Auglio mikroaplinkos imunofenotipų nustatymas

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Auglio audinys dažnai priklauso nuo mikroaplinkos, nuo kurios jis priklauso, o naviko imuninė mikroaplinka (TIME) yra labai sudėtinga sistema, kurioje įvairios imuninės ląstelės, stromos ląstelės ir citokinai gali sąveikauti su navikais. Šių imuninės sistemos tinklų reguliavimas turi sudėtingą sąveiką su navikais ir turi didelę įtaką naviko vystymuisi ir imunoterapijos atsakui.

Nauda išcistanche: priešnavikinis ir patobulintasnaviko imuninė mikroaplinka

Bendras naviko mikroaplinkos imunofenotipas

Bendra naviką infiltruojančių limfocitų (TIL) būklė naviko mikroaplinkoje (TME) yra susijusi su imunoterapijos veiksmingumu. Standartiniai patologiniai vėžio vaizdai gali būti gauti remiantis gilaus mokymosi „kompiuteriniu dažymu“ ir naudojami naviko TIL identifikavimui. Pagal imuninių ląstelių būklę TIME, naviko imuninės infiltracijos modelius galima apytiksliai suskirstyti į tris tipus: imuninio uždegimo tipą, imuninės atskirties tipą ir imuninės dykumos tipą. Imuniniam uždegiminiam tipui būdingas CD8 plius ir CD4 plius T ląstelių buvimas naviko parenchimoje, kartu su imuninių kontrolinių taškų molekulių ekspresija, o tai rodo, kad tokie navikai gali turėti priešnavikinį imuninį atsaką į gydymą ICI. Imuniteto pašalintam tipui būdingas skirtingų imuninių ląstelių tipų buvimas agresyvioje naviko pakraštyje arba stromoje, bet neįsiskverbiantis į naviko parenchimą. Tyrimai prieš gydymą išanalizavo mėginius prieš užprogramuotą ląstelių mirtį 1 (PD-1) ir jos ligandą (užprogramuotą ląstelių mirtį-ligandą 1, PD-L1), o rezultatai rodo, kad reaguojantys asmenys įsiveržia į CD8 ir T ląstelių gausą. santykinai didelis ties seksualine riba, o serijinis mėginių ėmimas gydymo metu parodė CD8 ir T ląstelių infiltracijos auglio parenchimoje padidėjimą. Imuninės dykumos tipui būdingas gausių T ląstelių trūkumas naviko parenchimoje arba stromoje, kurios blogai reaguoja į ICI. Neseniai buvo pasiūlytas imuninis balas kaip veiksmingas rodiklis, apibūdinantis TME imuninę būklę, naviko klasifikaciją ir prognozuojant atsaką į gydymą bei prognozę, apimantį dviejų limfocitų populiacijų (CD8 plius ir atminties [CD45RO plus] T ląstelių) ekspresiją. centras ir naviko invazinės ribos. tankis. MLECNIK ir kt. įvertino imuninį balą 599 I–IV stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio mėginių atvejais ir patvirtino, kad jis reikšmingai koreliavo su naviku sergančių pacientų išgyvenimu be progresavimo (PFS) ir bendru išgyvenimu (OS), o daugelis faktorių analizės taip pat parodė imuninio balo pranašumas prognozuojant ligos pasikartojimą ir išgyvenimą. Imuninių balų reikšmė prognozuojant ICI terapijos veiksmingumą patvirtinama atliekant klinikinius melanomos ir nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) tyrimus.

Pagerinti imunitetą ir priešnavikinius: cistamche papildų milteliai

Tyrimo metu TME klasifikuoti buvo naudojama transkripto analizė ir patvirtinta, kad mikroaplinkos potipiai gali būti naudojami kaip imunoterapijos veiksmingumo prognozės. Pirmiausia mokslininkai publikuotoje literatūroje ieškojo TME komponentų (tokių kaip naviko pagrindiniai komponentai, imuninės ląstelės, stromos ląstelės ir kitos ląstelių populiacijos) funkcinių genų ekspresijos parašų (Fges); tada sukonstravo išsamų Apibrėžkite vieną TME modelį; tada naudokite kelias duomenų bazes, tokias kaip vėžio genomo atlasas (TCGA), tarptautinis vėžio genomo konsorciumas (ICGC) arba genotipo-audinio ekspresija (GTEx). Fges klasifikacijos tikslumas buvo patvirtintas naudojant duomenų rinkinį ir nustatyta, kad jis yra labai ląstelių tipo. specifiniai, pavyzdžiui, naviko proliferacijai būdingų genų ekspresija (įskaitant ląstelių ciklą ir su naviko progresavimu susijusius genus), palyginti su normaliais audiniais ir apgamais. Piktybinė melanoma turi stiprią koreliaciją; galiausiai 29 Fges buvo panaudoti melanomos TME klasifikavimui ir suskirstyti į šiuos 4 mikroaplinkos potipius: (1) praturtintas imunitetu ir fibrozinis (imuniniu praturtintas, fibrozinis, IE/F); (2) Imuniteto praturtinimas, nefibrozinis (imuniniu praturtintas, fibrozinis, IE); (3) fibrozinis (fibrozinis, F); (4) nusilpęs imunitetas (sumažėjęs imunitetas, D). Pirmiau minėti skirtingi TME potipiai labai skiriasi, turi ryšį su imunoterapija ir gali būti naudojami kaip potencialūs nuspėjamieji biomarkeriai. Pavyzdžiui, anticitotoksinio su T limfocitais susijusio baltymo 4 (CTLA-4) imunoterapijoje pacientų, sergančių IE tipo odos melanoma, atsako į gydymą dažnis buvo 82 proc., palyginti su 10 F tipo ir IE OS. yra ilgiausias. Be to, analizuojant prieš ir po imunoterapijos, taip pat galima stebėti dinamišką TME evoliuciją imunoterapijai. Pavyzdžiui, tarp melanoma sergančių pacientų, kuriems buvo taikoma anti-PD-1 terapija, iš esmės buvo IE/F arba IE, kurie gydymo metu nepakito arba išsivystė į imunitetą praturtintą aplinką; o nereaguojantys asmenys dažniausiai buvo F TME tipo, kurie, atrodo, išlaiko arba juda link imunosupresinio TME gydymo metu. Ši TME klasifikavimo sistema taip pat gali paaiškinti imunoterapijos veiksmingumą pacientams, turintiems mažą naviko mutacijų naštą (TMB), o išplėstoje grupėje, kurioje nėra TMB duomenų, TME klasifikacija, naudojant biopsijas prieš gydymą ir gydymo metu, vis dar turi gerą prognozavimo potencialą. Todėl dvi klasifikavimo sistemos, TME tipavimas ir TMB analizė, gali papildyti viena kitą kaip imunoterapijos biomarkeriai.

Drakono žolė: cistamche

Specifiniai mikroaplinkos imunofenotipai

Be bendro mikroaplinkos imuninio fenotipo, kai kurių molekulių ekspresija imuninėse ląstelėse arba stromos ląstelėse TME taip pat gali apibūdinti specifinius imuninius fenotipus mikroaplinkoje, taip paveikdama imunoterapijos veiksmingumą, ir buvo palaipsniui tiriama kaip nuspėjamoji priemonė. imunoterapijos žymeklis. . Naujausi tyrimai atskleidė, kad CD28 gali būti naudojamas kaip nuspėjamasis imunoterapijos veiksmingumo žymuo ir tuo remiantis galima sukurti naujus imunoterapijos būdus. Priešingai nei CTLA-4, CD28 yra bendrai stimuliuojantis receptorius, kuris sąveikauja su CD80/86, kad moduliuotų imuninę funkciją, suaktyvindamas daugybę mechanizmų, skatinančių imuninį atsaką. T limfocitų tirozino kinazė (LCK), fosfatidilinozitolio 3-kinazės (PI3K) kelias ir baltymų kinazės C (PKC) ir kiti signalizacijos keliai gali suaktyvinti CD28, o tada suaktyvinti įvairius transkripcijos faktorius, tokius kaip aktyvatoriaus baltymas{{ 9}} (AP-1) ir branduolinis faktorius-κB (branduolinės transkripcijos faktorius-κB, NF-κB). Šie transkripcijos faktoriai yra labai svarbūs IL-2 gamybai ir T ląstelių aktyvacijai bei išgyvenimui. KAMPHORST ir kt. nustatė, kad CD28 signalizacija vaidina svarbų vaidmenį aktyvuojant ir atkuriant CD8 plius T ląstelių proliferaciją ir priešnavikinį atsaką. Anti-PD-1 terapija turi selektyvų CD28 plius ląstelių proliferacijos poveikį. Todėl rekomenduojama naudoti CD28 kaip CD8 ir T ląstelių prognozę pacientams, sergantiems naviku. Galimi atsako biomarkeriai. Be to, PD-1 slopina signalų perdavimą per T ląstelių receptorių (TCR), kai jį aktyvuoja jo ligandas PD-L1. Aptikę PD-1 signalizaciją biocheminėje atkūrimo sistemoje, HUI ir kt. nustatė, kad kostimuliuojantis receptorius CD28 yra labiau tikėtinas nei TCR kaip PD-1 taikinys, kad paskatintų Shp2 fosfatazės defosforilinimą; PD-1 aktyvinimas L1 pirmiausia defosforiluoja, o ne TCR. Todėl manoma, kad PD-1 daugiausia slopina T ląstelių funkciją, inaktyvuodamas CD28 signalus, o tai rodo, kad kostimuliacijos kelias atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant efektorinių T ląstelių (Teffs) funkciją ir anti-PD-L1/PD. -1 terapinio atsako poveikis. Ateityje T ląstelių išeikvojimo fenotipo gelbėjimas geriau blokuojant PD-1 prisijungimą prie CD28 gali būti potencialiai veiksminga priešnavikinės imunoterapijos strategija.

cistamche arbata gerina imunitetą ir priešnavikinius bei vėžinius susirgimus

Be aktyvuojančių molekules, imuninių kontrolinių taškų ekspresija imuninių ląstelių paviršiuje taip pat atspindi specifinės mikroaplinkos imuninį fenotipą, galintį turėti įtakos ir numatyti imunoterapijos veiksmingumą. Tarp jų PD-1 yra labiausiai ištirta ir plačiausiai naudojama kontrolinio taško molekulė. Tyrimai parodė, kad PD-1 ekspresijos pusiausvyra tarp efektorinių T ląstelių ir reguliuojamųjų T ląstelių (Tregų) TME gali numatyti klinikinį PD-1 blokados terapijos veiksmingumą. Tyrimo metu TIL aptikti buvo naudojama srauto citometrija ir nustatyta, kad PD-1 plius CD8 plius T ląstelių / PD-1 ir Tregs ląstelių santykis TME pacientams, kuriems yra veiksminga ir neveiksminga PD-1 gydymas monokloniniais antikūnais buvo reikšmingai skirtingas, o pacientų, kuriems buvo veiksmingas gydymas, TME labai skyrėsi. TME yra didelė PD-1 plius CD8 plius T ląstelių infiltracija, o CD8 plius T ląstelės, turinčios didelę PD-1 ekspresiją, turi didelio afiniteto antigeno peptidus; priešingai, PD-1 yra labai išreikštas efektorinėse Treg ląstelėse neveiksmingų pacientų TME. Kitas naujas imuninio kontrolinio taško baltymas yra T-ląstelių imunoglobulinas ir ITIM domenas (T-ląstelių imunoglobulino ir imunoreceptoriaus tirozino pagrindu veikiantis slopinamasis motyvo domenas, TIGHT), kurie dalyvauja limfocituose, ypač efektorinėse CD8 plius T ląstelėse ir natūraliuose žudikliuose. išreikštas natūraliose žudikų ląstelėse (NK). TIGIT gali slopinti imunines ląsteles keliais naviko imuninio ciklo etapais. Kai NK ląstelių ir T ląstelių paviršiuje esantis TIGIT prisijungia prie labai išreikšto polioviruso receptoriaus (PVR arba CD155) naviko ląstelių paviršiuje, NK ląstelių ir T ląstelių naviko ląsteles naikinantis poveikis buvo slopinamas. Priešnavikinis imunitetas gali būti atkurtas, kai neleidžiama TIGIT prisijungti prie savo ligandų. Pavyzdžiui, MK-7684 yra humanizuotas IgG1 monokloninis antikūnas, kuris jungiasi su TIGIT ir blokuoja jo sąveiką su jo ligandais CD112 ir CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Be to, imuninės ląstelės taip pat gali ekspresuoti kitus slopinančius receptorius, tokius kaip CTLA-4, T ląstelių imunoglobulinas ir mucino turinti molekulė 3 (TIM-3) ir kt., dėl kurių atsiranda naviko imuninis atsparumas. THOMSEN ir kt. nustatė, kad padidėjo kelių imuninių kontrolinių taškų, pvz., PD-1, TIM-3, CTLA-4 ir limfocitų aktyvinimo geno-3 (LAG-3), ekspresija. ), gali skatinti T ląstelių progresavimą Seksualinis stiprus išsekimas, kuris dar labiau skatina atsparumo ICI susidarymą. Apskritai šių imuninę sistemą aktyvinančių molekulių ir kontrolinių taškų molekulių ekspresija gali atspindėti specifinius mikroaplinkos imunofenotipinius parašus, kurie ne tik turi potencialią vertę numatant ICI terapinį veiksmingumą, bet ir padeda kurti imunoterapines strategijas, skirtas šioms molekulėms.