suteikia imunitetą, kad sumažintų ligos sunkumą.
ATVIRIE KLAUSIMAI
1. Kaip nustatyti specifinių CD8+ T ląstelių svarbą imunitetui SARS-CoV-2?
2. Kaip baigsis COVID{1}} pandemija? Ar COVID{2}} taps endeminiu?
3. Kaip vystysis Omicron variantas? Kokias imunines savybes turės kitas variantas?
4. Ar vakcinacijos ir natūralių infekcijų sukurtas bandos imunitetas užbaigs SARS-CoV-2 viruso perdavimą?
Pandeminės infekcinės ligos ne kartą sukrėtė žmonių visuomenę, įskaitant „Atėnų maro“ (daugiau nei 100, 000 mirčių 430 m. pr. m. e.), Yersinia pestis (50 mln. mirčių 1340 m.) arba „Ispanijos gripo“ laikus. “ (50 mln. mirčių 1918 m.). Tai taip pat apima kelias virusines ligas, tokias kaip ŽIV (40 mln. mirčių 1980–2 m.000), H1N1 „kiaulių gripas“ (300 000 mirčių 2009 m.), geltonoji karštinė, Zika, Ebola, SARS, MERS ir dabartinis koronavirusas. 2019 m. liga (COVID-19), kurią sukelia sunkus ūminis kvėpavimo sindromas CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Nepaisant to, praėjo daugiau nei dveji metai nuo pirmojo COVID pasireiškimo{20}}, o mūsų pasaulio gyvenimo būdas, ekonominė veikla ir socialinis elgesys vis dar turi įtakos ši pandemija [1]. Daugiau nei 500 mln. patvirtintų COVID-19 atvejų (daugiau nei 6 % pasaulio gyventojų) ir maždaug 6,5 mln. mirčių visame pasaulyje, sukeliantis virusas SARS-CoV-2 [2–6] sparčiai plinta. genealogija dabar pateisina mažiausiai 13 variantų klasifikaciją ir, atrodo, tampa endemiška, su mutacijomis N-gale ir receptorių surišimo srityje, įskaitant p.Glu484Lys, randamą pavojingiausiuose variantuose [7], 1 pav. susirūpinimą (VoC) kėlė alfa, beta (B.1.351), gama (P.1), delta (B.1.617.2) ir omikronas (B.1.1.529), o labiausiai nerimą kelia Delta ir Omicron. tie [8]. Baisu, bet atsirado naujas variantas su Delta stuburu ir Omicron smaigaliu [9]. Padaryta didelė pažanga kontroliuojant COVID{47}} pandemiją, tačiau vis dar daug pastangų dedama į infekcijos ir ligos sunkumo mažinimą skiepijant (suteikta daugiau nei 11 mlrd. vakcinos dozių) [10–12], o tai kartais sukeldavo tam tikras neigiamas poveikis [13]. Tuo tarpu virusas linkęs išsivystyti į variantus, pasižyminčius dideliu pernešimu ir mažu patogeniškumu [14]. Deja, beveik neabejotina, kad virusas įgis naujų mutacijų, galbūt didesnio patogeniškumo. Čia apžvelgiame įgimto ir prisitaikančio imuniteto nuo ūminės SARS-CoV{54}} infekcijos yin ir yang ir pabrėžiame neatskleistus klausimus.
1 pav. Pasirinktų SARS-CoV-2 variantų smailių baltymų mutacijų kraštovaizdis. Viršutiniame skydelyje rodomas mutacijų profiliavimas ir smailių baltymų paplitimas 13 SARS-CoV{5}} linijų, kurioms suteiktas graikiškas pavadinimas, ir 7 neseniai atsiradę SARS-CoV-2 variantai, atkreipę visuomenės dėmesį. Pirminės naujųjų SARS-CoV{10}} variantų giminės pavaizduotos lentelėje. Apatiniuose paveikslėliuose parodytas Omicron smaigalio baltymo 3-matmenų struktūros vaizdas iš šono ir iš viršaus su susietomis mutacijų aminorūgštimis [170]. Pastaba: įterpimo mutacijos nėra profiliuotos.
PAGRINDINĖS UŽDEGIMO BŪKLĖS IR INFEKCIJAS SUNKTUMAS
Dauguma SARS-CoV{1}} užsikrėtusių žmonių patiria lengvą ar vidutinio sunkumo kvėpavimo takų ligas, įskaitant karščiavimą, kosulį, dusulį, raumenų skausmus, galvos skausmą, skonio ir kvapo praradimą, gerklės skausmą, užsikimšimą ar slogą; o kai kurie sunkiai suserga ir jiems prireikia medicininės pagalbos, ypač vyresnio amžiaus žmonėms ir tiems, kurie serga širdies ir kraujagyslių ligomis, diabetu, lėtinėmis kvėpavimo takų ligomis ar vėžiu [15]. Akivaizdu, kad uždegiminės būklės, taip pat pacientų imuninė būklė yra labai svarbūs nustatant ligos progresavimo eigą [12]. COVID-19 pacientų mirusiųjų skaičius buvo stipriai susijęs su amžiumi [1]. 30 metų ar jaunesnių žmonių mirtingumas buvo mažesnis, o 65 metų ir vyresnių žmonių mirtingumas buvo nepaprastai didelis (Data.CDC.gov). Daugumoje šalių užsikrėtusių vyrų mirtingumas buvo didesnis nei užsikrėtusių moterų [16]. Didesnis mirtingumas nuo COVID{9}} taip pat buvo rūkantiems, nutukusiems asmenims ir pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių ligomis ar vėžiu [17]. Didžiausias mirtingumo lygio pokytis yra susijęs su neseniai atsiradusiu Omicron variantu, kuris yra labai užkrečiamas, o mirtingumas yra mažesnis nei kitų VoC [18, 19]. Žinoma, šį mirtingumo lygio pokytį gali lemti sėkminga vakcinacija. Iš tiesų, buvo pranešta, kad tarp neskiepytų asmenų, ypač vyresnių nei 75 metų, mirtingumas vis dar yra labai didelis [20]. Kaip skraidantys žinduoliai, šikšnosparniai yra puikus zodiako virusų, ypač koronavirusų, rezervuaras. Tačiau šikšnosparniai turi unikalią imuninę sistemą, kuri yra gerai subalansuota tarp gynybos ir imuninės tolerancijos, o tai neleidžia jiems išsivystyti patologinių pokyčių po virusinės infekcijos. Jie turi sustiprintą interferonų (IFN), interferono stimuliuojamų genų ir kelių karščio šoko baltymų konstitucinę ekspresiją. Kita vertus, šikšnosparniai turi sumažintą interferono genų stimuliatorių (STING) ir slopina NLR šeimos pirino domeną, kuriame yra 3 (NLRP3) uždegimas [21]. Priešingai nei šikšnosparniai, žmonės nėra visiškai atsparūs kai kurioms koronaviruso infekcijoms [21]. Įdomu pastebėti, kad, skirtingai nei užsikrėtus kitais virusais, pvz., raupais, tymais ar pasiutlige, SARS-CoV-2, ypač Omicron varianto, poveikis asmenims, kurie buvo paskiepyti arba pasveiko nuo ankstesnės infekcijos. su kitais variantais, gali sukelti ligą, tačiau su švelnesniais simptomais arba be jų [22]. Toks imuninės sistemos išsisukinėjimas apsunkina viruso pašalinimą. Genetinė SARS-CoV-2 viruso variacija tikrai yra pagrindinis veiksnys, lemiantis nepakankamą imuninę apsaugą. Dauguma iki šiol atliktų darbų tvirtai palaikė nuostatą, kad SARS-CoV-2 neužkrečia cirkuliuojančių kraujo leukocitų, nes jie neišreiškia SARS-CoV-2 receptoriaus, angiotenziną konvertuojančio fermento 2 (ACE2). Visai neseniai atliktas tyrimas [23] parodė, kad iki 6% kraujo monocitų gali būti užkrėsti virusu, tačiau tai reikalauja papildomo patvirtinimo. Kitas svarbus veiksnys yra tai, kad gleivinės SARSCoV-2 specifinis IgM ir IgA labai greitai suyra [24]. Taip pat gali būti, kad viruso neutralizavimas gali būti pasiektas tik receptorių surišimo domeno (RBD) specifiniais antikūnais ir kad UBR yra paslėptas baltymo sulankstymu iki pat prisijungimo prie ACE2 [25].
cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą
Įgimtas IMUNITETAS
Daugybė per pastaruosius dvejus metus atliktų tyrimų įrodė, kad įgimta imuninė sistema yra svarbi apsauga nuo SARSCoV{0}}. Geriausiais atvejais įgimtas imunitetas pašalina SARS-CoV-2 nesuaktyvindamas adaptyviosios imuninės sistemos, taip sukuriant vadinamąją „niekada COVID“ grupę. Šią mintį tvirtai patvirtina neseniai pradėtas žmogaus SARS-CoV-2 iššūkio tyrimas (NCT04865237), kurio metu 36 jauniems sveikatos priežiūros savanoriams į nosį buvo suleista 10 TCID50 SARS-CoV-2/žmogus/GBR/ 484861/2020 (D614G, kuriame yra laukinio tipo pre-alfa virusas; Genbank registracijos numeris OM294022). Keista, bet 16 savanorių (~ 44,4 %) liko neužkrėsti dėl tyčinio SARS-CoV-2 poveikio. Jų C reaktyvusis baltymas (CRP), SARS-CoV-2 neutralizuojantis antikūnas ir smaigai specifinis IgG išlieka neigiami, neįskaitant adaptyvių imuninių ląstelių indėlio į tokią apsaugą [26]. Tačiau įgimtos imuninės sistemos gynėjai taip pat gali tapti žalingi, kai jie netinkamai suaktyvinami SARSCoV{28}} infekcijų metu [27].
LĄSTELINIS ĮGIMTAS IMUNITETAS
Genetiniai įrodymai rodo, kad ląstelių sukeltas įgimtas imunitetas vaidina pagrindinį vaidmenį atsparumui COVID-19 ir sunkios ligos patogenezei [28–30]. Genai, vaidinantys pagrindinį vaidmenį, yra chemokinai ir jų giminingi receptoriai bei IFN kelio nariai. Ląsteliniai ir įgimti imuniniai receptoriai, atpažįstantys SARS-CoV-2, priklauso skirtingoms klasėms [31]. Pelės ir žmogaus genetiniai duomenys neabejotinai įrodo, kad GU turinčias RNR sekas atpažįsta į Toll panašus receptorius 7 (TLR7) plazmacitoidinėse dendritinėse ląstelėse (pDC) ir TLR8 įprastose DC ir mieloidinėse ląstelėse [32]. Šie TLR receptoriai yra endosominiame skyriuje ir vėlesniuose etapuose sukelia IFN gamybą (pDC), antigenų pristatymą ir nekontroliuojamą uždegimą. Remiantis šiais in vitro ir in vivo pelių duomenimis, TLR7 genetinis trūkumas buvo susijęs su sunkia liga [33]. Taip pat manoma, kad citozoliniai receptoriai, įskaitant retinoinės rūgšties indukuojamą geno-1 (RIG-1) kompleksą, jaučia SARS-CoV-2 nukleorūgštis [31]. Galiausiai, naujausi įrodymai rodo, kad paviršiaus C tipo lektinai sąveikauja su glikozidiniais smaigalio komponentais ir vaidina svarbų vaidmenį patekus į virusą [34–37]. Priešuždegiminiai makrofagai yra pagrindinis imuninių ląstelių tipas, išreiškiantis aukštą AKF2 kiekį [38]. Užsikrėtus SARS-CoV{28}}, šie makrofagai išskiria uždegiminius citokinus ir chemokinus, įskaitant CC motyvo chemokino ligandą 7 (CCL7), CCL8 ir CCL13, kad įdarbintų ir aktyvuotų T ląsteles. Savo ruožtu T ląstelės gamina IFN ir kitus citokinus, kad toliau aktyvuotų makrofagus [39]. Ši teigiama grįžtamojo ryšio kilpa skatina patologinio uždegimo pakilimą ir tęsimą. Epidemiologiniai duomenys rodo, kad vyresnio amžiaus suaugusieji ir žmonės, sergantys pagrindinėmis sveikatos ligomis, pasižymėjo labai dideliu sunkių ligų ir mirtingumo lygiu [17]. Kartu su senėjimu pastebima tendencija daugėti uždegiminių makrofagų [40]. Tai ne tik paaiškina, kodėl lėtinės uždegiminės ligos yra labiau paplitusios, bet ir suteikia galimybę paaiškinti didelį vyresnio amžiaus žmonių sunkių COVID{38}} atvejų skaičių. Atsižvelgiant į šį scenarijų, yra pagrįsta suprasti, kodėl SARS-CoV-2 infekcija pacientams, sergantiems pagrindinėmis sveikatos ligomis, taip pat parodė didesnį sunkių ligų paplitimą ir didesnį mirtingumą [12]. Vienos ląstelės sekos nustatymas kartu su citometrija pagal skrydžio laiką (CyTOF), „Cite-Sequencing“ arba kelių spalvų kolegos citometrija buvo ypač informatyvus aprašant COVID-19 pacientų įgimtų imuninių ląstelių nukrypimus. Iš pradžių buvo įrodyta, kad sunkios ligos eigos pacientų granulocitų ir monocitų kiekis buvo labai pakitęs, o vidutinio sunkumo ir lengvos ligos eigos metu buvo gana reguliarios uždegiminių ląstelių aktyvinimo programos su aukšto lygio žmogaus leukocitų antigeno-DR (HLA-DR) ir CD11c ekspresija. 27]. Sergant sunkiu COVID{51}}, monocitams būdinga aukšto lygio signalinų ir CD163 ekspresija, o pagrindinės histokompatibilumo komplekso (MHC) molekulės sumažėja. Neutrofilų skyriuje stebimos ląstelių būsenos, primenančios iš mieloidų gautas slopinamąsias ląsteles, sergant sunkiu COVID-19, ir tuo pačiu metu yra per daug ekspresuojamos ląstelių programos, reikalingos neutrofilų ekstraląsteliniams spąstams (NET). Be to, neutrofilų pirmtakų atsiradimas kraujyje yra akivaizdus dėl skubios mielopoezės pacientams, sergantiems sunkiu COVID{58}}. Mononukleariniai fagocitai yra labai plastiški ir įvairūs, juose vyksta įvairios aktyvacijos ir tolerancijos formos [41, 42]. Makrofagų funkcija turi adaptacinį komponentą, kuris buvo vadinamas „mokymu“. Išlavintas įgimtas imunitetas yra patogenų agnostinės apsaugos pagrindas, susijęs su pasirinktomis vakcinomis, infekcijomis ir citokinais, tokiais kaip interleukinas -1 (IL-1) [43]. Yra įrodymų, kad išlavintas įgimtas imunitetas gali prisidėti prie atsparumo COVID formavimui-19. Pavyzdžiui, jei motinos buvo netiesiogiai veikiamos gyva poliomielito vakcina dėl vakcinacijos, nustatyta, kad jų kūdikiams sumažėjo simptominė COVID infekcija-19 [44]. Išlavinto įgimto imuniteto nuo COVID{68}} ir šiuo metu naudojamų vakcinų svarba dar turi būti apibrėžta. Pagrindinė sunkaus COVID{69}} klinikinė problema yra „ūmaus kvėpavimo distreso sindromo“ (ARDS), susijusio su užsitęsusiu kvėpavimo nepakankamumu ir dideliu mirtingumu, išsivystymas. Taip pat čia įgimtos imuninės ląstelės yra susijusios su šia patofiziologine reakcija sergant sunkiu COVID-19 [45]. Sergant ARDS, kaupiasi CD{72}}monocitų kilmės makrofagai, kurie įgijo profifibrotinį transkripcijos fenotipą [45]. Plaučių makrofagų profibrotinės programos COVID{75}} primena ląstelių perprogramavimą, anksčiau identifikuotą sergant idiopatine plaučių fibroze. Stebėtina, kad monocitų poveikis SARS-CoV-2 in vitro pakankamai sukėlė tokį profifibrotinį fenotipą [45]. Kitos įgimtos imuninės ląstelės taip pat pakinta sergant COVID-19 [46]. Pavyzdžiui, sunkių COVID{81}} pacientų organizme gamtos žudikų (NK) ląstelėse buvo pailgėjusi IFN stimuliuojamų genų (ISG) ekspresija, o sergant lengva ir vidutinio sunkumo liga, buvo pastebėti naviko nekrozės faktoriaus (TNF) sukeltų genų. Be to, NK ląstelių, sergančių sunkiu COVID-19, funkcija buvo sutrikusi prieš SARS-CoV-2 infekuotas ląsteles ir pablogėjo antifibrozinis aktyvumas [46]. Kiti tyrimai parodė, kad nesavalaikis transformuojančio augimo faktoriaus (TFG) atsakas riboja NK ląstelių antivirusines funkcijas sergant sunkia liga [47]. Stebėtina, kad kitoms kraujo kilmės ląstelėms, įskaitant megakariocitus ir eritroidines ląsteles, taip pat buvo būdinga padidėjusi ISG ekspresija sergant sunkiu, bet ne lengvu COVID{91}}, o tai dar labiau palaiko užsitęsusį IFN atsaką, tiesiogiai susijusį su ligos sunkumu [48]. Be to, atrodo, kad SARS-CoV{94}} suaktyvina įgimtą funkciją T ląstelių pogrupyje, būtent labai aktyvuotose CD16+ T ląstelėse, kurios daugiausia atsiranda sergant sunkiu COVID-19 CD4, CD8 ir δ T ląstelių skyriai [49]. Buvo įrodyta, kad padidėjęs C3a susidarymas sergant sunkiu COVID{101}} sukėlė šį savotišką T ląstelių fenotipą. Funkciniu požiūriu CD16 įgalino imuninio komplekso sąlygojamą, nuo T ląstelių receptorių (TCR) nepriklausomą degranuliaciją ir citotoksiškumą, kurie iki šiol atrodo būdingi SARS-CoV{106}}.
Šios funkcijos buvo toliau susietos su neutrofilų ir monocitų chemoatraktantų išsiskyrimu ir mikrovaskulinių endotelio ląstelių pažeidimu, dėl kurių pastarasis yra atsakingas už nevienalyčius ir įvairius klinikinius simptomus, apimančius daug skirtingų organų sergant sunkiu COVID-19. Nerimą kelia CD16+ T ląstelių klonų citotoksinio fenotipo išlikimas ne tik ūminėje ligoje, bet ir gali būti susijęs su patofiziologiniais mechanizmais, susijusiais su ilgu COVID. Tačiau tai akivaizdžiai reikalauja tolesnio tyrimo. Atrodo, kad įgimtas CD16+ T ląstelių funkcionalumas atlieka svarbų patofiziologinį vaidmenį, bet buvo įrodyta, kad šių ląstelių dalis ir komplemento baltymų kiekis plazmoje prieš C3a yra susijęs su mirtinais rezultatais.
cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą
Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus
【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
HUMORALINIS ĮGIMTAS IMUNINIS ATSAKYMAS Į SARS-COV-2 INFEKCIJĄ
Įgimtas imunitetas susideda iš ląstelinės ir humoralinės rankos [50]. Įgimto imuniteto humoralinės rankos komponentai yra įvairūs molekulių rinkiniai, tokie kaip komplemento komponentai, kolekcijos (pvz., manozę surišantis lektinas, MBL), fikolinai ir pentraksinai (pvz., C reaktyvusis baltymas, CRP ir PTX3) [50] , 51]. Šios skystosios fazės modelio atpažinimo molekulės atlieka panašias funkcijas kaip antikūnai (autoantikūnai). Nustatyta, kad tarp šių anti-antikūnų MBL jungiasi su smaigaliu, atpažindamas savo glikozidines dalis ir slopina SARSCoV-2 [36]. MBL atpažino visus VoC, įskaitant Omicron. Nustatyta, kad MBL haplotipai yra susiję su ligos sunkumu [36]. Pentraksinas 3 (PTX3), bet ne jo tolimas giminaitis CRP surišo SARS-CoV-2 nukleoproteiną, tačiau dar reikia išsiaiškinti, ar jo atpažinimas sustiprina uždegimą [36]. Iš tiesų, PTX3 tapo svarbiu ligos sunkumo biologiniu žymekliu, kurio baigtis, pavyzdžiui, yra mirtis [52–56]. Rezultatai buvo išplėsti iki ilgo COVID [57], o PTX3 yra ligos sunkumo požymio dalis. Komplementas atsirado kaip uždegimo ir audinių pažeidimo stiprinimo būdas [58]. Lektino kelias gali turėti įtakos komplemento aktyvavimui. Nedideli bandomieji tyrimai rodo, kad taikymas į komplementą slopinant C3 konvertazę arba blokuojant su manoze susietą serino proteazę (MASP) ir lektino kelią gali būti naudingas sergant COVID-19 [49, 59–63]. Reikia toliau tirti, ar šie terapiniai metodai taip pat gali turėti įtakos labai aktyvuotų CD16+ T ląstelių, turinčių įgimtą imuninę funkciją, funkcionalumui [49]. Taigi humoralinis įgimtas imunitetas (antikūnai prieš antikūnus) vaidina svarbų vaidmenį sergant COVID-19. MBL yra neperteklinis atsparumo SARS-CoV-2 VoC būdas. Pentraksinai CRP ir PTX3 suteikia svarbius prognostinius rodiklius, kai PTX3 integruoja mieloidinių ląstelių ir endotelio ląstelių aktyvaciją. Bus svarbu toliau tirti antikūnų, kaip biomarkerių (PTX3), terapinių medžiagų kandidatų (MBL) ir terapinių taikinių (komplemento), vertę ir reikšmę. Makrofagai ir monocitai ekspresuoja įvairius modelio atpažinimo receptorius (PRR), įskaitant TLR, į (NOD) panašius receptorių šeimos baltymus (NLR), kurių nėra 2 melanomos (AIM2) ir ciklinio GMP-AMP sintazės (cGAS)-STING keliu. Jie gali sukelti įgimtą imuninį atsaką į virusinę infekciją per tiesioginę infekciją ir SARS-CoV{42}} aptikimą arba aptikdami su pažeidimu susijusius molekulinius modelius (DAMP) arba su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP), kuriuos išskiria užkrėstos ląstelės, kurios veikia kaip grįžtamojo ryšio mechanizmas, skleidžiantis sisteminį uždegiminį atsaką. Pavienių ląstelių sekos nustatymas ir kitos citometrinės analizės parodė SARS-CoV-2 RNR buvimą žmogaus plaučių makrofaguose [30, 39] ir kraujo monocituose [64]. Nei žmogaus plaučių makrofagai, nei monocitai neekspresuoja pirminio SARS-CoV{52}} internalizacijos receptoriaus AKF2, todėl buvo pasiūlyti alternatyvūs viruso internalizacijos mechanizmai, įskaitant Fkreceptorių sukeltą įsisavinimą [23, 65]. Plaučių mieloidinės ląstelės, užkrėstos SARS-CoV{58}}, sukelia įgimto imuninio atsako transkripcijos programas ir signalizacijos kaskadas. SARS-CoV{60}}infekuotos ląstelės padidina chemokinų, citokinų, IFN kelią ir su TNF susijusius genus [30, 39]. Jie slopina viruso plitimą ir pritraukia monocitus bei T ląsteles į infekcijos vietą. Tačiau per didelis priešuždegiminių citokinų išsiskyrimas buvo anksti nustatytas sunkiems COVID{65}} pacientams [66]. Virusinės RNR aptikimas gali paskatinti šį transkripcijos atsaką suaktyvinti endosominiu TLR3 ir TLR7, taip pat SARS-CoV-2 E baltymo aptikimą ląstelės membranoje TLR2 [67]. Naujausi pranešimai parodė, kad COVID{76}} pacientų monocituose ir plaučių makrofaguose yra oligomerizuotas su apoptoze susijęs į dėmelius panašus baltymas, turintis kaspazės aktyvinimo ir įdarbinimo domeną (CARD) kartu su NLRP3 [68]. Monocitai kartu suaktyvino kaspazę-1, skilimą ir gastrino D porų komplekso perkėlimą į plazmos membraną – uždegiminio aktyvavimo įvykį, kuris palengvina citokinų išsiskyrimą ir yra prieš uždegiminį lizinį ląstelių mirties procesą, vadinamą piroptoze. . Iš tiesų, COVID-19 pacientų serumai yra praturtinti IL-1, IL-18 ir laktato dehidrogenaze (LDH), o tai rodo, kad piroptozė yra nuolatinė [68]. COVID-19 asmenų plaučiuose uždegiminis aktyvinimas būdingas ne tik SARS-CoV{85}}infekuotoms ląstelėms, o tai rodo, kad SARS-CoV-2 infekcijos sukelti parakrininiai signalai gali sukelti piroptozę gretimose ląstelėse. , stiprinantis uždegiminį atsaką ir ligos sunkumą [64]. Inhibitoriai, nukreipti į uždegimo kelio komponentus, įskaitant kaspazę{89}} ir NLRP3, sumažino patologiją humanizuotame SARS-CoV-2 pelės modelyje [65], o tai rodo, kad terapinis taikymas į NLRP3 uždegimą gali duoti naudos visuomenei vystantis. gyventi kartu su SARSCoV-2. Tačiau svarbu nepamiršti, kad dauguma pacientų su žmonėmis tyrimų remiasi pomirtiniais audiniais ir todėl yra sunkiausia ligos forma. Todėl dar reikia išsiaiškinti, ar uždegimo slopinimas gali duoti veiksmingų rezultatų sergant lengvomis COVID formomis-19. Įgimtas imuninis atsakas į SARS-CoV-2 infekciją neapsiriboja makrofagais ir monocitais ir dažnai yra susijęs su nenormaliu neutrofilų aktyvavimu ir prisitraukimu. Buvo pranešta, kad labai padaugėja iš mieloidinių supresorių panašių ląstelių (panašių į MDSC) [69], ypač sergant sunkiomis COVID stadijomis{104}}, prisidedant prie SARS-CoV patogenezės. {106}} infekcija. MDSC gali sulėtinti SARS-CoV{108}} viruso pašalinimą ir slopinti T ląstelių dauginimąsi bei funkcijas. Yra žinoma, kad neutrofilai atpalaiduoja NET, o disbalansas tarp NET susidarymo ir skilimo vaidina pagrindinį vaidmenį patofiziologijoje, nes sulaiko uždegimines ląsteles ir neleidžia įdarbinti audinius taisančių ląstelių. Strategijos, kurios nereguliuoja NET formavimosi arba sunaikina NET tokiais agentais kaip DNazė, galėtų būti naujos terapijos COVID{110}} pacientams, ypač tiems, kurie serga sunkia liga [2], žr. toliau.
PATOLOGIJĄ SKIRIA TINKLŲ AKTUALIJŲ UŽKIMŠIMAS SUNKUS COVIDĄ-19
Granulocitų membranos plyšimo metu NET formavimosi procese iš anksto susidaro priešuždegiminiai citokinai (pvz., IL-6) ir chemokinai (pvz., IL-8, CCL3), taip pat antimikrobiniai peptidai (pvz., į apylinkes išsiskiria baktericidiniai / pralaidumą didinantys baltymai ir histonai), serino proteazės (pvz., neutrofilų elastazė ir proteinazė 3), kiti fermentai (pvz., mieloperoksidazė, laktoferinas, lizocimas ir fosfolipazė A2) ir reaktyviosios deguonies rūšys (ROS). NET. Tirpiųjų mediatorių aktyvumas išnyksta, nes NET, susidaręs esant dideliam neutrofilų tankiui, linkęs agreguotis. Šie agregatai veikia priešuždegimiškai, nes NET plintančios proteazės proteolitiškai skaido uždegimo mediatorius ir toksiškus histonus [70, 71]. Svarbu tai, kad su DNR surištos proteazės nėra antagonizuojamos antiproteazės [72]. Taigi NET formavimasis laikomas dviašmeniu kardu, kuris iš pradžių sukelia uždegimą, o vėliau padeda organizuoti jo išsprendimą. NET susidarymo ir skilimo disbalansas taip pat gali paskatinti uždegimą, pvz., užkimšti kraujagysles ir latakus [73]. Pirmieji pranešimai apie NET vaidmenį pacientams, sergantiems COVID{16}}, jau buvo paskelbti netrukus po pandemijos pradžios, kuriuose aprašomas padidėjęs NET žymenų, tokių kaip DNR be ląstelių, citrulinuotas histonas H3 (citH3) ir mieloperoksidazės-DNR, lygis. (MPO-DNR) kompleksai šių pacientų serume [74]. Iš kraujo gautų neutrofilų iš periferinio kraujo vienos ląstelės sekos nustatymas palaikė neutrofilų pogrupio perprogramavimą į su NET formavimu susijusias transkripcijos programas, ypač sergant sunkiu COVID-19 [27]. Pranešama, kad COVID{28}} sergančių pacientų serumas ir pats virusas galėjo sukelti NET formavimąsi kartu su didėjančiu viduląstelinės ROS lygiu [74–76]. Šis ROS-NET kelias kartu su neutrofilų aktyvavimu, neutrofilų trombocitų agregatų susidarymu ir intravaskuline NET agregacija, praturtinta komplemento ir audinių faktoriais, sudaro okliuzines NET kilmės imunines trombozes, 2 pav. Tai ypač pavojinga mikrokraujagyslėms. kur dėl sutrikusios mikrocirkuliacijos atsiranda sunkus organų pažeidimas [72, 77–79]. Dėl savo pagrindinio vaidmens COVID-19 patofiziologijoje, NET yra pagrindinis terapinės intervencijos tikslas. Įrodyta, kad terapinės heparino dozės užkerta kelią nano- ir mikrodalelių NET agregacijai, o šios terapijos veiksmingumas COVID-19 sergantiems pacientams neseniai buvo įrodytas [80, 81]. Be to, žinoma, kad heparinas pagreitina DNazės I sukeltą NET skaidymą, todėl buvo atlikti pirmieji bandymai su Dornase Alfa, rekombinantine DNaze [82, 83]. Disulfiramas taip pat sėkmingai sumažino NET, padidino išgyvenamumą ir pagerino kraujo prisotinimą deguonimi gyvūnų modeliuose, todėl jis yra naujas perspektyvus kandidatas gydyti su NET susijusias patologijas pacientams, sergantiems COVID-19 [84 ]. Galiausiai, peptidil-arginino deiminazių (PAD) inhibitoriai aptariami kaip gydymo būdai, skirti gydyti su NET susijusias trombozines komplikacijas pacientams, sergantiems COVID{50}}, tačiau klinikinis tyrimas dar nebuvo atliktas [85].
2 pav. NETozė. Imuninė fluorescencija aptinka NET komponentus, citrulinuotą histoną H3 ir neutrofilų elastazę (abu žalią), taip pat ekstranuklearinę DNR (DAPI; raudona) centrinio žmogaus plaučių kraujagyslėse. Atkreipkite dėmesį, kad intravaskuliniai DNR-fermento-histono kompleksai užpildo visą daugelio kraujagyslių spindį (kai kurios užsikimšusios kraujagyslės yra pažymėtos žvaigždutėmis).
TAIKOMA I TIPUI, JEI GAMYBOS SARS-COV-2
Nors įgimtas imunitetas yra pirmoji šeimininko gynybos nuo virusinės infekcijos linija, I tipo IFN atsakas yra branduolys, suteikiantis antivirusinę veiklą ląstelėms-šeimininkėms, kurią sudaro du pagrindiniai iš eilės žingsniai, įskaitant IFN gamybą ir ISG ekspresiją [{{1] }}]. Čia mes ypač daug dėmesio skiriame I tipo IFN gamybos reguliavimui, kuris yra pirmasis ir kritinis žingsnis siekiant veiksmingo įgimto imuninio atsako, todėl pirmiausia jį slopina SARS-CoV-2 baltymai.
Kaip parodyta 3 pav., I tipo interferono gamybą inicijuoja dvigubos grandinės RNR (dsRNR), kurią viruso gyvavimo ciklo metu generuoja RIG-1-panašūs receptoriai (RLR), įskaitant RIG, atpažinimas. -1 ir (arba) melanomos diferenciacijos genas 5 (MDA5) citoplazmoje arba TLR endosomoje [87]. Įdėjus dsRNR, RIG-1 ir MDA5 gali sąveikauti su adapteriu mitochondrijų antivirusiniu signaliniu baltymu (MAVS), todėl susidaro signalinis kompleksas, susidedantis iš TANK surišančios kinazės 1 (TBK1) ir indukuojamos IκB kinazės (IKKi). . Tada TBK1 / IKKi kompleksas fosforilina interferono reguliavimo faktorių 3/7 (IRF3/7), skatindamas jų perkėlimą į branduolį, kad paskatintų IFN- / ekspresiją. Tuo tarpu TLR, pvz., TLR3, taip pat gali atpažinti PAMP endosomoje, kad sukeltų citokinų ir chemokinų gamybą, sustiprintų įgimtą imuninį atsaką [87].
Šio proceso metu buvo pranešta, kad SARS-CoV-2 užkodavo mažiausiai 14 baltymų, kurie sudaro apie pusę visų viruso koduojamų baltymų, kad trukdytų IFN gamybai [88–90]. Šie baltymai apima struktūrinę membraną (M), nukleokapsidės (N) baltymus, pagalbinius baltymus (3, 6, 8 ir 9b) ir nestruktūrinius baltymus (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 ir 15), sukurtas iš didelio atviro skaitymo rėmelio (ORF), koduojančio 1ab, naudojant į papainą panašią proteinazę (NSP3, NLpro) ir į 3C panašią proteinazę (NSP5, 3CLpro) sukeltą skilimą. IFN gamybos slopinimas SARS-CoV-2 baltymais pirmiausia buvo vykdomas naudojant keturių tipų mechanizmus, įskaitant išvengimą viruso RNR atpažinimo (N, ORF9b, NSP1 ir NLpro), pažeidžiant RIG-1 arba TLR. signalizacijos (M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b ir ORF9b), nukreipimas į TBK1 kompleksą (M, N, NSP13, ORF9b ir) ir trukdymas IRF3 aktyvavimui (M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 ir ORF8). uždelstas I tipo IFN atsakas [90], ty IFN gamyba buvo slopinama ankstyvoje SARS-CoV{53}} infekcijos stadijoje, o tai leidžia virusui sėkmingai replikuotis ląstelėse-šeimininkėse, pažeidžiant besimptomę infekciją. Paaiškėjo, kad IFN atsako stiprinimas šiame etape padėjo apriboti SARS-CoV{55}} infekciją [91–93].
cistanche nauda vyrams - stiprina imuninę sistemą
Po latentinio IFN atsako pacientams, sergantiems COVID-19, ypač sunkiomis formomis, pasireiškė gerokai perdėtas IFN atsakas, pasireiškęs nekontroliuojama citokinų audra ir uždegimu, atitinkančiu kitą uždelsto I tipo IFN atsako grupę vėlyvoji stadija [90], kurią atskleidžia naujausi tyrimai. Zhao ir kt. pranešė, kad ekspresijos lygiu pagrįstas dvigubas struktūrinio N baltymo vaidmuo gali būti iš dalies atsakingas už IFN signalizacijos aktyvavimą, kai mažos dozės N baltymas slopino, o didelė dozė buvo skatinamas. Tai pavyko dvigubai reguliuojant IRF3 fosforilinimą ir branduolinį perkėlimą [94]. Arba Ren ir kt. nustatė, kad SARS-CoV-2 gali netikėtai suaktyvinti IFN atsaką per cGAS-STING signalizacijos kelią, kurį sukėlė citoplazminiai mikrobranduoliai, susidarę daugiabranduolėje sincitijoje tarp ląstelių, ekspresuojančių smaigalį ir ACE2 [95]. Rezultatus toliau nepriklausomai patvirtino Zhou ir kt., kurie įrodė, kad ląstelių ir ląstelių sintezės pakako citoplazminiam chromatinui sukelti, o citoplazminis chromatino-cGAS-STING kelias, bet ne MAVS tarpininkaujamas virusinės RNR jutimo kelias, prisideda prie interferono. ir priešuždegiminių genų ekspresija susiliejus ląstelėms [96]. Įdomu tai, kad keli SARS-CoV-2 baltymai (3CLpro, ORF3a ir ORF9) taip pat galėjo nukreipti į STING, kad reguliuotų IFN atsaką [97], o tai greičiausiai rodo sudėtingą grįžtamojo ryšio sąveiką tarp SARSCoV-2 ir įgimtas imunitetas, todėl COVID-19 gydymui reikalingas gerai subalansuotas imuninis trikdymas, nukreiptas į IFN atsaką.
3 pav. Taikymas pagal I tipo IFN gamybą pagal SARS-CoV-2. Scheminis viruso baltymų demonstravimas. Buvo pranešta, kad tie, kurie pažymėti žvaigždutėmis, reguliuoja IFN gamybą. b IFN gamybos signalizacijos keliai, nukreipti į SARS-CoV-2 baltymus. SARS-CoV-2 infekcija sukelia uždelstą I tipo IFN atsaką, kurį pagrindžia slopinamas RIG-I/MDAS-MAVS signalizavimas ankstyvoje stadijoje ir citoplazminių mikrobranduolių aktyvuotas cGAS-STING signalas vėlyvoje stadijoje. .
ADAPTYVUS IMUNITETAS: HUMORALINIS IMUNITETAS SARS-COV-2
Adaptyvusis imunitetas suteikia patogenui specifinį imunitetą, kuris išnaikina infekciją ir užtikrina ilgą atmintį bei imuninių atsakų prisiminimą, 4 pav. Gamindamos antikūnus, B ląstelės atlieka svarbų vaidmenį antivirusiniame imunitete. Įvairių klasių antikūnai, tokie kaip IgM, IgA, IgG ir IgE, dalyvauja humoraliniame imuniniame atsake į virusines infekcijas. Šioms antikūnų klasėms būdingos jų būdingos savybės, funkcijos, pasiskirstymas audiniuose ir pusinės eliminacijos laikas. Užsikrėtus SARS-CoV{5}} arba skiepijus IgD ir IgM yra pirmieji antikūnų tipai, pagaminti. Teigiamas IgM antikūnų testas rodo, kad gali būti virusas arba pacientas neseniai pasveiko nuo infekcijos ir kad prasidėjo specifinis viruso imuninis atsakas [98]. Užsikrėtus SARS-CoV-2, simptomai prasideda maždaug 5 dieną, o organizmas pradeda gaminti IgM antikūnus praėjus maždaug 7–8 dienoms po užsikrėtimo [99]. Dėl nepakankamo afiniteto brendimo IgM antikūnai turi palyginti mažą afinitetą, palyginti su IgG. Kita vertus, dėl savo pentamerinio pobūdžio IgM antikūnai turi didelį avidumą antigenams ir atlieka svarbų vaidmenį opsonizuojant.
IgG antikūnai paprastai atsiranda vėliau imuninio atsako metu, nes reikia laiko, kad jų afinitetas subręstų, kad įgytų didelį avidiškumą ir stipresnį gebėjimą neutralizuoti patogenus, suaktyvinti komplemento kelią ir naikinti užkrėstas ląsteles per nuo antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą (ADCC). IgG antikūnų pusinės eliminacijos laikas serume yra gana ilgas ir yra susijęs su B ląstelių atmintimi. IgG antikūnai prieš SARS-CoV-2 neatsiranda maždaug po 14 dienų po užsikrėtimo [100]. Teigiamas IgG testas yra geras požymis, kad esate užsikrėtę ar paskiepyti. Įdomu tai, kad tarp užsikrėtusiųjų SARS-CoV-2 aptinkami IgG antikūnai daugiausia yra IgG1 ir IgG3 [101]. IgA antikūnai gaminami iškart po IgM, kurių koncentracija serume yra didesnė nei IgM, ir yra pagrindinė antikūnų klasė gleivinės paviršiuose ir sekretuose. Buvo pranešta, kad SARS-CoV-2- specifinis IgA gali būti aptiktas prieš pasirodant IgM ir dominuoja ankstyvosiose neutralizuojančiose reakcijose [102]. IgA sekrecijos metu sudaro dimerus, kad padidintų avidiškumą. IgA antikūnai, išskiriami į kvėpavimo takus, atlieka pagrindinį vaidmenį gleivinės imunitetui SARSCoV{15}} infekcijai palengvinti agregaciją ir užkertant kelią pirminei šeimininkų ląstelių infekcijai. Svarbu pažymėti, kad aptinkamas neutralizuojančių antikūnų prieš SARS-CoV-2 kiekis pradeda mažėti per tris mėnesius po lengvų ir besimptomių infekcijų. Tai gali numatyti laikiną imunitetą ir padidėjusį pakartotinio užsikrėtimo pavojų. Įdomu tai, kad kelios grupės pranešė apie aiškų ryšį tarp T-ląstelių imuniteto laipsnio ir humoralinio atsako sveikstantiems asmenims [103–105]. Pirmosiomis savaitėmis po užsikrėtimo sunkiu COVID{21}} sergančių pacientų sunkiosios grandinės kintamo regiono genų mutacijų dažnis buvo mažas, ypač antikūnuose prieš smaigalio baltymą [106], o tai rodo neoptimalų imunoglobulino brendimą. Be to, antikūnų, įskaitant anti-SARSCoV-2 neutralizuojančius antikūnus, atsiradimo vėlavimas buvo pastebėtas esant sunkioms formoms, palyginti su lengvesnėmis COVID-19 formomis [107, 108]. Tai atitinka faktą, kad CD4+ T ląstelės yra būtinos palaikant germinalinio centro (GC) formavimąsi ir B ląstelių diferenciaciją, lemiančią izotipo pasikeitimą ir imunoglobulino brendimą – dvi nuo T ląstelių priklausomo humoralinio atsako ypatybes. Nuosekliai sutrikęs GC susidarymas yra susijęs su CD4+ T ląstelių išeikvojimu sunkių COVID-19 pacientų limfmazgiuose [109]. Šis defektas ir vėlavimas sukurti antikūnus prieš smaigalio baltymą gali prisidėti prie viruso plitimo ir ilgesnio SARS-CoV-2 išlikimo pacientams [110]. Be to, priešlaikinis T ląstelių išeikvojimas dėl apoptozės buvo susijęs su mažesniu B ląstelių atsaku asmenims, užsikrėtusiems filovirusu [111] arba retrovirusu [112, 113]. Todėl, kiek CD4+ T ląstelių žūtis dėl apoptozės [114] gali koreliuoti su veiksmingo humoralinio atsako atsiradimo ir pasekmių atsiradimo vėlavimu, verta toliau tirti.
cistanche augalą stiprinanti imuninė sistema
ADAPTYVUMAS IMUNITETAS: LĄSTELINIS IMUNITETAS IR ATSPARUMAS SARS-COV-2
Specifinį ląstelių imunitetą SARS-CoV-2 sąlygoja T ląstelės. Šios ląstelės yra naivios ir cirkuliuoja kraujyje bei periferiniuose limfoidiniuose organuose, kol susiduria su specifiniu antigeno peptidu, kurį pateikia MHC. Pats SARS-CoV-2 virusas arba pliki viruso peptidai negalėjo suaktyvinti T ląstelių. Didelio afiniteto sąveika tarp pačių MHC pateiktų SARS-CoV-2 peptidų ir TCR skatina T ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją į ląsteles, galinčias padėti pašalinti virusu užkrėstas ląsteles arba padėti gaminti antikūnus. I klasės MHC pristatė endogeninius antigeninius peptidus, kurie aktyvuoja CD8+ T ląsteles, o II klasės MHC pristatė egzogeninius antigeno peptidus, kurie aktyvuoja CD4+ T ląsteles. SARS-CoV-2 specifinės T ląstelės yra labai svarbios imunitetui infekcijoms, o jautrumas sunkioms ligoms koreliuoja su ŽLA aleliais [115]. Yra žinoma, kad uždegiminiai monocitai ir makrofagai, taip pat DC ekspresuoja ACE2, kuris leidžia SARS-CoV-2 patekti į šias profesionalias antigenus pateikiančias ląsteles, kad suaktyvintų T ląsteles, ypač CD8+ T ląsteles. Nors ACE2 ekspresija makrofaguose ir DC yra tik tarpinio lygio, CD209 (DC-SIGN) koekspresija gali labai palengvinti SARS-CoV{24}} patekimą į DC [116]. Reikėtų pažymėti, kad daugeliu atvejų SARS-CoV{27}} infekcijos nesukelia dramatiško uždegiminio atsako makrofaguose ir DC. IL-6 beveik neaptinkama, o kitų citokinų, tokių kaip IL-1, yra labai mažai [117]. Tai gali apriboti jų migraciją į vietinį limfoidinį audinį ir brendimą į ląsteles, kurios ekspresuoja kostimuliacines molekules, kurios labai efektyviai pristato antigeną recirkuliuojančioms T ląstelėms, o tai rodo, kad tvirtas T ląstelių atsakas į SARS-CoV{32}} gali būti sunkus. sukelti ir taip apriboti imuniteto vystymąsi. Svarbu pažymėti, kad B ląstelės taip pat gali būti naudojamos kaip SARS-CoV-2 antigeną pristatančios ląstelės, ypač tos, kurių paviršinis imunoglobulinas yra specifinis SARS-CoV-2 antigenams. Pacientams, sergantiems COVID-19 sunkioje stadijoje, sumažėjo periferinių limfocitų kiekis, vadinamas limfopenija arba limfocitopenija, kuri, kaip manoma, skatina ligos progresavimą [118]. Kadangi limfocitai beveik neišreiškia ACE2, mažai tikėtina, kad jis būtų tiesioginis SARS-CoV-2 viruso taikinys [119]. Buvo pasiūlyti du pagrindiniai netiesioginiai limfocitų praradimo mechanizmai. Vienas iš jų yra sustiprinta ląstelių autonominė mirtis, pirmiausia dėl apoptozės. T ląstelės, išskirtos iš pacientų, sergančių sunkiu COVID-19, padidino polinkį mirti per apoptozę, kaip rodo didesnis kaspazės aktyvacijos lygis ir fosfatidilserino ekspozicija bei didelis spontaniškos apoptozės dažnis [114]. Tai buvo stipriai susijusi su padidėjusiu tirpaus Fas ligandu serume ir padidėjusia Fas/CD95 ekspresija T ląstelėse, ypač CD4+ T ląstelėse [114, 120]. Nors buvo nustatyta, kad buvo įtraukta ir išorinė, ir vidinė apoptozė, bet ne nekroptozė, gydymas Q-VD, pan-kaspazės inhibitoriumi, apsaugojo izoliuotas T ląsteles nuo ląstelių mirties ir sustiprino Th1 transkriptų ekspresiją [114]. Nuosekliai nustatyta, kad TNF ir IFN buvo žymiai padidintas pacientų, sergančių sunkiu COVID-19 serume, o tai buvo susiję su reiškiniu, vadinamu citokinų audra arba virusiniu sepsiu [31]. Šį reiškinį bent iš dalies sukelia uždegiminė ląstelių mirtis PANoptosis, sutrumpinta kaip mišri piroptozės, apoptozės ir nekroptozės ląstelių mirtis. Svarbu tai, kad Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ pelėms, kurioms PANoptozė buvo slopinama, buvo galima išgelbėti TNF-/IFN{60}}sukeltą gyvūnų mirtingumą ir padidėjusį T ląstelių kiekį [121]. Kitas mechanizmas, atsakingas už limfocitų praradimą, nėra autonomiškai tarpininkaujamas sincitijos, kurią gali veiksmingai sukelti SARS-CoV-2 per savo fuzogeninį smaigalio baltymą, kurį diktuoja įterptas biarginino motyvas [122]. Nustatyta, kad daugiabranduolė sincicija gali internalizuoti infiltruotus gyvus limfocitus, pirmiausia CD8+ T ląsteles, kad susidarytų ląstelės ląstelėse struktūras – tai unikalus reiškinys, paplitęs naviko audiniuose [123] ir vaidinantis svarbų vaidmenį. kloninėje atrankoje ir imuninėje homeostazėje ir panašiai [124–126]. Pagal numatytuosius nustatymus, kaip ir vėžinėse ląstelėse, ląstelių ląstelėje struktūros formavimasis pirmiausia lėmė internalizuotų limfocitų mirtį sincitijoje, o tai lėmė greitą pašalinimą, kurį būtų galima išgelbėti blokuojant sincitų susidarymą arba ląstelių ląstelėje sukelta mirtis, todėl tai yra naujas COVID{80}} terapijos tikslas [127–130]. Įdomu tai, kad du limfopenijos mechanizmai teikia pirmenybę tiksliniams limfocitams, o autonominis – CD4+ T ląstelėms, o neautonominis – CD8+ T ląstelėms [114, 122], ar pirmenybė taikoma ir kitų tipų limfocitams, o jų biologinės savybės ir galimos pasekmės reikalauja tolesnio tyrimo. Neseniai buvo įrodyta, kad sincitija ne tik tiesiogiai reguliuoja limfocitų ląsteliškumą, bet ir gali suaktyvinti cGAS-STING signalizaciją, sukeldama nuogus citoplazminius mikrobranduolius [95, 96] ir inicijuoti uždegiminę ląstelių mirtį [131], kurios abi nors gali padėti sukurti imunitetą nuo infekcijų, galiausiai paskatintų uždegimą ir audinių pažeidimus, dėl kurių klinikinės būklės pablogėtų. Atsitiktinai mažiau patogeniškas SARS-CoV -2 Omicron variantas parodė pažeistą gebėjimą sukelti sincitų susidarymą ląstelėse, ekspresuojančiose žmogaus ACE2 [132–134]. Kartu sincitija ir įvairių tipų ląstelių mirtis gali būti svarbus SARS-CoV{99}} infekcijos sukeltos patogenezės centras. Nors visuotinai pripažįstama, kad T-ląstelių imunitetas atlieka pagrindinį vaidmenį kontroliuojant SARS-CoV{102}}, jo svarba vis dar neįvertinta ir mechaniškai neaiški. Tinkamas T ląstelių atsakas yra svarbus siekiant apriboti infekciją. Skirtingai nuo antikūnų, kurie yra mažiau patvarūs ir tik specifiniai UBD gali neutralizuoti, T ląstelės reaguoja į mažiausiai 30 virusinių baltymų epitopų ir pasižymi nuolatine atmintimi. Tai, kad CD4+ T ląstelės yra labiau linkusios į apoptozę, taip pat gali prisidėti prie „bejėgių“ CD8+ T ląstelių, kurios yra išsekusios ir trumpiau gyvenančios [135, 136], vystymosi, todėl defektinis T ląstelių toksiškumas [137] ir CD8+ T ląstelių mirtis [114] pacientams, sergantiems sunkiu COVID{113}}. Be to, anksčiau minėtos labai aktyvintos CD16+ T ląstelės taip pat prisideda prie COVID-19 patofiziologijos [49]. Taigi, norint apriboti patogeniškumą ir tikriausiai ilgalaikes pasekmes, gali būti naudinga užkirsti kelią limfopenijai, T ląstelių žūčiai ir netinkamam CD{117}} T ląstelių funkcionavimui. Nuosekliai kaspazės inhibitorių naudojimas ankstyvoje infekcijos fazėje suteikė apsaugą beždžionėms, kurioms išsivysto įgytas imunodeficito sindromas (AIDS) [138]. Todėl panašios strategijos gali būti įdomios užsikrėtus SARS-CoV{121}}. Tuo tarpu, nors COVID{122}} vaikams retai būna sunkus, kai kuriems pacientų pogrupiui išsivystė daugiasisteminis uždegiminis sindromas vaikams, kuriems buvo stiprus II tipo interferono ir NF-kB atsakas, pasireiškiantis trumpalaikiu TRBV11-2 T ląstelių išsiplėtimu. klonotipai ir uždegiminių T ląstelių aktyvacijos požymiai [139]. Ryšys su HLA A*02, B*35 ir C*04 aleliais rodo genetinį polinkį, kuris dar turi būti patvirtintas didesnėse grupėse [139]. Nors fizinis ir psichinis stresas, tiek ūmus, tiek lėtinis, daro didelį poveikį imuninei sistemai, gali būti paveikti tiek įgimti, tiek prisitaikantys imuniniai komponentai. Žmonėms ir gyvūnams, patyrusiems stresą, labai sumažėjo limfocitų [140], padidėjo IL-6 gamyba [141], sumažėjo IFN- [142], padaugėjo reguliuojančių T ląstelių [142] ir žarnyno mikrobiotos pokyčiai [143]. Fas ekspresijos indukcija limfocituose dėl lėtinio streso [144] bent iš dalies gali lemti anksčiau minėtų COVID{138}} pacientų limfopenijos išsivystymą. Būtina pabrėžti, kad COVID{139}} pandemijos metu nereikėtų ignoruoti streso, susijusio su nerimu, depresija, baime ir nepakankama socialine parama. Labai svarbu suprasti streso poveikį COVID{140}} patirčiai, todėl streso valdymas turėtų būti įtrauktas į pacientų, ypač psichikos ir psichologinių sutrikimų, priežiūrą.
5 pav. Paveikslėlyje parodytas SARS-CoV-2 smaigalio baltymo receptorių surišimo domenas (RBD), surištas 1/2 klasės (mėlyna), 3 klasės (oranžinė) ir 4 klasės (žalia) neutralizuojančiais antikūnais. SARS-CoV-2 variantų neutralizavimo stiprumas ir mastas yra nurodyti kiekvienai antikūnų klasei [171–173].
TERAPINIS ANTIKŪNAS PRIEŠ SARS-COV-2
Monoklonai, tiek gyvūninės, tiek žmogaus kilmės, buvo naudojami kuriant daugumą nepolimerazės grandininės reakcijos (PGR){0}}pagrįstų diagnostinių testų. Paprastai jie nukreipti į nukleokapsidą, kuris yra gausiausias viruso baltymas. Pandemijos metu jie buvo naudojami šimtams milijonų greitųjų testų. Čia mes sutelksime dėmesį į žmogaus monokloninių antikūnų (kaitlenčių) naudojimą. Prieš SARS-CoV{2}} pandemiją hmAb buvo plačiai naudojami vėžiui ir uždegiminėms bei autoimuninėms ligoms gydyti [145]. Išskyrus antikūnus prieš kvėpavimo takų sincitinį virusą, patvirtintą klinikiniam naudojimui 1998 m. [146], hmAb nebuvo naudojami infekcinėms ligoms gydyti, nes jiems reikia didelių kiekių į veną ir jie buvo per brangūs, palyginti su infekcinių ligų priežiūros standartu. Žaidimas pradėjo keistis nuo novatoriško Antonio Lanzavecchia darbo per 2002–2003 m. SARS-CoV protrūkį-1 [147]. Pirmą kartą jo laboratorija sugebėjo iš sveikstančio paciento klonuoti B ląsteles gaminantį antikūną, neutralizuojantį virusą. Nuo tada atsirado daug kitų technologijų, skirtų išskirti hmAb, pradedant nuo sveikstančių ar vakcinuotų donorų B ląstelių. Klinikoje buvo sukurta ir ištirta daug antikūnų dėl ŽIV, o patobulinta technologija leido išskirti antikūnus, kurie buvo daugiau nei 1000-karto stipresni už tuos, kurie iš pradžių buvo išskirti prieš šį patogeną [148]. Šioje aplinkoje „Wellcome Trust“ 2019 m. paskelbė ataskaitą, kurioje teigiama, kad laikas sukurti hmAb infekcinėms ligoms buvo brandus („Wellcome Trust. „Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products“ (2020)).
Vos prasidėjus SARS-CoV{1}} pandemijai, kelios akademinės ir pramoninės laboratorijos išskyrė B ląsteles iš sveikstančių žmonių ir paskelbė daugybę publikacijų prestižiniuose žurnaluose, kuriose buvo nustatyti hmAb, galintys neutralizuoti virusą in vitro ir apsaugoti. ir pelių, žiurkėnų ir nežmoginių primatų gydymas in vivo nuo viruso užkrėtimo [149]. Neutralizuojantys antikūnai paprastai skirstomi į keturias klases, kurios jungiasi su skirtingais smaigalio regionais, 5 pav. Be ikiklinikinių įrodymų, keli klinikiniai tyrimai parodė, kad naudojant anksti po užsikrėtimo, hmAb buvo labai veiksmingas užkertant kelią sunkioms ligoms. 150]. Atsižvelgiant į jų veiksmingumą ir kadangi tai buvo pirmosios terapinės molekulės, sukurtos pandemijos metu, daugelis hmAb buvo naudojami skubiai JAV ir Europoje: REGN COV2 (kazirivimabas ir imdevimabas), bamlanivimabas (LYCoV555), sotrovimabas (VIR 7831 arba S309), Evusheld. (tiksagevimabas ir cilgavimabas) ir bebtelovimabas (LY-CoV1404) [150]. Daugiau nei vienerius metus hmAb išliko vienintele realia terapine priemone nuo SARS-CoV-2. Deja, hmAb neveikė terapinėje aplinkoje pažengusios sunkios ligoninės pacientų ligos metu ir daugeliui jų nepavyko, kai atsirado SARSCoV-2 variantai, turintys skirtingas mutacijas ant smaigalio baltymo, kuris yra pagrindinis hmAb neutralizavimo tikslas. Tiesą sakant, atsiradus SARS-CoV-2 Omicron variantui, 85 % namų, patvirtintų klinikiniam naudojimui, prarado savo veiksmingumą prieš šį virusą [151]. Šiandien vis dar turime tris patvirtintus hmAb, kurie pakankamai gerai veikia prieš Omicron, o literatūroje aprašyti nauji stiprūs monoklonai prieš šį variantą [151]. Apibendrinant galima pasakyti, kad COVID{21}} pandemija parodė, kad hmAb yra prevencinė ir gydomoji galimybė nuo infekcinių ligų, kurias galima sukurti greičiau nei bet kuris kitas vaistas. Be to, dabar galima sukurti itin stiprių žolelių, kurios gali būti leidžiamos į raumenis, o ne į veną, palengvinant jų vartojimą už ligoninės ribų. Todėl žmonės gali būti laikomi medicinos intervencijų infekcinių ligų srityje priešakyje, nes dėl jų savybių jie yra pagrindinė priemonė kovojant su naujais patogenais ir pandemijomis.
SKIEPIMAS NUO SARS-COV{1}}
Susilpnėjusių patogenų arba patogenų dalių poveikis, siekiant sukurti specifinį imunitetą patogenui, prasidėjo nuo raupų paplitimo Kinijoje daugiau nei prieš 1,{1}} metus [152]. Edward Jenner panaudojo karvių raupus, kad apsaugotų žmones nuo raupų po 800 metų. Kadangi lotynų kalba žodis Vacca reiškia karvę, terminą vakcinacija vėliau adaptavo Jennerio draugas Richardas Dunningas 1800 m. Per pastaruosius 200 metų buvo sukurti įvairūs metodai, skirti apsaugoti žmones nuo įvairių infekcijų skiepijant. Vienas įspūdingiausių šiuolaikinės medicinos rezultatų yra labai veiksmingų vakcinų nuo SARS-CoV-2 sukūrimas per mažiau nei vienerius metus nuo pandemijos pradžios, 6 pav. Nuo SARSCoV atsiradimo{{9} }, mokslininkai išbandė įvairius vakcinų kūrimo būdus, iš kurių svarbiausi yra modifikuota mRNR, koduojanti S baltymą (Moderna ir BioNTech), replikacijos defektų turintis virusinis vektorius, turintis S baltymo seką (Ad5-nCov-CanSino). , ChAdOx1 pagrįstas AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), inaktyvuotas patogeninis SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) ir rekombinantiniai viruso subvieneto baltymai (visas S baltymas) arba RBD), 1 lentelė. Tarp 10 milijardų pristatytų dozių iki šiol mRNR vakcinos iš BioNTech ir Moderna, taip pat AstraZeneca viruso vektorių pagrindu pagamintos vakcinos ir inaktyvuotos Sinovac ir Sinopharm vakcinos užima daugiau nei 95 % rinkos.
Dėl nepaprastosios padėties dėl COVID{0}} pandemijos mokslininkai turėjo pakankamai laiko įvertinti sukurtų vakcinų veiksmingumą, todėl yra daug galimybių tobulėti. Pavyzdžiui, intervalas tarp dozių (21 diena Pfifizer; 28 dienos Moderna) atrodo per trumpas, o trumpalaikio antikūnų atsako supratimas (6 mėnesiai) vis dar sunkiai suprantamas. Kryžminis reaktyvumas su SARS ir MERS gali reikšti universalios pankoronaviruso vakcinos galimybę. Be to, kaip ir kitose vakcinacijose, yra galimybė, kad specifinė komensalinė mikrobiota, helmintai, maistinės medžiagos (tulžies rūgštys, butiratai) ar antibiotikai, jau nekalbant apie imuninę sistemą slopinantį statusą, gali susilpninti imuninį atsaką. Iki šiol yra du populiariausi metodai – antikūnų lygis ir apsauga nuo infekcijos realiame pasaulyje, siekiant įvertinti vakcinos veiksmingumą. Akivaizdu, kad antikūnas yra geras prognozuotojas ir yra epidemiologinių duomenų, patvirtinančių gerą koreliaciją tarp antikūnų lygio ir jautrumo ligai [153], ypač atsižvelgiant į antikūnų klasių sudėtingumą ir jų kinetiką. Kadangi vakcinos gali tik sumažinti sunkumą, nėra gero modelio ir specifikos, leidžiančios kiekybiškai išanalizuoti ir tiksliai nustatyti apsaugą.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% suaugusiųjų anksčiau buvo susidūrę su peršalimo virusais. Vis dar kyla klausimas, ar ląstelinis imunitetas kitiems koronavirusams, tokiems kaip SARS-CoV-1, išlieka, nors buvo įrodyta, kad T-ląstelių atsakas gali atsirasti po 17 metų [155]. Kai kuriems pacientams, užsikrėtusiems MERS, buvo pastebėtas ilgalaikis T-ląstelių atsakas, tačiau tai dar reikia patikrinti išilginiais tyrimais, kuriuose dalyvavo daugiau pacientų. Atsižvelgiant į platų pasagų šikšnosparnių paplitimą Pietryčių Azijoje ir mažą SARS-CoV-2 užsikrėtimo lygį šioje srityje (PSO duomenimis, Pietryčių Azijoje – 3,1 proc., Amerikoje – 14,9 proc., o Europoje – 22,5 proc. COVID-19 informacijos suvestinė, 2022 m. vasario mėn.), galima daryti prielaidą, kad kai kurie šikšnosparnių koronavirusai gali suteikti natūralų imunitetą vietiniams gyventojams. Kaip Edwardas Jenneris padarė su karvių raupų virusu, siekdamas apsaugoti žmones nuo raupų, galime pabandyti nustatyti šikšnosparnių koronavirusą, kad apsaugotume žmones nuo SARS-CoV-2. Sėkminga vakcina priklauso nuo įvairių veiksnių, tokių kaip veiksmingų epitopų arba viruso komponentų identifikavimas, pristatymo vektoriai, tinkamas adjuvantas, vartojimo būdai ir recipientų fizinė bei medicininė būklė [156]. Net jei turime veiksmingas vakcinas, vakcinacijos lygis tam tikru laiku, socialinis priimtinumas / atsparumas ir nepakankamas socialinis atstumas gali leisti virusui būti populiacijoje pakankamai ilgai, kad jis mutuotų [157]. Šiuo metu atrodo, kad nė viena iš turimų vakcinų formulių nepajėgia visiškai apsisaugoti nuo virusinės infekcijos, bent jau kalbant apie labai užkrečiamus variantus, tokius kaip Omicron variantas. Tokiomis aplinkybėmis, kai dažnai yra tik dalinės imuninės apsaugos sąlygos, reikia atsižvelgti į tai, kad virusas patenka į nepalankią situaciją, kuri gali priversti virusą mutuoti.
6 pav. Heterologinės pirminio padidinimo strategijos su inaktyvuota vakcina (1-oji) ir mRNR vakcina (2-oji) užtikrina stiprią apsaugą nuo SARS-CoV-2. Inaktyvuota SARS-CoV-2 vakcina saugo visus viruso baltymus imuniniam atpažinimui. Imunizuoti šie antigenai gali sukelti T pagalbininkų telkinį, plačiai nukreiptą į SARS-CoV-2 baltymus. Kita vertus, mRNR vakcina sukelia stiprų humoralinį ir ląstelinį imuninį atsaką prieš SARS-CoV{11}} variantus asmenims, kurie anksčiau gavo inaktyvuotą vakciną. Mes iškėlėme hipotezę, kad T pagalbininkų baseinas, paruoštas inaktyvuota vakcina, gali būti suaktyvintas po mRNR vakcinacijos, o tai palengvina stipresnio imuninio atsako ir atminties kūrimą.
KAS BUS PO OMICRON
Iš visų SARS-CoV-2 variantų „Omicron“ kelia daugiausia rūpesčių, painiavos ir lūkesčių. Greitas Omicron varianto perdavimo greitis sukėlė rimtą susirūpinimą epidemiologams, politikams ir ligų kontrolės ekspertams nuo tada, kai 2021 m. lapkričio 24 d. apie jį pirmą kartą buvo pranešta iš Pietų Afrikos [158]. Daugelis veiksnių prisideda prie greito plitimo. Gali būti, kad virusas pradeda plisti netrukus po pirminės užsikrėtimo ir gerokai anksčiau nei pasireiškia simptomai. Omicron yra maždaug 10 kartų labiau užkrečiamas nei laukinio tipo SARS-CoV-2 arba 2,8 karto užkrečiamesnis nei Delta. Naujai atsiradęs Omicron BA.2 yra dar labiau užkrečiamas [159]. Omicron ir jo BA.2 variantų mutacijų analizė rodo, kad jų smaigalių baltymai turi daug mutacijų, daug daugiau nei ankstesniuose VoC, 1 pav. Iš mutacijų D614G yra gerai žinoma mutacija, kuri padidina užkrečiamumą įvairiais mechanizmais, įskaitant bimodulinis poveikis smaigalio trimerio stabilumui [160, 161]; buvo manoma, kad UBR regiono K417 ir E484 mutacijos keičia smailės afinitetą ACE2 [162]; buvo įrodyta, kad N501Y mutacija keičia viruso tropizmą, suteikdama įvairių rūšių perdavimą pelėms [163], taip sukurdama potencialų tarpinį šeimininką, kuris padeda virusui plisti [164]. Iš tiesų, naujausi tyrimai nustatė Omicron infekciją žiurkėse ir pelėse [165–167], o tai patvirtina naujo susirūpinimą keliančio SARS-CoV{30}} varianto zoonozinį perdavimą. Tikimasi, kad Omicron UBR mutacijos kartu pakeitė afinitetą ACE2, tačiau baltymų struktūros analizė nerado didesnio afiniteto [168]. Labai užkrečiamą gamtą skatinantys veiksniai lieka paslaptis. Nepaisant to, didelis gebėjimas plisti ir iš pažiūros mažesnis patogeniškumas įžiebė viltį dėl bandos imuniteto ir pandemijos pabaigos. Kyla klausimas, ar Omicron iš tiesų dabar yra mažiau patogeniškas, bet gali įgyti didesnį patogeniškumą dėl tolesnių mutacijų.
Nėra garantijos, kad kitas variantas bus švelnesnis. Labiausiai nerimą kelia Deltacron išvaizda, kuri turi Delta varianto stuburą ir Omicron smaigalį. Skubiai reikia informacijos apie Deltacron perdavimo greitį ir patogeniškumą. Yra daug diskusijų dėl esamų vakcinų nuo Omicron veiksmingumo. Beveik visą vakcinos sukeltą imunitetą gali įsiveržti Omicron variantas. Manoma, kad inaktyvuotos vakcinos nėra tokios veiksmingos, kad apsaugotų nuo infekcijos, nes jos gebėjimas sukelti antikūnus yra mažesnis. Mokslininkai laukia naujausios informacijos apie pacientų, užsikrėtusių Omicron, ligos sunkumą iš žemyninės Kinijos, kur beveik 90% gavo inaktyvuotas vakcinas, ir iš Honkongo, kur dauguma žmonių yra imunizuoti RNR vakcinomis. Reikėtų pažymėti, kad tarptautinis tyrimas parodė, kad recipientai, pirmiausia imunizuoti inaktyvuota vakcina, o po to RNR vakcina, parodė didžiausią UBR specifinių antikūnų ir Omicron specifinių T ląstelių skaičių, palyginti su dviem imunizacijomis su vienos rūšies vakcina. Inaktyvuota vakcina indukuoja daugiau T pagalbinių ląstelių dėl to, kad ją pateikia MHC II klasė, 6 pav. Buvo pranešta, kad heterologinė imunizacija inaktyvuota vakcina, po kurios seka mRNR revakcinacija, sukelia stiprų humoralinį ir ląstelinį imuninį atsaką prieš SARS-CoV {6}} Omikrono variantas [169]. Galiausiai, kaip baigsis COVID{8}} pandemija? Ar „Omicron“ bus paskutinis variantas? Jei ne, kokias savybes turės kitas variantas? Didžiausias klausimas yra, ar COVID{9}} taps endeminiu. Tikimės, kad dėl vakcinacijos ir infekcijos sukurto gyventojų imuniteto endemija nėra tokia mirtina. Akivaizdu, kad turime išmokti naujų SARS-CoV{11}} procedūrų.
NUORODOS
1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W ir kt. COVID-19 infekcija: Kinijos ir Italijos perspektyvos. Ląstelių mirtis Dis. 2020; 11:438.
2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R ir kt. Pacientai, sergantys COVID{1}}: tamsiuose neutrofilų tinkluose. Ląstelių mirties skirtumas. 2021;28:3125–39.
3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC ir kt. Ilgalaikis SARS-CoV-2 RNR viruso išsiskyrimas ir limfopenija yra COVID-19 požymiai vėžiu sergantiems pacientams, kurių prognozė bloga. Ląstelių mirties skirtumas. 2021;28:3297–315.
4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Nenormalus STAT kelias yra pagrindinis COVID-19 veiksnys. Ląstelių mirties skirtumas. 2020;27:3209–25.
5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Su gretutinėmis ligomis susijęs glutamino trūkumas yra polinkis į sunkų COVID-19. Ląstelių mirties skirtumas. 2021;28:3199–213.
6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Ar COVID{1}} pandemija gali paskatinti neurodegeneracinių ligų epidemiją? Biol Direct. 2020;15:28.
7. Murray CJL, Piot P. Galima COVID-19 pandemijos ateitis: ar SARSCoV-2 taps pasikartojančia sezonine infekcija? JAMA. 2021;325:1249–50.
8. Buonvino S, Melino S. Naujas Spike CoV konsensuso modelis-2: galimas poveikis krešėjimo procesui ir ląstelių-ląstelių susiliejimui. Ląstelių mirties diskoteka. 2020; 6:134.
9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L ir kt. „Deltamicron“ SARS-CoV-2 kultūra ir identifikavimas trijų atvejų grupėje Pietų Prancūzijoje. J Med Virol. 2022. Internete prieš spausdinant.
10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 vakcinos: mūsų padėtis ir iššūkiai. Ląstelių mirties skirtumas. 2021;28:626–39.
11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Nauji SARS-CoV-2 terapiniai taikiniai: RNR korektūros kompleksas ir viruso sukeltas senėjimas. Ląstelių mirties skirtumas. 2022;29:263–5.
12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X ir kt. COVID{1}} infekcija: imuninio atsako perspektyvos. Ląstelių mirties skirtumas. 2020;27:1451–4.
13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F ir kt. Tromboembolija po COVID{1}} vakcinos pacientams, kuriems jau buvo trombocitopenija. Ląstelių mirtis Dis. 2021; 12:762.
14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A ir kt. Po pandemijos: ateities COVID trajektorijos perspektyvos-19. Gamta. 2021;596:495–504.
15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. COVID{1}} simptomai vyresnio amžiaus žmonėms: sisteminga biomedicininės literatūros apžvalga. Geriatr. Psichologinis neuropsichiatras Vieil. 2020;18:135–9.
16. Dehingia N, Raj A. Lyčių skirtumai sergant COVID{1}} mirtimi: ar žinome pakankamai? Lancetas. Glob Health. 2021 m.;9:e14–e5.
17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V ir kt. COVID-19 suaugusiems pacientams, sergantiems lėtine širdies, kvėpavimo ir medžiagų apykaitos liga: kritinė literatūros apžvalga su klinikinėmis rekomendacijomis. „Trop Dis Travel Med“ vakcinos. 2020; 6:16.
18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2 variantas: naujas COVID-19 pandemijos skyrius. Lancetas. 2021; 398: 2126–8.
19. Silpnas Kozlovo M. Omicrono puolimas prieš plaučius gali padaryti jį mažiau pavojingą. Gamta. 2022; 601:177.
20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M ir kt. Ankstyvas SARS-CoV-2 omikroninio varianto klinikinio sunkumo įvertinimas Pietų Afrikoje: duomenų ryšio tyrimas. Lancetas. 2022;399:437–46.
21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Šikšnosparnių šeimininko gynybos pamokos, unikalus virusų rezervuaras. Gamta. 2021;589:363–70.
22. Burki TK. Omicron varianto ir stiprinamosios COVID{1}} vakcinos. Lancet Respir Med. 2022 m.;10:e17.
23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J ir kt. FcgammaR tarpininkaujama SARS-CoV-2 monocitų infekcija suaktyvina uždegimą. Gamta. 2022. Internete prieš spausdinant.
24. Moncunill G, meras A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M ir kt. SARSCoV-2 serologinis paplitimas ir antikūnų kinetika tarp sveikatos priežiūros darbuotojų Ispanijos ligoninėje po 3 mėnesių stebėjimo. J Infect Dis. 2021; 223:62–71.
25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. ACE2 / ADAM17 / TMPRSS2 sąveika gali būti pagrindinis COVID-19 rizikos veiksnys. Priekinis imunolis. 2020;11:576745.
26. Callaway E. Mokslininkai sąmoningai davė žmonėms COVID – štai ką jie sužinojo. Gamta. 2022;602:191–2.
27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B ir kt. Sunkus COVID{2}} yra pažymėtas nereguliuojamu mieloidinių ląstelių skyriumi. Ląstelė. 2020;182:1419–40 e23.
28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J ir kt. Įgimtos I tipo IFN imuniteto klaidos pacientams, sergantiems gyvybei pavojingu COVID-19. Mokslas. 2020;370:eabd4570.
29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P ir kt. Viso genomo tyrimas dėl sunkaus COVID{1}} ir kvėpavimo nepakankamumo. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.
30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A ir kt. COVID{1}} audinių atlasai atskleidžia SARS-CoV-2 patologiją ir ląstelių taikinius. Gamta. 2021;595:107–13.
31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 ir žmogaus įgimta imuninė sistema. Ląstelė. 2021;184:1671–92.
32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M ir kt. Su SARSCoV-2-susijusios ssRNR aktyvina uždegimą ir imunitetą per TLR7/8. JCI įžvalga. 2021;6:e150542.
33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S ir kt. Jaunų vyrų, sergančių sunkiu COVID, genetinių variantų buvimas-19. JAMA. 2020;324:663–73.
34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J ir kt. SARS-CoV-2 sustiprina priešuždegiminį atsaką mieloidinėse ląstelėse per C tipo lektino receptorius ir Tweety šeimos narį 2. Imunitetas. 2021;54:1304–19 e9.
35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ ir kt. Lektinai sustiprina SARS-CoV-2 infekciją ir veikia neutralizuojančius antikūnus. Gamta. 2021;598:342–7.
36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F ir kt. SARS-CoV-2 atpažinimas ir slopinimas humoralinio įgimto imuniteto modelio atpažinimo molekulėmis. Nat Immunol. 2022; 23:275–86.
37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A ir kt. Naujas AKF2-nepriklausomas angliavandenių surišimas su SARS-CoV-2 smaigalio baltymu šeimininko lektinais ir plaučių mikrobiota. Išankstinis spausdinimas adresu https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020 m.
38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G ir kt. SARS-CoV-2 patekimo į audinius genų ir demografinių rodiklių vienos ląstelės metaanalizė. Nat Med. 2021;27:546–59.
39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER ir kt. Grandinės tarp užkrėstų makrofagų ir T ląstelių sergant SARS-CoV-2 pneumonija. Gamta. 2021;590:635–41.
40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Metaboliniai senėjimo makrofagų pokyčiai: uždegimo ingredientai? Trends Immunol. 2019;40:113–27.
41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Makrofagų plastiškumo įvairovė, mechanizmai ir reikšmė. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.
42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I ir kt. Transkripto pagrindu atlikta tinklo analizė atskleidžia žmogaus makrofagų aktyvavimo spektro modelį. Imunitetas. 2014;40:274–88.
43. Mantovani A, Netea MG. Išlavintas įgimtas imunitetas, epigenetika ir Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.
44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A ir kt. COVID-19 infekcija tarp moterų Irane, palyginti su vaikais, kuriems buvo skirtas susilpnintas poliomielito virusas, naudotas geriamojoje poliomielito vakcinoje. JAMA tinklas atidarytas. 2021;4:e2135044.
45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M ir kt. SARS-CoV-2 infekcija sukelia profibrozinius makrofagų atsakus ir plaučių fibrozę. Ląstelė. 2021;184:6243–61 e27.
46. Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R ir kt. Ankstyvieji IFN-alfa parašai ir nuolatinis disfunkcija yra skiriamieji NK ląstelių bruožai sergant sunkiu COVID-19. Imunitetas. 2021;54:2650–69 e14.
47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F ir kt. Savalaikis TGFbeta atsakas į COVID{2}} apriboja antivirusines NK ląstelių funkcijas. Gamta. 2021; 600: 295–301.
48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI ir kt. Išilginės daugiafunkcinės analizės nustato megakariocitų, eritroidinių ląstelių ir plazmablastų atsaką kaip sunkaus COVID požymius{2}}. Imunitetas. 2020;53:1296–314 e9.
49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ ir kt. Komplemento aktyvinimas sukelia pernelyg didelį T ląstelių citotoksiškumą sergant sunkiu COVID-19. Ląstelė. 2022;185:493–512 e25.
50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Integruotas požiūris į humoralinį įgimtą imunitetą: pentraksinai kaip paradigma. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.
51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, humoralinio modelio atpažinimo molekulė, esant įgimtam imunitetui, audinių atstatymui ir vėžiui. Physiol Rev. 2018;98:623–39.
52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A ir kt. Ilgojo pentraksino PTX3 makrofagų ekspresija ir prognostinė reikšmė COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.
53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F ir kt. Siltuksimabas sumažina interleukiną-8 ir pentraksiną-3, kad pagerintų ventiliacijos būklę ir išgyvenamumą sergant sunkiu COVID-19. Leukemija. 2021;35:2710–4.
54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K ir kt. SARS-CoV-2 RNRemija ir proteominės trajektorijos padeda prognozuoti COVID-19 pacientus, patenkančius į intensyviosios terapijos skyrių. Nat Commun. 2021;12:3406.
55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Diferencinis trombino kilmės šeimininko gynybos peptidų internalizavimas į monocitus ir makrofagus. J Įgimtas imunitetas. 2021:1–15.
56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A ir kt. Pentraksinas 3: galimas SARS-CoV{3}} pacientų, paguldytų į skubios pagalbos skyrių, prognozinis vaidmuo. J Užkrėsti. 2021;82:84–123.