Adjuvanto SARS-CoV-2 Trimerinės S-baltymų subvieneto vakcinos (SCB-2019) imunogeniškumas SARS-CoV-2-naiviams ir atviriems asmenims 2/3 fazėje, dvigubai aklas, Atsitiktinis tyrimas

abstrakčiai

Pagrindas: įvertinome SCB-2019, subvieneto vakcinos kandidato, turinčio SARS-CoV-2 smaigalio (S) baltymo prefuzinę trimerinę formą su CpG-1018/alumo adjuvantu, imunogeniškumą. Metodai: 2/3 fazės, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių SPECTRA tyrimas buvo atliktas penkiose šalyse su 18 metų amžiaus dalyviais, kurie nebuvo SARS-CoV{10}naivi arba anksčiau buvo paveikti. Dalyviai buvo atsitiktinai paskirti gauti dvi SCB{11}} arba placebo dozes, suleidžiamas į raumenis kas 21 dienos intervalą. 2 fazės tyrimo dalyje, 1, 22 ir 36 dienomis, neutralizuojančių antikūnų kiekis buvo matuojamas pseudoviruso ir laukinio tipo viruso neutralizavimo tyrimais, skirtais SARS-CoV-2 prototipui ir variantams bei AKF{20} } receptorius surišančių antikūnų ir SCB-2019 surišančių antikūnų kiekis buvo išmatuotas ELISA metodu. Ląstelių sukeltas imunitetas buvo matuojamas tarpląsteliniu citokinų dažymu naudojant srauto citometriją. Rezultatai: nuo 2021 m. kovo 24 d. iki rugsėjo 13 d. buvo įtrauktas 1 601 asmuo ir gavo bent vieną vakcinos dozę. Imunogeniškumo analizė buvo atlikta 2 fazės pogrupyje, kuriame dalyvavo 691 dalyvis, įskaitant 428 SARS-CoV negydytus (381 vakcinos ir 47 placebo gavėjus) ir 263 SARS-CoV{37}}susijusius (235 vakcinos ir 28 placebo gavėjus). ). Anksčiau SARS-CoV-2-negydytų dalyvių neutralizuojančių antikūnų prieš viruso prototipą GMT padidėjo praėjus 2 savaitėms po antrosios dozės (36 dieną), palyginti su pradine verte (224 ir 12,7 TV/ml). Serokonversijos rodiklis buvo 82,5 %. SARS-CoV{51}}sektantiems dalyviams viena SCB-2019 dozė padidino neutralizuojančių antikūnų GMT 483- kartus (1276,1 TV/ml 22 dieną), palyginti su pradine verte. Serokonversijos rodiklis buvo 92,4 %. Padidėjimas buvo nežymus po sekundės dozės. SCB-2019 taip pat parodė kryžminio neutralizavimo galimybę prieš devynis variantus, įskaitant Omicron, SARS-CoV-2-apsaugotiems dalyviams 36 dieną. SCB-2019 stimuliavo Th1-įšališkas ląsteles tarpininkaujantis imunitetas S-baltymui tiek naiviems, tiek eksponuotiems dalyviams. Vakcina buvo gerai toleruojama, o tyrimo metu nekilo jokių abejonių dėl saugumo. Išvados: viena SCB-2019 dozė buvo imunogeniška SARS-CoV-2-paveiktiems asmenims, o anksčiau SARS-CoV-2-negydytų asmenų imuniniam atsakui sukelti prireikė dviejų dozių. SCB-2019 sukėlė kryžminį neutralizuojantį atsaką prieš atsirandančius SARS-CoV-2 variantus antikūnų lygiu, susijusiu su klinikine apsauga, pabrėždamas jo, kaip stiprintuvo, potencialą.

cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą

1. Įvadas

COVID{0}} vakcinų veiksmingumo ir imunogeniškumo vertinimas iš pradžių buvo sutelktas į sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) anksčiau nesirusią populiaciją. Tačiau pandemijos metu bendras serologinis paplitimas sparčiai didėjo dėl besimptomės SARS-CoV-2 infekcijos ir COVID-19 ligos, taip pat dėl ​​vakcinacijos [1]. Todėl norint suprasti imuninio atsako mastą ir skirtumus kryžminis naujų atsirandančių SARS-CoV{15}} variantų neutralizavimas. Clover Biopharmaceuticals sukūrė subvienetinę vakciną SCB-2019, naudodama naujovišką Trimer-TagTM technologiją [2]. SCB-2019 yra SARS-CoV-2 smaigalys (S) glikoproteinas (Wuhan-Hu-1 padermė), į gimtąją panašią prefuzinę trimerinę konformaciją, adjuvantą su Toll tipo receptorių agonistu. CpG-1018 ir alūnas [3]. SCB-2019 vakcinos veiksmingumas, imunogeniškumas ir saugumas buvo vertinamas atliekant pasaulinį 2/3 fazės klinikinį tyrimą (SPECTRA), kuriame dalyvavo daugiau nei 30,000 tyrimo dalyvių iš penkių šalių. SARS-CoV-2-nevartojusiems asmenims vakcina buvo 100 % efektyvi nuo sunkaus COVID-19 ir su COVID-19-susijusio hospitalizavimo, 67 % veiksmingumą nuo bet kokio sunkumo COVID{39}} visų padermių ir 79 % efektyvumo prieš vyraujantį Delta variantą [4]. Kadangi maždaug pusė tyrimo dalyvių anksčiau buvo užsikrėtę SARS-CoV-2, tyrime taip pat buvo įvertintas SCB-2019 veiksmingumas, imunogeniškumas ir saugumas šioje populiacijoje [5]. Be 83,2 % apsaugos, suteiktos anksčiau užsikrėtus SARS-CoV-2, vienos SCB-2019 vakcinos dozės veiksmingumas nuo bet kokio sunkumo COVID-19 buvo 49,9 %, o du dozės turėjo papildomą 64,2 % veiksmingumą [5]. Suminis vakcinacijos dalyvių, kurie anksčiau buvo užsikrėtę SARS-CoV -2, poveikis buvo 89,7 % po vienos dozės ir 93,8 % po dviejų dozių [5]. Vakciną paprastai gerai toleravo SARS-CoV{65}anksčiau negydę ir anksčiau ją vartoję asmenys. Numatytų nepageidaujamų reiškinių dažnis vakcinos ir placebo grupėse buvo panašus, išskyrus didesnį trumpalaikio, lengvo ar vidutinio stiprumo skausmą injekcijos vietoje, apie kurį pranešta vakcinos grupėje. Buvo pranešta apie keletą sunkių ar rimtų nepageidaujamų reiškinių, o saugumo problemų nekilo [4,5]. Čia aprašome SCB-2019 vakcinos imunogeniškumo rezultatus ir SARS-CoV-2-negydusiems, ir SPECTRA tyrimo metu paveiktiems asmenims, įskaitant kryžminius neutralizavimo antikūnus prieš kelis SARS-CoV{76. }} variantai, kurie cirkuliavo tyrimo laikotarpiu ir po jo, taip pat vakcinos sukeltas ląstelių sukeltas imuninis atsakas.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

2. Medžiagos ir metodai

2.1. Studiju dizainas

Clover's SPECTRA yra atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, 2/3 fazės tyrimas, atliktas su 12 metų amžiaus dalyviais penkiose šalyse (Belgijoje, Brazilijoje, Kolumbijoje, Filipinuose ir Pietų Afrikoje) [4]. Čia pateikiame imunogeniškumo duomenų, gautų nuo 2021 m. kovo 24 d. iki 2021 m. rugsėjo 13 d. (duomenų užrakto taškas), analizę iš 18 metų amžiaus dalyvių, įtrauktų į 2 fazės SPECTRA dalį Belgijoje, Kolumbijoje ir Filipinuose. Teismo procesas buvo dvigubai aklas; buvo apakinti tyrimo dalyviai, tyrimo centro darbuotojai, dalyvaujantys atliekant tyrimą ir stebėjimą, bei laboratorijos darbuotojai, atliekantys imunogeniškumo tyrimus. Asmenys, galintys dalyvauti šiame tyrime, buvo sveiki asmenys arba turėjo stabilią sveikatos būklę, buvo 12 metų amžiaus ir norėjo laikytis tyrimo reikalavimų ir procedūrų. Visi įtraukimo ir pašalinimo kriterijai buvo aprašyti anksčiau [4]. Pagrindiniai atmetimo kriterijai buvo nėštumas; žindymas; anamnezėje buvo sunki nepageidaujama reakcija arba anafilaksija, sukelta bet kurio vakcinos komponento; bet kokia lėtinė būklė ar gydymas, galintis paveikti imuninį atsaką; ir prieš gaudami bet kokią koronaviruso vakciną. Asmenims, užsikrėtusiems SARS-CoV-2, buvo leista užsiregistruoti (išskyrus RTPCR patvirtintą COVID-19 patikrinimo metu arba likus 14 dienų iki registracijos). Pirminiai ir antriniai SPECTRA tyrimo veiksmingumo ir saugumo rezultatai buvo aprašyti anksčiau [4,5]. SCB-2019 imunogeniškumas turėjo būti įvertintas 2 fazės dalyvių pogrupyje. Tiriamieji imunogeniškumo tikslai buvo įvertinti ląstelių sukeltą imunitetą (CMI), kurį sukėlė SCB{25}} suaugusių dalyvių pogrupyje, ir ištirti naujų, atsirandančių susirūpinimą keliančių SARS-CoV-2 variantų kryžminį neutralizavimą. (LOJ) antikūnų, sukeltų po dviejų SCB-2019 vakcinos dozių. Tyrimas buvo atliktas pagal Helsinkio deklaraciją, Geros klinikinės praktikos gaires ir vietinius reglamentus. Protokolą patvirtino visos vietos institucinės peržiūros tarybos ir atitinkamos nacionalinės institucijos. Visi dalyviai prieš registruodamiesi pateikė raštišką informuotą sutikimą.

2.2. Vakcina

SCB{{0}} vakcina buvo tiekiama kaip 720 lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) 1 ml (20 dozės) injekcinio tirpalo. CpG-1018 adjuvantas („Dynavax Technologies“) buvo pateiktas 2- ml buteliuke, kuriame yra 12 mg/ml 22-mer fosfotioato oligodeoksinukleotido Tris buferiniame fiziologiniame tirpale (24 mg buteliuke) ir alūnas buvo tiekiamas kaip buteliukas, kuriame yra 10 mg/ml aliuminio hidroksido (Alhydrogel, Croda Health Care). Visi vakcinos komponentai, išskyrus aliuminio hidroksidą, buvo laikomi 2–8 C temperatūroje ir sumaišyti taip, kad kiekvienoje vakcinos dozėje būtų 30 lg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 ir 0,75 mg alūno. Tada vakcina arba placebas (0,9 % natrio chlorido) buvo švirkščiamas į raumenis (0,5 ml vienai dozei) nedominuojančios rankos deltos srityje. Vakcinos švirkštai buvo neskaidrūs, kad būtų išvengta aklumo, o vakciną skyrė neapakinta dozavimo komanda, kuri nedalyvavo jokiame tyrimo vertinime. Visi suaugusieji turėjo gauti dvi vakcinos arba placebo dozes su 21 dienos pertrauka (1 ir 22 dienomis) pagal atsitiktinės atrankos būdus, suskirstytus pagal vietą, amžiaus grupes (nuo 18 iki < 65 metų ir 65 metų amžiaus), nebuvimą / buvimą. gretutinių ligų, susijusių su didele sunkaus COVID-19 rizika, ir žinoma COVID-19 istorija.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.3. Humoralinio imuninio atsako įvertinimas

Ankstesnis SARS-CoV-2 viruso poveikis buvo įvertintas visų dalyvių pradžioje (1 dieną), naudojant Roche Elecsys anti-SARS CoV-2 S rinkinį anti-S imunoglobulinams (Ig) išmatuoti. Visiems dalyviams taip pat buvo tiriami antikūnai prieš nukleokapsidės (N) baltymą, naudojant Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 rinkinį (anti-N testą), komponentą, kuris neįtrauktas į SCB-2019 vakciną. Asmenys, kurių anti-S ELISA testo arba anti-N testo rezultatas buvo teigiamas, ir asmenys, kurių SARS-CoV-2 istorija buvo dokumentuota, buvo laikomi SARS-CoV{17}}susikrėtusiais. Humoralinis imuninis atsakas, kurį sukelia SCB-2019 SARS-CoV- 2-negydytų ir negydytų asmenų, buvo lyginamas su placebu, naudojant keturis skirtingus tyrimus: SCB-2019-surišančių antikūnų ELISA SCB analizei{22} }specifiniai antikūnai; du viruso neutralizavimo tyrimai (laukinio tipo virusas ir pseudovirusas, naudojant biologinio saugumo lygio 2-rekombinantinį VSV pagrindą, ekspresuojantį S baltymą iš SARS-CoV- 2 ir žalią fluorescencinį baltymą), siekiant įvertinti neutralizuojančius antikūnus prieš SARS- prototipą. CoV-2 (Wuhan-Hu-1), taip pat SARS CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) ir Omicron BA.1, BA.2, BA.4 ir BA.5 (B.1.1.529) variantai; ir AKF{49}}konkurencinė ELISA, skirta serumo AKF2 receptorius jungiantiems IgG antikūnams analizuoti. Išsami informacija apie tyrimus pateikiama papildomoje medžiagoje. Geometriniai vidutiniai titrai (GMT) viruso neutralizavimo tyrimams su prototipu SARS-CoV{53}} ir SCB-2019- surišančių antikūnų ELISA buvo išreikšti TV/mL, o GMT neutralizavimo tyrimams prieš variantus buvo išreikšti 1/skiedimas. 2.4. Ląstelių sukelto imuninio atsako vertinimas CMI buvo įvertintas 150 suaugusių dalyvių (75 SCB- 2019 grupėje ir 75 placebo grupėje), atsitiktinai įtrauktų į pasirinktas vietas (dvi Belgijoje ir viena Kolumbijoje), galinčių rinkti ir apdoroti periferinio kraujo mononuklearinių ląstelių (PBMC) mėginius prieš siunčiant į tyrimų laboratoriją. Visas kraujas (32 ml) buvo paimtas pradžioje (1 diena) ir 14 dienų po antrosios vakcinacijos (36 diena). Limfocitų skaičius ir PBMC intracelulinis citokinų dažymas (ICS) buvo analizuojamas naudojant srauto citometriją, siekiant įvertinti CD4+/CD3+ T ląsteles, ekspresuojančias 1 tipo T pagalbininkų ląstelių (interferono c [IFNc]) žymenis. , interleukinas [IL]-2 ir naviko nekrozės faktorius a [TNF a]), 2 tipo T pagalbinės ląstelės (IL-4, IL-5) ir 17 tipo T pagalbininkas ląstelės (IL-17) po in vitro stimuliacijos 15-mer (su 11 persidengiančių aminorūgščių) peptidų telkiniais, apimančiais SARS-CoV-2 smaigalio baltymo S1 ir S2 subvienetus.

2.5. Saugumo įvertinimas

Išsamius reaktogeniškumo duomenis anksčiau pateikė Bravo ir kt. [4]. Per visą tyrimo laikotarpį buvo renkami nepageidaujami nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių atsirado medicininė pagalba, nepageidaujami įvykiai, ypač svarbūs ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai. Išsamūs saugumo duomenys, gauti iš visų suaugusių dalyvių, kurie gavo bent vieną SCB-2019 vakcinos arba placebo dozę, pateikiami atskirai (Husain ir kt., rankraštis peržiūrimas).

2.6. Statistinė analizė

Iš viso SPECTRA tyrimo 2 fazės dalyje buvo planuojama įdarbinti 1600 dalyvių. Imunogeniškumo pogrupis turėjo apimti visus 800 tiriamųjų SCB-2019 grupėje ir 100 atsitiktinai atrinktų placebo grupės dalyvių, kurie gavo bent vieną tiriamosios vakcinos dozę ir 36 dieną turėjo kraujo mėginius imunogeniškumui įvertinti. Tik pogrupis dalyvių buvo atrinktas iš placebo grupės imunogeniškumo tyrimams, nes antikūnų titrų padidėjimo šioje grupėje nesitikėta. SARS CoV-2 anksčiau negydyti dalyviai, kurie gavo dvi dozes ir neturėjo didelių protokolo nukrypimų, galinčių turėti įtakos vakcinos imunogeniškumui, buvo įtraukti į Imunogeniškumo protokolo rinkinį (PPS). SARS-CoV paveiktų asmenų imunogeniškumo analizė buvo atlikta naudojant Imunogeniškumo pilnos analizės rinkinį (FAS) Exposed kohortą, į kurią buvo įtraukti asmenys, kurie gavo dvi dozes ir buvo paveikti SARS-CoV{13}} arba sirgo. COVID{14}} istorija prieš skiepijimą. Imunogeniškumo vertinamieji rodikliai apėmė GMT, geometrinio vidurkio karto padidėjimą (GMFR po vakcinacijos iki pradinio lygio), dalyvių, kuriems buvo atlikta serokonversija, dalis ir dalyvių, kurių antikūnų titras viršijo apatinę kiekybinio nustatymo ribą (LLoQ), dalis. Geometrinis vidurkis buvo apskaičiuotas kaip antikūnų titrų vidurkis po to, kai duomenys buvo logaritmiškai transformuoti, o po to buvo padidintas log vidurkis, kad rezultatai būtų pateikti pagal pradinę skalę. Dvipusis 95 % pasikliautinasis intervalas (PI) buvo gautas imant antikūnų rezultatų logaritminę transformaciją ir apskaičiuotas remiantis t pasiskirstymu. GMFR buvo apskaičiuotas kaip skirtumo vidurkis po log-transformuotų rezultatų (po vakcinacijos atėmus pradinį lygį) ir padidinus vidurkį; dvipusis 95 % CI GMFR buvo gautas naudojant porinį t pasiskirstymą. Serokonversija buvo apibrėžta kaip keturis kartus didesnis už LLoQ seroneigiamiems dalyviams pradžioje ir kaip 4-karto titro padidėjimas, palyginti su prieš vakcinaciją buvusios vertės seropozityvių dalyvių. Clopper-Pearson metodas buvo naudojamas serokonversijos rodikliams apskaičiuoti ir dalyvių, kurių antikūnų titras didesnis nei LLoQ, dalis. Trūkstami duomenys nebuvo priskirti. Statistinė analizė atlikta naudojant SAS programinės įrangos versiją 9.4 (SAS Institute).

cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą

3. Rezultatai

3.1. Tyrimo populiacija

Iš viso buvo patikrinta 1660 asmenų, kad jie būtų įtraukti į SPECTRA tyrimo 2 fazės dalį, iš kurių 1601 buvo įtrauktas (1 pav.). Iš jų 808 dalyviai buvo atsitiktinai suskirstyti į SCB{5}} grupę, o 793 – į placebo grupę. Visi dalyviai gavo bent vieną vakcinos dozę. Imunogeniškumo pogrupį sudarė 759 SCB-2019 grupės dalyviai ir 95 dalyviai placebo grupėje. Iš jų 248 vakcinos grupės ir 32 placebo grupės dalyviai buvo serologiškai teigiami dėl SARS-CoV-2. Iš viso 143 vakcinos grupės ir 20 placebo grupės dalyvių buvo nukrypę nuo protokolo (daugiausia nebuvo kraujo mėginių po vakcinacijos, nukrypimų nuo vakcinacijos ar kraujo mėginių grafiko) arba pranešė apie RT-PGR patvirtintą COVID-19 iki 36 dienos. Analizė SARS-CoV{22}}negydytų dalyvių buvo atlikta naudojant Imunogenicity-PPS, kuri apėmė 381 dalyvį SCB-2019 grupėje ir 47 dalyvius placebo grupėje. SARs-CoV{28}}sekusių dalyvių analizė buvo atlikta imunogeniškumo-FAS, į kurį įtraukta 235 SCB-2019 grupės ir 28 placebo grupės dalyviai. Demografinės charakteristikos buvo panašios tarp SCB- 2019 ir placebo grupių tiek SARS-CoV-2-nevartotose, tiek ir paveiktose populiacijose, analizuotose (1 lentelė). Daugiau SARS-CoV{38}}naivių dalyvių buvo moterys, tačiau daugiau dalyvių buvo vyrai, vartojusių SARS-CoV-2-atskleisti placebą. Vidutinis dalyvių amžius vienoje grupėje svyravo nuo 34,9 iki 38,5 metų. SARS-CoV{46}}naivioje grupėje buvo proporcingai daugiau dalyvių iš Belgijos, kurie save įvardijo kaip baltuosius, nei atviroje grupėje, kurioje daugiausia buvo dalyvių iš Filipinų. Šį skirtumą lėmė didesnis SARS-CoV{48}}naivių dalyvių skaičius iš Belgijos nei iš Filipinų [5]. SARS-CoV{51}}apsaugotoje grupėje 7,2 % dalyvių buvo žinoma COVID{54}} istorija, o 99,6 % dalyvių buvo teigiamas SARS-CoV{58}} serologinis būsenos pradinis lygis. .

1 pav. Dalyvio srauto diagrama. Dalyvių, įtrauktų į 2/3 fazės SPECTRA tyrimo 2 fazės dalį, srauto schema. Dalyviai, įtraukti į imunogeniškumo analizę, paryškinti pilkai. BL – bazinis lygis; Ab – antikūnai.

3.2. SCB sukeltas humoralinis imuninis atsakas-2019

Anksčiau SARS-CoV-2-negydytų dalyvių (381 SCB-2019 grupėje ir 47 placebo grupėje) per 2 savaites buvo pastebėtas tvirtas GMT padidėjimas, išmatuotas laukinio tipo viruso neutralizavimo tyrimu. po antrosios SCB-2019 dozės (36 diena), palyginti su pradine verte (atitinkamai 224 ir 12,7 TV/ml) ​​(2 lentelė). SCB5- gavėjų GMT padidėjo 17.{14}}kartų (95 % PI: 15,1–2{{70}},2) nuo pradinio lygio iki 36 dienos. 36 dieną SCB-2019 gavėjų, kuriems įvyko serokonvertavimas, procentas buvo 82,5 % (179/217) ir 96,8 % (213/220) SCB-2019 gavėjų, kurių titrai viršijo LLoQ. GMT, serokonversijos rodiklių ar dalyvių, kurių titrai buvo didesni už LLoQ 36 dieną, proporcijų padidėjimo, palyginti su pradiniu placebo gavėjų, nepastebėta. Anksčiau SARS-CoV-2-susijusių dalyvių (235 SCB- 2019 grupėje ir 28 placebo grupėje) neutralizuojančių antikūnų SCB-2019 gavėjų organizme 22 dieną padidėjo 48,3 karto (nuo nuo 26,4 iki 1276,1 TV/mL), praėjus 3 savaitėms po pirmosios vakcinos dozės. 36 dieną, praėjus 2 savaitėms po antrosios dozės, GMT pasiekė 1831,4 TV/ml ir padidėjo 69{53}} kartus, palyginti su pradine verte (95 % PI: 55,9–85,8). Priešingai, GMT 1, 22 ir 36 dienomis placebo gavėjams išliko nuo 32,7 iki 58,3 TV/ml. Be to, 92,4 % (95 % PI: 86.0–96,5) SARS-CoV-2- užsikrėtusių dalyvių serokonversija SCB-2019 grupėje, palyginti su 5,6 % (95 % PI: 0,1–27,3) placebo grupėje. Daugumos SARS CoV{83}}susirgusių dalyvių titrai buvo didesni už LLoQ po vakcinacijos SCB{84}} (44,1 % 1 dieną, 97,5 % 22 dieną ir 100 % 36 dieną), palyginti su 38,9 % ( 1 dieną) ir 61,1 % (22 ir 36 dienomis) placebo grupėje. Panaši SARS-CoV{101}} specifinių neutralizuojančių antikūnų kinetika SCB-2019 recipientuose buvo atskleista atliekant testus su pseudoviruso neutralizavimo tyrimu. Be neutralizuojančių antikūnų, mes taip pat išmatavome bendrą SCB{103}} surišimą ir ACE{104}}receptorių surišimą, naudodami atitinkamai SCB-2019 ir ACE{106}}konkurencinio surišimo ELISA. Šių tyrimų rezultatai taip pat atitiko laukinio tipo SARS-CoV{109}} neutralizavimo tyrimų rezultatus (papildomi rezultatai ir S1 lentelė). Dvi SCB{111}} dozės buvo imunogeninės SARS-CoV-2-negydusiems dalyviams, o viena SCB-2019 dozė parodė reikšmingą imuninį atsaką SARS-CoV{116}}nebuvusiems dalyviams. . Kryžminis neutralizuojantis imuninis atsakas prieš devynis SARS-CoV{119}} variantus (Alfa, Beta, Gama, Delta, Mu ir Omicron BA.1, BA.2, BA.4 ir BA.5) buvo įvertintas m. SARS-CoV-2-naivi ir SARS-CoV-2-apsaugoti dalyviai po dviejų SCB-2019 vakcinos dozių (2 pav.). SCB{131}} kryžminio neutralizavimo gebėjimas buvo parodytas prieš alfa, beta, gama, delta ir mu variantus SARS-CoV-2-navigacijos dalyviams po antrosios vakcinos dozės ir didesniu mastu nuo SARS- CoV{135}}atskleisti dalyviai. Nors 36 dieną SARS-CoV negydytų dalyvių antikūnų prieš Omicron BA.1 ir BA.4 variantus ir mažai kryžminį neutralizavimą sukeliančių antikūnų prieš Omicron BA.2 ir BA.5 variantus nebuvo aptikta 36 dieną, o titrai buvo dideli. kryžminių neutralizuojančių antikūnų prieš visus šiuos Omicron variantus buvo pastebėta SARS-CoV{146}}paveiktiems dalyviams praėjus 2 savaitėms po antrosios vakcinos dozės (MN50 [1/skiedimas], 208 BA.1, 442 BA.2, 153 už BA.4 ir 984 už BA.5). Neutralizuojančių antikūnų prieš visus Omicron variantus šioje kohortoje GMT buvo panašus į GMT prieš pradinį Wuhan-Hu{159}} padermę, pastebėtą SARS-CoV{161}}naiviuose dalyviuose 36 dieną (MN50, 157).

3.3. Ląstelių sukeltas imuninis atsakas, sukeltas SCB-2019

Ląstelių sukeltas imuninis atsakas buvo išmatuotas naudojant ICS SARS-CoV-2-naivių ir nesirusių dalyvių pogrupyje (3 pav.). Iš viso į CMI analizę buvo įtraukti 137 subjektai, 70 iš SCB-2019 grupės ir 67 iš placebo grupės. Buvo pastebėtas Th1-tipo citokinus ekspresuojančių ląstelių (ty CD4+/CD3+ T ląstelių, gaminančių IFNc, IL-2 arba TNFa) padidėjimas tarp pradinio lygio ir Praėjus 2 savaitėms po antrosios vakcinos dozės (36 diena) CD4+/CD3+ T limfocituose iš SARS-CoV-2-nai negydytų ir paveiktų dalyvių, paskiepytų SCB-2019, po in vitro stimuliacijos peptidų telkiniais iš SARS-CoV-2 smaigalio baltymo S1 ir S2 subvienetų. Imuninio atsako mastas buvo didesnis anksčiau SARS-CoV{25}}paveiktų asmenų. Nepadidėja Th2 (CD4+/CD3 + T ląstelės, gaminančios IL-4 arba IL-5) arba Th17 (CD4+/CD{{33}). } Pastebėtas IL-17 gaminančių T ląstelių imuninis atsakas (duomenys nerodomi), o tai rodo, kad Th1-šališkas ląstelių sukeltas imuninis atsakas, būdingas SARS-CoV-2 S- baltymų buvo sukeltas po dviejų dozių vakcinacijos SCB-2019. Placebo gavėjams nebuvo nustatytas nei Th1, nei Th2 atsakas, kaip tikėtasi.

1 lentelė Pradinės SARS-CoV-2-negyvų ir paveiktų populiacijų charakteristikos

3.4. Bendras SCB-2019 saugos profilis

Išsamūs saugumo duomenys, gauti iš visų 30 137 suaugusių dalyvių, vartojusių bent vieną SCB-2019 (N=15,070) arba placebo (N=15,067) dozę nuo 2021 m. kovo 24 d. 2021 m. gruodžio 1 d. pranešama atskirai (Husain ir kt., rankraštis peržiūrimas). SCB-2019 turi priimtiną saugos profilį. Apskritai per 6-mėnesio stebėjimo laikotarpį vakcinų ir placebo grupėse buvo pranešta apie nepageidaujamus nepageidaujamus reiškinius, medicininius nepageidaujamus reiškinius, ypač dominančius nepageidaujamus reiškinius ir rimtus nepageidaujamus reiškinius.

4. Diskusija

Visos patvirtintos COVID{{0}} vakcinos buvo sukurtos siekiant sukelti neutralizuojantį imuninį atsaką prieš SARS-CoV-2 Wuhan padermės smaigalio baltymą ir iš pradžių buvo išbandytos su SARS-CoV asmenys. Visų patvirtintų vakcinų nuo COVID{5}} apsauginis veiksmingumas vertinant pirminę populiaciją buvo asmenys, neturintys ankstesnės SARS-CoV-2 infekcijos požymių. Tačiau pandemijos metu didelė bet kurios tiriamosios populiacijos dalis buvo natūraliai paruošta dėl besimptomės ar simptominės SARS-CoV-2 infekcijos. Sistemingoje pasaulinio SARS-CoV{12}} antikūnų serologinio paplitimo apžvalgoje ir metaanalizėje, atliktoje nuo 02020 m. sausio 1 d. iki 2020 m. gruodžio 31 d., nustatytas 4,5 proc. [6]. 2021 m. balandžio mėn. PSO įvertino, kad SARS-CoV{23}} serologinis paplitimas yra 26 %, svyruoja nuo 0,3 % PSO Vakarų Ramiojo vandenyno regione iki 57 % dideles pajamas gaunančiose Amerikos šalyse [7]. Remiantis naujausiais JAV CDC duomenimis, infekcijos sukeltų SARS-CoV-2 antikūnų serologinis paplitimas padidėjo nuo 33,5 % (95 % PI: 33,1–34,0) iki 57,7 % (95 % PI: 57,1–58,3). laikotarpis nuo 2021 m. gruodžio mėn. iki 2022 m. vasario mėn. [1]. Mūsų tyrime maždaug pusė dalyvių registravimosi metu buvo užsikrėtę SARS-CoV{51}} [5]. Ši dalis įvairiose šalyse skyrėsi: nuo 12,6 % Belgijoje iki 64,9 % Filipinuose [5]. Todėl dabar labai svarbu įvertinti vakcinos sukeltą imuninį atsaką ir apsaugą nuo COVID{59}} SARS-CoV-2-sergėjusiems ir anksčiau užsikrėtusiems asmenims, siekiant suprasti vakcinacijos kampanijų naudą ir optimalią revakcinacijos strategiją. Čia pateikti rezultatai buvo gauti atliekant Clover SPECTRA 2/3 fazės klinikinio tyrimo 2 fazę, kuri buvo atlikta siekiant įvertinti humoralinį ir ląstelių sukeltą imuninį atsaką, kurį sukelia SCB-2019 abiejuose SARS-CoV{{ 68}}naivūs ir atviri dalyviai. Išmatuoti SARS-CoV-2 neutralizavimo tyrimais, SCB-SCB-2019-surišančiomis ELISA ir ACE2-konkuruojančiomis ELISA tyrimais, parodėme, kad dvi SCB-2019 dozės buvo imunogeniškos -SARS-CoV{77}}naiviai dalyviai. Be to, SARS-CoV{79}}apsaugotų dalyvių viena SCB-2019 dozė sukelia greitą ir reikšmingą imuninį atsaką, o tai atitinka ankstesnius stebėjimus, kad viena SARS-CoV{{82} dozė } vakcina (mRNR arba adenoviruso vektorių) sukelia tvirtą imuninį atsaką asmenims, anksčiau užsikrėtusiems SARS-CoV-2 [8–10]. Šie rezultatai patvirtina tyrimo metu gautus veiksmingumo duomenis. Praėjus 2 savaitėms po antrosios vakcinacijos, pagal visus įvertintus LOJ, SCB-2019 parodė 100 % veiksmingumą prieš sunkią COVID-19, 83,7 % veiksmingumą nuo vidutinio sunkumo ar sunkios ligos ir 67,2 % veiksmingumą nuo COVID{ {97}} bet kokio sunkumo, sergančių SARS-CoV{99}}naiviais asmenimis [4]. Tik po vienos vakcinacijos, nuo SARS-CoV{102}}užsidegusių dalyvių, vakcinos veiksmingumas, palyginti su natūralia infekcija nuo visų LOJ, buvo 49,9 %, o po antrosios vakcinacijos jis padidėjo iki 64,2 %. Imuninis atsakas prieš naujus LOJ pasirodė mažesnis nei prieš homologinį Wuhan-Hu{108}} prototipą. Tačiau nepaisant mažų neutralizuojančių antikūnų, kuriuos sukelia SCB{109}} prieš Delta (45 TV/mL), Gamma (86 IU/mL) ir Mu (37 IU/mL) variantus, titrai anksčiau negydytų asmenų buvo siejama su klinikine apsauga nuo bet kokio sunkumo COVID{113}} (atitinkamai 78,7 %, 91,8 % ir 58,6 %) [4]. Goldblatt ir kt. taikė populiacija pagrįstą metodą, kad nustatytų imunologinę COVID{122}} vakcinų apsaugos koreliaciją, pagrįstą antikūnais prieš IgG. Autoriai pasiūlė 60 surišančių antikūnų vienetų (BAU)/ml apsauginę ribą (95 % PI: 35–102), o tai rodo, kad santykinai žemo rišančių antikūnų kiekio gali pakakti apsaugoti nuo COVID-19 [11]. Jie taip pat parodė didelę koreliaciją tarp surišančių ir neutralizuojančių antikūnų bei klinikinės apsaugos nuo simptominės COVID{130}} ligos. Goldblatt ir kt. taip pat įvertino atsaką ELISA metodu negyvų SCB-2019 vakcinos gavėjų pogrupyje ir nustatė panašias koncentracijas antikūnuose, kurie jungiasi su mRNR vakcinomis [12]. Šie rezultatai patvirtina mūsų pastebėtą reikšmingą veiksmingumą prieš susirūpinimą keliančius variantus SARS-CoV negyvusiems dalyviams, kurių kryžminį neutralizavimą sukeliančių antikūnų titrai palyginti maži, išmatuoti atliekant neutralizacijos tyrimus. SARS-CoV{137}}susirgusiems asmenims dviejų dozių pirminė vakcinacija SCB-2019 buvo susijusi su reikšmingu antikūnų titrų padidėjimu prieš visus ištirtus LOJ, įskaitant Omicron BA.1 BA.2, BA.4 ir BA.5. Omicron BA.1 variante yra daugiau nei 59 mutacijos visame genome, iš kurių daugiau nei 36 yra S baltyme, įskaitant 15 mutacijų receptorių surišimo srityje [13]. Tada BA.1 pavirto į keletą subvariantų [14]. Dėl šių mutacijų antikūnams prieinamuose regionuose Omicron variantai labai skiriasi nuo Wuhan-Hu{152}} viruso prototipo ir gali paaiškinti žemus kryžminės neutralizacijos titrus SARS-CoV{154}}naivių dalyvių. Tačiau SARS-CoV{156}}sekę dalyviai pasiekė aukštesnius kryžminius neutralizuojančius titrus prieš Omicron variantus, gavę dvi SCB{157}} dozes, nei SARS-CoV{159}naiviai negydyti dalyviai. Taigi, SCB-2019 sukėlė tvirtą kryžminį neutralizuojantį atsaką prieš visus devynis LOJ, esant antikūnų lygiams, susijusiems su klinikine apsauga, dalyviams, kuriems anksčiau buvo nustatyta SARS-CoV-2 infekcija, ir pabrėžė papildomą SCB{{ vertę. 164}} kaip potencialią revakcinaciją.

2 lentelė SCB sukelti neutralizuojantys antikūnai-2019.

2 pav. Naujų atsirandančių SARS-CoV-2 variantų kryžminis neutralizavimas naudojant SCB-2019 vakcinos sukeltus serumus. Kryžminių neutralizuojančių antikūnų prieš skirtingus SARS-CoV{8}} variantus geometriniai vidutiniai titrai (GMT) rodomi serumo mėginiuose, paimtuose 1 ir 36 dienomis iš SARS-CoV-2-navigacijos (viršuje) ir eksponuoto (apačioje). ) dalyviai, paskiepyti SCB-2019, matuojant viruso mikroneutralizacijos tyrimu (VNA).

Neutralizuojantys antikūnai gali užkirsti kelią viruso patekimui į šeimininko ląsteles ir atlikti pagrindinį vaidmenį apsaugant nuo infekcijos [15]. Be to, buvo pasiūlyta virusui specifinio CD4+ T-ląstelių imuninio atsako ir CD8+ citotoksinio T-ląstelių atsako, siekiant sumažinti ligos sunkumą [16–22]. SCB-2019 sukėlė ne tik aukštus neutralizuojančių antikūnų titrus, bet ir stimuliavo Th1-šališką ląstelių sukeltą imuninį atsaką tiek SARS-CoV-2-negyvusiems, tiek paveiktiems asmenims, o tai rodo, kad šis rekombinantinis SCB{{ 13}} vakcina, tiekiama su CpG-1018/alumo adjuvantu, gali sukelti tinkamą B ir T ląstelių imuninį atsaką į S baltymą ir vėliau apsaugoti nuo SARS-CoV-2 infekcijos. Tiek Th1, tiek Th2 ląstelinis imuninis atsakas atitiko SCB-2019 1 fazės tyrimo duomenis ir sutapo su atsakais, kuriuos sukėlė kitos COVID{21}} vakcinos [3,16,23–25]. Šis tyrimas turi keletą apribojimų. Kadangi yra prieinamos patvirtintos COVID{26}} vakcinos, skirtos populiacijoms, kurioms yra didelė rizika susirgti sunkiu COVID-19, šiame tyrime dalyvavo nedaug vyresnio amžiaus dalyvių. Tiriamąją populiaciją daugiausia sudaro jauni suaugusieji. Kitas apribojimas yra tas, kad imunogeniškumas buvo analizuojamas tik praėjus 14 dienų po antrosios vakcinos dozės, todėl neįvertinamas ilgalaikis SCB sukeltų atsakų išlikimas-2019. Tačiau ankstesnis 1 fazės tyrimas parodė, kad 25–35 % stebimos didžiausios neutralizuojančių ir jungiančių antikūnų vertės išlieka iki 6 mėnesių po vakcinacijos SCB-2019 [26]. Būtų įdomu įvertinti ilgalaikį SCB- 2019 sukeltų reakcijų išlikimą, nes patvirtintų COVID-19 vakcinų apsaugos nuo ligų, kurias sukelia cirkuliuojantys variantai, trukmė yra ribota [ 27,28]. Šiame tyrime nepateikiamas palyginamas SCB-2019 imunogeniškumas kitoms patvirtintoms COVID-19 vakcinoms. Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad antikūnų titrai, kuriuos sukelia SCB-2019 prieš pradinį prototipą Wuhan-Hu-1 ir Alfa variantus, yra panašūs arba pranašesni už tuos, kuriuos sukelia keturios patvirtintos COVID-19 vakcinos. [12].

3 pav. Ląstelių sukeltas SCB-2019 vakcinos imunitetas. Ląstelių sukeltas imunitetas buvo matuojamas naudojant tarpląstelinį citokinų dažymą ir tėkmės citometriją serumo mėginiuose iš dalyvių pogrupio, vakcinuotų SCB-2019 (N=70) arba placebu (N=67). Rezultatai yra citokino, išreikšto CD4+/CD3+ T ląstelėse (ty IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12}), geometrinis vidurkis (GM). }/CD4+/CD3+ ir TNF a +/CD4+/CD3+) su 95 % pasikliautinaisiais intervalais (pažymėti juodomis linijomis juostų viršuje ). Viršutinė skydelis, GM mėginiuose, paimtuose 1 ir 36 dienomis iš SARS-CoV-2-naivių ir paveiktų dalyvių, paskiepytų SCB-2019 arba placebu. Apatinis skydelis, GM mėginiuose, surinktuose 1 ir 36 dienomis iš dalyvių, paskiepytų SCB-2019 arba placebu (neatsižvelgiant į SARS-CoV-2 poveikio istoriją), po stimuliacijos in vitro peptidų telkiniais, apimančiais S1 arba SARS-CoV- 2 smaigalio baltymo S2 subvienetas.

5. Išvados

Šiame tyrime parodėme, kad trimerinė S baltymo rekombinantinė vakcina SCB{0}} su adjuvantu sukelia stiprų imuninį atsaką tiek SARS-CoV-2-negydusiems, tiek anksčiau infekuotiems asmenims, o tai koreliuoja su įrodytu vakcinos veiksmingumu nuo SARS. -CoV-2 aprašyta anksčiau. Vienkartinė SCB{5}} dozė buvo imunogeniška natūraliai paruoštiems SARS-CoV-2-šveiktiems asmenims, o anksčiau paveiktiems asmenims buvo gautas didesnis humoralinis imuninis atsakas nei SARS-CoV-2-negydytų asmenų. SCB-2019 sukėlė kryžminius reaktyvius neutralizuojančius antikūnus prieš kelis atsirandančius SARS-CoV-2 variantus ir tvirtą Th1-šališką ląstelių sukeltą imuninį atsaką, būdingą SARS-CoV{17} } S baltymo ir atitinka kitas COVID{18}} vakcinas.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Nuorodos

[1] Clarke KEN, M. JJ, Deng Y, Nycz E, Lee A, Iachan R ir kt. Infekcijos sukeltų SARS-CoV-2 antikūnų serologinis paplitimas – Jungtinės Valstijos, 2021 m. rugsėjis – 2022 m. vasaris. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.

[2] Liu H, Su D, Zhang J, Ge S, Li Y, Wang F ir kt. TRAIL farmakokinetinio profilio pagerinimas naudojant Trimer-Tag padidina jo priešnavikinį aktyvumą in vivo. Sci Rep 2017;7(1):8953.

[3] Richmond P, Hatchuel L, Dong M, Ma B, Hu B, Smolenov I ir kt. S-Trimer (SCB-2019), baltyminio subvieneto vakcinos kandidato nuo COVID-19 sveikiems suaugusiems žmonėms, saugumas ir imunogeniškumas: 1 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. Lancet 2021;397(10275):682–94.

[4] Bravo L, Smolenovas I, Han HH, Li P, Hosain R, Rockhold F ir kt. Adjuvanto subvieneto baltymo COVID-19 vakcinos, SCB-2019, veiksmingumas: 2 ir 3 fazių daugiacentris, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Lancet 2022;399(10323):461–72.

[5] Smolenovas I, Han HH, Li P, Baccarini C, Verhoeven C, Rockhold F ir kt. Ankstesnio SARS-CoV-2 ir S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 vakcinacijos įtaka pakartotinio užsikrėtimo rizikai: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, 2 ir 3 fazės bandymai. Lancet Infect Dis 2022;22(7):990–1001.

[6] Bobrovitz N, Arora RK, Cao C, Boucher E, Liu M, Donnici C ir kt. Pasaulinis SARS-CoV-2 antikūnų serologinis paplitimas: sisteminga apžvalga ir metaanalizė. PLoS One 2021;16(6):e0252617.

[7] Pasaulio sveikatos organizacija. Tikrasis SARS-CoV-2 infekcijos mastas atliekant serologinio paplitimo tyrimus. 2022 m.; Pasiekiama iš: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{12} }Pagrindiniai%20radiniai%20nuo%20the%20meta iki% 20infekcijos%20%20to%20laiko.

[8] Havervall S, Marking U, Greilert-Norin N, Ng H, Gordon M, Salomonsson AC ir kt. Antikūnų atsakas po vienos ChAdOx1 nCoV-19 vakcinos dozės sveikatos priežiūros darbuotojams, anksčiau užsikrėtusiems SARS-CoV-2. EBioMedicine 2021;70:103523.

[9] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, LeMaster C, Fraley E, Banerjee D ir kt. Antikūnų atsakas po vienos SARS-CoV-2 mRNR vakcinos dozės. N Engl J Med 2021;384(20):1959–61.

[10] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF ir kt. Antikūnų atsakas seropozityviems asmenims po vienos SARS CoV{1}} mRNR vakcinos dozės. N Engl J Med 2021;384(14):1372–4.

[11] Goldblatt D, Fiore-Gartland A, Johnson M, Hunt A, Bengt C, Zavadska D ir kt. Siekiant apsaugoti nuo COVID-19 vakcinų pagal populiaciją slenksčio. Vakcina 2022;40(2):306–15.

[12] Ambrosino D, Han HH, Hu B, Liang J, Clemens R, Johnson M ir kt. SCB{1}} 2019 m. koronavirusinės ligos vakcinos imunogeniškumas, palyginti su 4 patvirtintomis vakcinomis. J Infect Dis 2022; 225 (2): 327–31.

[13] Pasaulio sveikatos organizacija. Omicron klasifikacija (B.1.1.529): SARS-CoV-2 susirūpinimą keliantis variantas. 2021 m.; Pasiekiama iš: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-ofconcert.

[14] Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. SARS CoV-2 omikroninių variantų BA.1–BA.5 raida: imuninio pabėgimo ir perdavimo pasekmės. Rev Med Virol 2022:e2381.

[15] Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Neutralizuojantys monokloniniai antikūnai COVID gydymui-19. Nat Rev Immunol 2021;21(6):382–93.

[16] Sahin U, Muik A, Vogler I, Derhovanessian E, Kranz LM, Vormehr M ir kt. BNT162b2 vakcina sukelia neutralizuojančius antikūnus ir polispecifines T ląsteles žmonėms. Gamta 2021;595(7868):572–7.

[17] A rinkinys, Crotty S. Prisitaikantis imunitetas SARS-CoV-2 ir COVID-19. Cell 2021;184(4):861–80.

[18] Ansari A, Arya R, Sachan S, Jha SN, Kalia A, Lall A ir kt. Imuninė atmintis sergant lengvu COVID{1}} ligonių ir neveikiančių donorų atskleidžia nuolatinį T ląstelių atsaką po SARS-CoV-2 infekcijos. Front Immunol 2021;12:636768.

[19] Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE ir kt. Imunologinė atmintis nuo SARS-CoV-2, įvertinta iki 8 mėnesių po užsikrėtimo. Mokslas 2021;371(6529).

[20] Guo L, Wang G, Wang Y, Zhang Q, Ren L, Gu X ir kt. SARS-CoV-2-specifinių antikūnų ir T-ląstelių atsakas praėjus 1 metams po užsikrėtimo žmonėms, pasveikusiems nuo COVID-19: išilginis kohortos tyrimas. Lancetas. Mikrobas 2022;3:348–56.

[21] Moss P. T ląstelių imuninis atsakas prieš SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23(2):186–93.

[22] Goldblatt D, Galit A, Crotty SH, Hane S, Plotkin S. Apsaugos nuo SARS CoV{1}} infekcijos ir COVID-19 sąsajos. 2022 m.

[23] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN ir kt. mRNR vakcina nuo SARS-CoV-2 - preliminari ataskaita. N Engl J Med 2020;383(20):1920–31.

[24] Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, Neal S ir kt. 1–2 fazės SARS-CoV-2 rekombinantinės smaigalio baltymo nanodalelių vakcinos bandymas. N Engl J Med 2020;383(24):2320–32.

[25] Solforosi L, Kuipers H, Jongeneelen M, Rosendahl Huber SK, van der Lubbe JEM, Dekking L ir kt. Vienos ir dviejų Ad26 dozių imunogeniškumas ir veiksmingumas. COV2.S COVID vakcina suaugusiems ir senyvo amžiaus NHP. J Exp Med 2021; 218 (7).

[26] Richmond PC, Hatchuel L, Pacciarini F, Hu B, Smolenov I, Li P, Liang P, Han HH, Liang J, Clemens R. Imuninių reakcijų išlikimas ir kryžminė neutralizuojanti veikla su susirūpinimą keliančiais variantais po 2 dozių 2019 m. koronavirusinės ligos vakcina su adjuvantu SCB{2}}. J Infect Dis. 2021;224(10):1699–706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.

[27] Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L ir kt. Vakcinos mRNR-1273 sukeltų antikūnų prieš SARS-CoV-2 variantus patvarumas. Mokslas 2021;373(6561):1372–7.

[28] Milne G, Hames T, Scotton C, Gent N, Johnsen A, Anderson RM ir kt. Ar užsikrėtus SARS-CoV-2 arba vakcinuojant nuo jo susidaro ilgalaikis imunitetas? Lancet Respir Med 2021;9(12):1450–66.