Antigenų evoliucijos ir pirminės antigeninės nuodėmės poveikis SARS-CoV{1}} imunitetui

SARS-CoV-2 imunitetas ir atminties atkūrimas veikiant virusų variantams

Sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) atsiradimas sukėlė 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19) pandemiją (1). Kvėpavimo takų infekcijų, įskaitant karščiavimą, kosulį ir mialgiją, simptomai paprastai yra lengvi ir bendri (2). Tačiau kai kuriems COVID{7}} pacientams išsivysto sunkesnės ligos, pvz., ūminis kvėpavimo distreso sindromas, kurios yra susijusios su dideliu mirtingumu (3–5). Šiuo metu licencijuotos vakcinos suteikia stiprią apsaugą nuo sunkaus COVID{10}} naiviems imunokompetentingiems asmenims, užsikrėtusiems originaliomis SARS-CoV-2 padermėmis (6). Didžioji dauguma COVID-19 vakcinų yra pagrįstos imuniteto didinimu nuo glikoproteino šuolio (S), kuris yra labai panašus į 2019 m. Uhane (Kinija) išskirto pradinio viruso padermės, išskirtos prie paviršiaus, baltymą (1).

Nuo 2020 m. gruodžio mėn. buvo pradėtos masinės vakcinacijos kampanijos, o šiuo metu suleista daugiau nei 11 mlrd. Dauguma COVID-19 vakcinų sukelia adaptyvų imuninį atsaką, nukreiptą į Wuhan-Hu-1 padermės S baltymo epitopus, o skirtumai tarp platformų yra nedideli (6, 7). Kai kurie S-specifiniai antikūnai gali neutralizuoti viruso dalelę, ypač tie, kurie nukreipti į receptorius surišantį domeną (RBD) arba N-galinį domeną (NTD) (8, 9). Šie neutralizuojantys antikūnai laikomi imuninės apsaugos nuo SARS-CoV-2 infekcijos ir sunkaus COVID{14}} požymiu (10). Manoma, kad CD4 plius ir CD8 plius T ląstelės taip pat yra būtinos sunkios ligos prevencijai (11).

Kvėpavimo takų infekcijos – tai ligos, kurias sukelia patogenai, įskaitant gripą, peršalimą, pneumoniją ir kt. Imuninė sistema yra svarbi organizmo apsaugos nuo infekcijų dalis. Kūno imuninės ląstelės gali atpažinti patogenus ir juos sunaikinti. Todėl imunitetas yra labai svarbus kvėpavimo takų infekcijų profilaktikai ir gydymui.

Sumažėjęs imunitetas gali sukelti kvėpavimo takų infekcijų simptomų atsiradimą ir pasunkėjimą. Patekusi į patogeną, imuninė sistema paprastai sukuria molekulinių ir ląstelių atsakų kaskadą, kad apsaugotų kūną nuo infekcijos. Infekcija gali atsirasti, jei imuninė sistema negali veiksmingai reaguoti į patogeną.

Todėl gerų gyvenimo būdo įpročių palaikymas gali padėti sustiprinti jūsų imunitetą ir taip sustiprinti jūsų apsaugą nuo kvėpavimo takų infekcijų. Tai įtraukia:

1. Sveika mityba: valgykite reikiamą kiekį baltymų, vaisių, daržovių ir maisto, kuriame yra probiotikų.

2. Vidutinis pratimas: Aerobinis pratimas gali sustiprinti organizmo imuninę funkciją.

3. Sumažinkite stresą: lėtinis stresas veikia imuninę sistemą.

4. Rūkymas blogai veikia organizmą, didina riziką susirgti kvėpavimo takų ligomis.

Apibendrinant galima teigti, kad sveiko gyvenimo būdo palaikymas ir imuniteto stiprinimas gali padėti kovoti su kvėpavimo takų infekcijomis. Todėl turime stiprinti imunitetą. Cistanche deserticola labai veiksmingai stiprina imunitetą, nes mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių baktericidinį poveikį.

Click cistanche tubulosa privalumai

Adaptyviojo imuninio atsako į patogenus ir vakcinacijas, įskaitant SARS-CoV-2 ir COVID-19 vakcinas, pėdsakas išlieka atminties B ir T ląstelių pavidalu. Pakartotinis sąlytis su patogenais ar antigenais, su kuriais buvo susidurta anksčiau gyvenime, sužadins atmintį, kai šios atminties imuninės ląstelės paprastai suaktyvėja greičiau ir labiau nei nepatyrusios naivios imuninės ląstelės, todėl padidėja tikimybė apsisaugoti nuo infekcijos (12, 13). ). Patekus į anksčiau aptiktų patogenų ar antigenų variacijas, atminties B ir T ląstelių atsakai, nukreipti į kryžmiškai reaguojančius arba bendrus epitopus į ankstesnę ekspoziciją, bus sustiprinti, o bus pradėtas atsakas į neoepitopus. Šios tendencijos į kryžmiškai reaguojančius epitopus privalumas yra natūrali B ir T ląstelių klonų atranka, kuri paprastai siūlo plačią apsaugą nuo anksčiau pasitaikytų ir būsimų susijusių infekcijų. Tačiau kai kuriais atvejais šis reiškinys turi ir neigiamų pusių, kaip iš pradžių buvo aprašyta dėl A gripo viruso 1953 m. (14).

Čia susidūrimas su nauju anksčiau patirtos infekcijos ar vakcinacijos gripo A viruso variantu padidino kryžminės reaktyvinės atminties B ir T ląstelių klonus, kurie mažai prisidėjo prie apsaugos, o imuninių ląstelių klonų, nukreiptų į naujajam variantui būdingus neoepitopus, kūrimas buvo nedidelis. Tomas Pranciškus 1960 m. pavadino šį reiškinį originalia antigenine nuodėme (OAS) (15). Neigiamas klinikinis šio reiškinio poveikis gripo viruso infekcijai buvo tvirtai įrodytas atliekant žmones ir įvairius eksperimentinius gyvūnų imunizacijos ir infekcijos tyrimus (16, 17). Skirtingo laipsnio klinikinio poveikio OAS randama kitoms virusų šeimoms, įskaitant dengės karštligės virusą, ŽIV, CMV ir respiracinį sincitinį virusą, taip pat bakterines infekcijas (18–23).

Dėl OAS koncepcijos ir klinikinio poveikio buvo diskutuojama, o šiuo metu vis dar egzistuoja skirtingos OAS sąvokos interpretacijos (23, 24). Apskritai, OAS išskiria teigiamą atminties prisiminimo ir kryžminio reaktyvaus imuniteto poveikį – ir tai, kas paskatino vartoti žodį „nuodėmė“ – yra tai, kad OAS sukelia ne tokį stiprų imuninį atsaką, palyginti su homologinio užkrėtimo arba pirminio poveikio ir kad dėl to atsiranda konkurencinis pranašumas viruso variantui

Literatūroje yra ir kitų terminų, apibūdinančių sustiprintos atminties reakcijos po heterologinio iššūkio ypatybes, kurios pabrėžia skirtingus pagrindinio mechanizmo aspektus ir turi neutralesnę ar pozityvesnę reikšmę nei OAS (24). OAS reiškia pirminės ekspozicijos (originalaus antigeno) imunologinį poveikį, o įspaudimo efektas arba „imuninis įspaudas“ reiškia pirmenybinį kryžminių reaktyvių imuninių ląstelių padidėjimą iš atminties, sukeltą dėl ankstesnės susijusios ekspozicijos bendrai, o tai lemia laipsniškai susiaurėjęs imuninis atsakas į naują padermę.

Imuninio įspaudo mastas skiriasi priklausomai nuo poveikio tvarkos ir tipo, ty vakcinacijos arba lengvos ar sunkios infekcijos, ir skirtingų padermių antigenų skirtumų (25–29). Neutralesnis terminas, apibūdinantis suaktyvėjusią atminties reakciją į anksčiau gyvenime pasitaikančias padermes, yra „antigeninis stažas“ (30, 31). Priešingai nei OAS ir įspaudimas, antigeninis senumas reiškia ir teigiamą (ty plačią apsaugą), ir neigiamą ankstesnių ekspozicijų indėlį į imuninį atsaką į naujas ekspozicijas (įspaudimą). Terminas, kuriame daugiausia dėmesio skiriama teigiamiems atminties prisiminimo požymiams ir plataus imuniteto prieš ankstesnių padermių palaikymą, yra „atgalinis stimulas“, kuris, kaip buvo pasiūlyta, suteikia galimybę gauti prevencines vakcinas nuo būsimų gripo padermių (24, 32, 33).

Įrodyta, kad OAS, įspaudų poveikis ir antigeninis senumas moduliuoja apsaugą nuo gripo virusų daugelyje nepriklausomų žmonių grupių, įskaitant jų poveikį ribojant vakcinos veiksmingumą siekiant užkirsti kelią infekcijai (34–36). Nepaisant OAS ir įspaudų poveikio susiejimo su įvairiomis virusinėmis infekcijomis, gimimo kohortų ir išsamių stebėjimo duomenų apie skirtingų padermių cirkuliaciją laikui bėgant, siekiant nustatyti atskirų padermių įspaudimo poveikį, retai galima gauti (34, 37). . Todėl virusų šeimoms, išskyrus gripą, poveikio, kuris, kaip manoma, atsirado anksčiau, poveikis dažnai vadinamas OAS. SARS-CoV{6}} atveju atsirado daug variantų, kurie skatina prisiminti apie esamą imunitetą. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriame mechanizmams, lemiantiems viruso variantų atsiradimą ir jų ryšį su OAS, OAS ir susijusių imuninių reiškinių molekulinius mechanizmus bei OAS įrodymus SARS-CoV kontekste.{8}} ir COVID-19.

SARS-CoV-2 variantų evoliucija

Teoriškai teigiamas ir neigiamas atminties prisiminimo šalutinis poveikis gali pasireikšti greta bet kokio naujo varianto, atsirandančio dėl cirkuliuojančių patogenų. Nepaisant to, atminties prisiminimo šalutinis poveikis yra svarbus specifiniams virusiniams patogenams, iš kurių gali atsirasti naujų variantų ir išplisti visame pasaulyje, o tai lemia didelę imuninę populiaciją. Atrenkamos mutacijos, kurios suteikia vidinio perdavimo pranašumų atsirandantiems variantams, įskaitant mutacijas, leidžiančias variantams išvengti bandos imuniteto, keičiant jų antigenines savybes ir gali leisti variantui plisti. Šiame kontekste OAS dažniausiai buvo pranešta apie gripo virusus, kurie yra visame pasaulyje ir turi išvengti gyventojų imuniteto mutuodami epitopams, kurie yra labiausiai pažeidžiami neutralizuojančių antikūnų, todėl susidaro imuninio pabėgimo variantai (32, 38–40).

Vykdomą SARS-CoV-2 evoliuciją rodo didelė viruso variantų, kurie cirkuliuoja žmonių populiacijoje, sekos skirtumai (41). Padermes, kurios greitai tapo dominuojančiomis konkrečiose srityse ir pasikeičia klinikinis vaizdas, virulentiškumas ir (arba) užkrečiamumas, Pasaulio sveikatos organizacija priskiria susirūpinimą keliančiais variantais (LOJ), nes jie gali turėti įtakos visuomenės sveikatos ir socialinių priemonių veiksmingumui arba prieinamoms. diagnostika, vakcinos ar terapija. Atsirado, bet šiuo metu beveik išnykę LOJ apima alfa (B1.1.7, pirmą kartą aptikta Jungtinėje Karalystėje), beta (B1.351, pirmą kartą aptikta Pietų Afrikoje) ir gama variantus (P.1, pirmą kartą aptikta Brazilijoje). , kurio alfa variantas tapo dominuojančiu Azijoje, Europoje ir Šiaurės Amerikoje 2021 m. pradžioje. Delta variantas (B.1.617.2, pirmą kartą aptiktas Indijoje) atsirado viduryje-2021 ir visame pasaulyje pakeitė Alfa ir dauguma kitų LOJ iki 2021 m. pabaigos. 2021 m. pabaigoje atsirado Omicron variantai (BA.1, pirmą kartą aptiktas Botsvanoje ir Pietų Afrikoje, ir BA.2, pirmą kartą aptiktas Pietų Afrikoje) ir įtvirtino dominavimą visame pasaulyje. Neseniai atsirado naujos Omicron (po) linijos, tokios kaip BA.4 ir BA.5, kurios pakeičia BA.1 ir BA.2.

Pastaruoju metu LOJ plinta populiacijose, kurios dėl vakcinacijos arba užsikrėtimo ankstesnėmis padermėmis tampa vis labiau priešimuninės nuo SARS-CoV-2. Dauguma nežymių skirtumų tarp variantų turėjo ribotą poveikį jau egzistuojančio imuniteto veiksmingumui populiacijoje. Tačiau Omicron linijos turi netikėtai didelę mutacijų apkrovą, palyginti su anksčiau dominavusiais Alfa ir Delta variantais, ir iš esmės išvengia jau egzistuojančio imuniteto (42, 43). Omicron variantas iš pradžių galėjo išsivystyti populiacijose, kurioms nebuvo taikomos SARS-CoV{5}} stebėjimo programos, arba nuolat užsikrėtusiems asmenims, kurių imunitetas susilpnėjęs. Iš esmės variantai taip pat gali atsirasti dėl pakartotinio įvežimo į žmones iš gyvūno šeimininko, rekombinacijos su heterologinėmis viruso padermėmis arba šių veiksnių derinio, tačiau cirkuliuojančių LOJ kilmė nenustatyta (44–46).

Be mutacijų, kurios keičia būdingas viruso savybes, norint suprasti, kurie variantai gali atsirasti toliau, būtina išsamiai suprasti genetinius pokyčius, dėl kurių atsiranda reikšmingas imuninis pabėgimas. Tai pabrėžia poreikį nuolat stebėti SARS-CoV-2 antigenų raidą ir tirti vakcinos veiksmingumą nuo SARS-CoV-2 (41, 45).

Koronaviruso antigeno evoliucijos molekuliniai veiksniai

Imuninės pabėgimo mutacijos yra tos, dėl kurių pakeičiamos patogenų antigeninės savybės, siekiant išvengti jau egzistuojančio imuniteto. Nuolatinis virusų antigeninių savybių prisitaikymas yra žinomas kaip antigenų evoliucija. Iki šiol SARS-CoV-2 antigeninė raida visų pirma aprašyta S, nes tai yra pagrindinis COVID-19 vakcinų taikinys ir imunodominuojantis taikinys SARS-CoV-2 infekcijos metu.

Nors antigeniškai jie skiriasi, yra stulbinančių paralelių tarp žmogaus koronavirusų (HCoV) ir gripo virusų hemagliutinino (HA) antigeninės evoliucijos. Tiek S, tiek HA reikalingi prisijungimui ir susiliejimui su tiksline ląstele ir yra dominuojantys taikiniai neutralizuojant antikūnus (47–50). S išsikiša iš viruso membranos trimerine forma ir susideda iš membranos proksimalinio domeno S2, kuriame yra sintezės aparatas, ir išorinio domeno S1, kuriame yra UBR. SARS-CoV-2 variantų S homologija yra didesnė S2, palyginti su S1, kuri yra labiausiai kintama UBR ir NTD (40). Gripo HA taip pat yra trimerinis paviršiaus glikoproteinas ir turi labai konservuotą stiebo domeną, palyginti su labiau kintamu galvos domenu, kuriame yra receptorių surišimo vieta (HA-RBS) (1A pav.). Tiek S, tiek HA yra labai imunogeniški, o antikūnų epitopai apima visą jų struktūrą. Nedidelė dalis antikūnų jungiasi su S-RBD arba HA-RBS, kuriuose yra stipriausių neutralizuojančių antikūnų taikiniai. Tačiau taip pat buvo aprašyti kai kurie neutralizuojantys antikūnai, nukreipti į konservuotą S2 arba HA kotelį (51–53) (1B pav.). Gripo viruso HA ir koronaviruso S antigeninės evoliucijos panašumai rodo, kad abiejų virusų šeimų atveju, priešingai nei pakartotinai užsikrėtus ta pačia paderme, infekcija heterologine paderme arba antigeniniu dreifo variantu gali pirmiausia padidinti neneutralizuojančių antikūnų klonus, todėl užsikrėtusio asmens imuninei sistemai, kuriai gresia OAS (1 pav., C ir D).

Nors atskirų SARS-CoV-2 LOJ mutacijų reikšmė S antigeninei evoliucijai iš esmės dar nenustatoma (40), pagrindiniai aminorūgščių pakeitimai, skatinantys imuninę sistemą, buvo nustatyti vienam susijusiam virusui, alfakoronavirusui HCoV{{ 3}}E ir gripo virusai. Signatūrinės mutacijos, nustatytos šių virusų dreifo variantams, paprastai yra atitinkamai S-RBD ir HA-RBS arba šalia jų (39, 54, 55). Neutralizuoti antikūnus prieš šias vietas yra veiksmingiausia tiesiogiai blokuojant svarbią receptorių sąveiką. Tačiau aplink šias vietas gali atsirasti specifinių mutacijų, nedarant žalingo poveikio viruso tinkamumui (39, 54, 56). Akivaizdus mutacijų kaupimasis UBR ir NTD LOJ rodo, kad SARS-CoV-2 atveju antigeninę S evoliuciją panašiai gali lemti pabėgimas nuo antikūnų neutralizavimo (40, 54). Tačiau papildomos LOJ parašo mutacijos yra kitose viruso genomo S dalyje ir gali atspindėti adaptacijas, nesusijusias su imuniniu pabėgimu, pavyzdžiui, pagerėjusį viruso tinkamumą arba pakitusį afinitetą ACE2 receptoriams (57). Kai kurios gali atspindėti kompensacines mutacijas, netiesiogiai susijusias su imuniniu pabėgimu (40). Taip pat buvo apibūdintos papildomos mutacijos tose vietose, kuriose yra antikūnų, turinčių Fc tarpininkaujamų funkcijų, pavyzdžiui, nuo komplemento priklausomas citotoksiškumas. Tačiau šios mutacijos paprastai nėra atrenkamos populiacijos lygiu, todėl manoma, kad jos turi mažiau įtakos antigenų evoliucijai (58, 59). Dalis Wuhan-Hu{24}}specifinių T ląstelių sumažino reaktyvumą Omicron atžvilgiu dėl S1 mutavusių epitopų (60). Tačiau šie skirtumai nepastebimi, kai analizuojamas T ląstelių reaktyvumas, nukreiptas į visą S (61–63).

Kartu šie įrodymai patvirtina, kad SARS-CoV-2 S antigeninę evoliuciją stipriai skatina antikūnų neutralizavimas ir ji panaši į HCoV-229ES ir gripo HA. Tačiau pagrindinis skirtumas yra tas, kad SARS-CoV-2 ir HCoV-229E atitinkamai jungiasi su baltymų receptoriais ACE2 ir žmogaus aminopeptidaze N, o gripo virusas jungiasi su glikano receptoriais (64, 65). Tai gali skirtingai paveikti abiejų virusų šeimų evoliucinę laisvę ir greitį (54, 66, 67). Pokyčių tipai, kurie gali būti įtraukti į SARS-CoV{13}} variantus, esančius netoli UBR ir NTD, buvo ištirti, tačiau jų atsiradimo ir plitimo žmonių populiacijoje greitis nežinomas (66).

Antigeninė kartografija, skirta SARS-CoV viruso antigenų evoliucijai vizualizuoti-2

Dėl dominuojančio neutralizuojančių antikūnų poveikio koronavirusų ir gripo virusų antigeninei evoliucijai antikūnų kryžminio neutralizavimo lygis buvo naudojamas antigenų dreifo variantams apibrėžti (68–70). Tokie kryžminio neutralizavimo titrai gali būti naudojami apskaičiuojant „antigeninį atstumą“ tarp skirtingų viruso variantų ir prieš juos sukurtų antiserumų, kurie vizualizuojami „antigeniniuose žemėlapiuose“ (70) (2A pav.). Remiantis viruso genomo sekos duomenimis, antigeniniai žemėlapiai davė svarbių naujų įžvalgų apie antigeninių pokyčių molekulinius determinantus. Nors pageidautina, kad antigeniniai duomenys būtų gaunami naudojant žmogaus serumus, kontroliuojamų gyvūnų infekcijų serumų naudojimas buvo veiksminga priemonė stebėti kelių virusų evoliucinius pokyčius antigeniniuose žemėlapiuose. Be to, šiai kartografijai gali būti naudojami įvairūs antikūnų tyrimai.

Įvairių gripo virusų atveju buvo sukurti išsamūs ir patikimi antigeniniai žemėlapiai, naudojant serumo hemagliutinino slopinimo (HI) titrus kaip viruso neutralizavimo tyrimų pakaitalą (70). Koronavirusams apnašų mažinimo neutralizacijos testai buvo naudojami skirtingų variantų antigeniniam ryšiui nustatyti (68, 69).\

Įrodyta, kad gripas A/H3N2 ir HCoV-229E vystosi tais keliais, kai nauji variantai ne kartą pakeitė pirmtakus (54, 70). B gripo viruso linija suskilo į dvi atskiras evoliucines atšakas, kurios iš pradžių buvo pagrįstos B/Victoria ir B/Yamagata tipo padermėmis (71). Nauji gripo virusų variantai atsiranda maždaug kas 3–5 metus (38, 70).

Šiuo metu kartu cirkuliuoja keli SARS-CoV{1}} variantai, ir neaišku, kurie išnyks, toliau egzistuos ar išsivystys į naujus variantus. Antigeniniai SARSCoV-2 LOJ žemėlapiai parodė, kad tarp LOJ yra didelis antigeninis atstumas (68, 69, 72). Variantai, buvę prieš dabartinius LOJ (Delta, Omicron BA.1 ir BA.2), yra antigeniškai panašesni į pradinį Wuhan-Hu{10}} padermę, išskyrus Zeta variantą (69). Omikrono variantai šiuo metu yra labiausiai nutolusi nuo Uhano-Hu{13}} (55, 69). Stebėtina, kad Delta variantai yra antigeniškai priešingi pradinės padermės Omicron variantams, o tai gali apsunkinti vakcinos kūrimą. Gripo viruso antigenų žemėlapiuose specifiniai HI titrų sumažėjimai antikūnų kraštovaizdyje yra koreliuojami su vakcinos nesėkme arba neveiksmingumu (73). Tokios SARS-CoV-2 LOJ sąsajos nustatymas būtų svarbus kuriant antrosios kartos SARS-CoV-2 vakcinas. Pažymėtina, kad neturime visiško supratimo apie tai, kas suteikia imuninę apsaugą ir kokie yra evoliuciniai S apribojimai, todėl gali būti pažeidžiamų antigeninių vietų, į kurias gali būti nukreiptos universalios vakcinos (74, 75).

Kryžminio neutralizavimo potencialas, kurį galima numanyti iš antigeninės kartografijos, turi didelį poveikį asmens imuninės apsaugos lygiui ir imuninio atsako išsivystymui po nuoseklių infekcijų ir skiepijimų antigeniškai susijusiais virusų padermėmis. Antikūnų repertuaras, kurį sukelia individo infekcija ir vakcinacijos istorija, buvo pavadintas antikūnų kraštovaizdžiu (32) (2B pav.). Antikūnų kraštovaizdžiui turi įtakos poveikio tvarka ir tipas, pvz., vakcinacija ar infekcija, ir ligos sunkumas, ir jie gali keistis vakcinuojant arba užsikrėtus nauja antigeniškai susijusia paderme (32, 76). Taigi individo antikūnų peizažas poveikio metu turi didelį poveikį imuninės apsaugos lygiui ir imuninio atsako tipui, sukeltam užsikrėtus nauju viruso variantu. Tai apima galimą poveikį OAS, įspaudimą, antigeninį stažą ir grįžimą (2B pav.).

Pirminės antigeninės nuodėmės imunologiniai mechanizmai

Po antrinės infekcijos heterologine paderme, aminorūgščių sekos antigeninio ryšio lygis, antigeno patvirtinimas ir glikano sudėtis apibrėžia prisimintos atminties atsako ir, galbūt, OAS, dydį, funkcionalumą ir plotį. Ir T ląstelių, ir B ląstelių atveju OAS veikia (a) kinetika, ty atminties greitis ir dydis, palyginti su naiviais B ir T ląstelių atsakais; b) imuninio atsako giminingumas ir funkcionalumas; ir c) imunologinis atsako plotis poveikio metu.

CD8 ir T ląstelių atveju gali atsirasti atminties prisiminimas ir uždelstas de novo atsakas, nes žmogaus atminties CD8 ir T ląstelės turi didesnį imunologinių sinapsių polinkį nei naivios CD8 plius populiacijos (13). Tai suteikia atminties CD8 plius T ląstelėms konkurencinį pranašumą prieš naivias CD8 plius T ląsteles. Pažymėtina, kad šis skirtumas tarp atminties ir naivių fenotipų nepastebėtas nei žmogaus CD4 plius T ląstelėse, nei pelių T ląstelėse. Tačiau eksperimentinių ŽIV ir CMV imunizacijos ir infekcijos tyrimų su pelėmis metu CD8 plius T ląstelių, turinčių epitopo variantą, aktyvinimas pablogina jų funkciją, todėl sumažėja aktyvacija, proliferacija ir citokinų gamyba bei vėluoja viruso klirensas (19, 77). Žmonėms pasikartojančios dengės karštligės viruso infekcijos su heterologine paderme gali suaktyvinti CD8 plius T ląsteles, turinčias mažesnį afinitetą dabartinėms, palyginti su ankstesnėmis infekuotomis padermėmis, ir kloniškai ne tokį skirtingą atsaką (78, 79). Šis poveikis koreliuoja su specifiniais ŽLA I klasės aleliais, kurie iš dalies gali paaiškinti genetinį polinkį sirgti sunkia dengės karštligės liga ir OAS (79).

CD4 ir T ląstelių atveju jokie įrodymai nepatvirtina tiesioginių funkcinių įspaudų pasekmių. Nepaisant to, naujai sukeltų CD4 ir T ląstelių atsakų dydis mažėja po pakartotinio heterologinio poveikio (80–82). Tai galima paaiškinti selektyviu atminties CD4 ir T ląstelių įdarbinimu, dėl kurio sumažėja imunologinis CD4 ir T ląstelių plotis (81, 82). Šis sumažėjęs CD4 ir T ląstelių repertuaras vėliau gali paskatinti antikūnų įspaudimo mastą, apribojant T pagalbininkų funkcijas B ląstelėms germinaliniuose centruose (GC). Šiuo metu yra nedaug įrodymų apie CD4 plius arba CD8 plius T ląstelių epitopų pabėgimą nuo SARS-CoV-2 variantų (61–63). Tačiau dar reikia nustatyti, ar CD4 plius ir CD8 plius T ląstelių imunitetas, būdingas HCoV ir labai patogeniškiems CoV, pvz., betakoronavirusams SARS-CoV ir Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromo koronavirusui (MERS-CoV), sukelia SARS-CoV įspaudą. -2 imunitetas arba atvirkščiai.

Atminties B ląstelės taip pat turi būdingą proliferacinį pranašumą, palyginti su naiviomis B ląstelių kolegomis (12). Dėl to proliferuojantys plazmablastai, susidarę imunizuojant heterologinį flavivirusą, pirmiausia yra nukreipti į ankstesnes flavivirusines infekcijas gyvūnų modeliuose ir natūralias flavivirusines infekcijas žmonėms (83–85). Heterosubtipinės infekcijos taip pat gali sustiprinti antikūnus, kurie neefektyviai suriša stiprinantį antigeną per daug mažo afiniteto sąveiką su paviršiaus B ląstelių receptoriumi, kuris yra išreiškiamas dideliu tankiu atminties B ląstelėse. Vadinasi, pagamintas tirpus antikūnas gali reikšmingai neprisirišti prie tikslinio antigeno (86, 87). Arba, jau egzistuojantys antikūnai, kurie jungiasi su konservuotus epitopus, užmaskuoja neoepitopus ir taip neleidžia susidaryti de novo B ląstelių atsakui (88, 89).

Priešingai nei T ląstelės, atminties B ląstelės gali formuoti savo specifiškumą antrinėmis GC reakcijomis, kad būtų galima toliau brendti, padedant folikulų pagalbinėms T ląstelėms (Tfh ląstelėms). Kai antigeninis atstumas tarp pradinio ir stiprinimo varianto yra ribotas, atminties B ląstelės gali būti treniruojamos taip, kad jos taip pat būtų nukreiptos į naują padermę (29, 90). Tačiau sunkių COVID{2}} pacientų Tfh ląstelių skaičius žymiai sumažėja (91). Dėl to GC reakcija yra sutrikusi, o tai neleidžia tiek esamiems, tiek naujiems B ląstelių klonams afinitetui subręsti SARS-CoV -2 atžvilgiu. Vietoj to, sunkūs COVID{6}} pacientai pasižymi padidėjusiu atminties B ląstelių atsaku ir stipriu ekstrafolikuliniu B ląstelių atsaku, kurį sudaro klonai, turintys artimus gemalo linijos B ląstelių receptoriams, o tai rodo mažą afiniteto brendimą (92).

Pirminė antigeninė nuodėmė dėl SARS-CoV-2 imuniteto ir vakcinacijos nuo COVID{2}}

Diskutuojama dėl vakcinacijos ar infekcijos sukelto originalaus SARS-CoV{1}} padermės imuniteto poveikio apsaugai nuo naujų LOJ. Nors ankstesniuose LOJ (beta, gama ir delta) buvo būdingos mutacijos, susijusios su imuniniu pabėgimu nuo neutralizuojančių antikūnų, sveikstantys ir po vakcinacijos serumai, kurių titrai buvo dideli, vis tiek neutralizavo variantus (68, 93). Tačiau, nors daugelis vakcinų siūlo platesnį S specifinį atsaką į variantus nei užsikrėtus originaliu SARS-CoV-2, šios vakcinos sukelia ribotą kryžminį neutralizavimą nuo antigeniškai labiausiai nutolusių LOJ, pvz., Omicron variantų (55, 62). ). Asmenų, kurie gavo tris vakcinos dozes, neutralizuojantys titrai prieš tolimus Omicron variantus yra 10- ar 20- kartus didesni nei asmenų, kurie gavo dvi dozes (55, 94). Be to, trečioji mRNR vakcina paskatino didesnį B ląstelių atminties atsako plotį ir neutralizavimo potencialą, padidinus klonų, nukreiptų į labai konservuotus UBR epitopus, skaičių, palyginti su dviejų dozių recipientais (95). Nepaisant to, daugelis paskiepytų asmenų vis dar yra jautrūs infekcijai ir COVID-19 išsivystymui po Omicron infekcijos (96) (3A pav.).

Apsaugos nuo LOJ, naudojant tik homologinį pastiprinimą, ilgaamžiškumas gali būti ribotas dėl galimai nuolatinės antigeninės SARS-CoV-2 evoliucijos ir silpnėjančio imuniteto. Dėl to antikūnų titrai, kurių pakanka kryžminiam būsimų LOJ neutralizavimui, gali būti pasiekti tik trumpą laiką po vakcinacijos arba pastiprinimo originaliais S antigenais. Kitas susirūpinimas yra tas, kad homologinis pradinių S specifinių atsakų sustiprėjimas pakartotinai skiepijant arba užsikrėtus Wuhan-Hu{5}}, gali sukelti pirminės padermės atspaudą ir dėl to sukelti OAS tipo atsaką, kai užkrėsti LOJ (3 pav., B). ir C). Iš tiesų, vakcinuotų asmenų, užsikrėtusių Alfa arba Delta variantu, atsakas į variantui būdingus epitopus yra santykinai mažesnis, palyginti su neskiepytais asmenimis, o tai rodo OAS (97). Tačiau hibridinis imunitetas, sukeltas vakcinacijos ir infekcijos derinio, padidina bendrus titrus ir gali prisijungti prie LOJ, įskaitant Omicron, ir juos neutralizuoti, palyginti su dviejų ir trijų dozių imunizacijomis (98–103). Taigi galimos proveržio infekcijos, kurios paprastai būna lengvos, gali pasiūlyti pakankamą apsaugą nuo esamų ir būsimų variantų (102–104). Tačiau pasikliaujant šia apsauga kils ilgalaikių COVID{15}} simptomų rizika ir kils pavojus pažeidžiamoms grupėms, pvz., vyresnio amžiaus žmonėms ar žmonėms, kurių imunitetas nusilpęs, ir žmonėms, sergantiems pagrindinėmis ligomis. Be to, neseniai buvo nustatyta daugiau imuninio įspaudimo požymių hibridiniams imuniniams asmenims, kurie prieš vakcinaciją buvo užsikrėtę Wuhan-1 paderme, kurių LOJ kryžmiškai reaktyvių antikūnų titrų ir T ląstelių padidėjimas Omicron infekcijos dėka buvo panaikintas. reiškinys, vadinamas hibridiniu imuniniu slopinimu (60). Šie tyrimai patvirtina, kad LOJ poveikio deriniai ne visada gali sukelti tą patį antikūnų kraštovaizdį ir apsaugos potencialą.

Heterologinės vakcinacijos strategijos, naudojant specifines LOJ vakcinas, yra išbandytos mažose kohortinėse studijose ir gyvūnų modeliuose, siekiant nustatyti jų veiksmingumą ir saugumą. Asmenys, kurie buvo du kartus vakcinuoti mRNR-1273 (originalu S), buvo sustiprinti homologinėmis vakcinomis arba beta varianto mRNR vakcinos mRNR-1273.351 arba jų mišiniu. Nors preliminarūs rezultatai rodo, kad vakcinos buvo saugios, o bendras neutralizuojantis titras buvo padidintas visiems tyrimo dalyviams, beta varianto neutralizavimas nebuvo žymiai geresnis, kai buvo sušvirkštas variantas (105). Be to, makakos modelyje vakcinacija Ad26.COV2.S (originalus S), o po to heterologinis padidinimas Ad26.COV2.S.351 (Beta variantas), nesukėlė reikšmingai padidėjusių neutralizacijos titrų Beta ir Omicron variantams. su homologiniu postūmiu. Be to, neneutralizuojantys S surišantys titrai buvo labiau sustiprinti, o ne neutralizuojantys ir UBR surišantys antikūnų titrai (106). Potencialiai antras heterologinis padidinimas pagerintų titrus link variantų, nes titrai po pirminės vakcinacijos paprastai yra nedideli. Nepaisant to, šie stebėjimai tvirtai remia ne neutralizuojančių antikūnų, sukeltų pradinės vakcinos, įspaudimą ir rodo OAS.

Nors homologinis ir heterologinis padidinimas naudojant SARSCoV{0}} smaigalio vakciną ir hibridinį imunitetą padidino neutralizavimo titrus prieš LOJ, svarbu stebėti, kaip imunitetas gali būti suformuotas siekiant nukreipti neoepitopus LOJ. Dėl plačių GC reakcijų, sukeliančių somatinę hipermutaciją ir atminties B ląstelių apykaitą, repertuare atrenkami ir palaikomi plačiai reaktyvūs neutralizuojantys antikūnai, kurie gali apsaugoti nuo LOJ (75). Pažymėtina, kad jau buvo pranešta, kad serumo antikūnų titrai prieš pradinį S prieš padidinimą atvirkščiai koreliuoja su LOJ antikūnų reaktyvumu po padidinimo (107). Tai rodo, kad aukšti antikūnų titrai prieš pradinį padermę sumažina baltymo varianto imunogeniškumą, galbūt dėl ​​epitopo maskavimo arba antigeno gaudymo (32, 108). Dėl sumažėjusio imuninio atsako prieš atsirandančius LOJ padidės įspaudų poveikis. Todėl efektyvus tvirtų LOJ neutralizuojančių antikūnų generavimas naudojant heterologines vakcinas gali būti pasiektas tik tada, kai mažėja esami originalūs S specifinių serumo antikūnų titrai. Dauguma tyrimų, vertinančių asmenų, turinčių hibridinį imunitetą, pavyzdžiui, užsikrėtusių Omicron variantu po vakcinacijos, LOJ neutralizavimo potencialą, atliekami anksti po užsikrėtimo, kai dar vyksta GC reakcijos, plazmablastų kloninis išsiplėtimas ir antikūnų brendimas. Šie rezultatai greičiausiai neatspindės serumo ar atminties B ląstelių atsako imuninės sistemos atsigavimo metu, kuris, kaip įrodyta, užtruks mažiausiai 6 mėnesius ir galbūt dar ilgiau (74, 75, 109). Be to, nepaisant pastebėjimų, kad homologinės arba heterologinės COVID-19 vakcinos prime-boost režimai paprastai sukelia užsitęsusias GC reakcijas ir didesnius neutralizuojančius titrus prieš tuos pačius arba heterologinius štamus, antikūnų atsako plotis yra ribotas, palyginti su natūralia infekcija. , kuris taip pat turės įtakos įspaudų poveikiui ir būsimoms naujų vakcinų galimybėms (110). Norint nustatyti ilgalaikį hibridinio imuniteto poveikį apsaugai nuo LOJ, reikalingi tyrimai su ilgesniais stebėjimais.

Pirminė antigeninė nuodėmė dėl imuniteto kitiems žmogaus koronavirusams

Jau esamų serumo antikūnų ir B bei T ląstelių, galinčių atpažinti SARS-CoV-2, buvo aptikta naiviems, neskiepytiems asmenims. Greičiausiai šiuos atsakus nulėmė ankstesnės infekcijos plačiai paplitusiais sezoniniais žmogaus koronavirusais (HCoV), sukeliančiais peršalimo simptomus, įskaitant alfa koronavirusus HCoV229E ir HCoV-NL63 bei betakoronavirusus HCoV-OC43 ir HCoV-HKU1 (111, 112). Labai maža dalis SARS-CoV{12}}– naivios populiacijos yra priešimuninė nuo labai patogeniškų betakoronavirusų (hpCoV) SARS-CoV, kuris sukėlė protrūkį maždaug 2003 m., ir MERS-CoV, kuris buvo aptiktas 2012 m. sukelia zoonozines infekcijas Artimuosiuose Rytuose ir Šiaurės Afrikoje (113, 114). Šie HCoV ir hpCoV turi įvairaus laipsnio sekos ir struktūrinės homologijos su SARS-CoV-2 (115), o tai daugiausia koreliuoja su kryžminio reaktyvumo lygiu B ir T ląstelių imunitete.

Nepaisant didelio sezoninio HCoV serologinio paplitimo, neskiepyti asmenys yra labai jautrūs SARS-CoV-2 infekcijai, o tai rodo, kad sezoninis HCoV imunitetas siūlo ribotą kryžminę apsaugą (116). Nepaisant to, imuninio atsako prieš SARS-CoV -2 atsiradimui įtakos turi jau esamas HCoV imunitetas ir labai mažos dalies gyventojų imunitetas hpCoV. Be naujo tipo specifinio atsako atsiradimo po SARS-CoV-2 infekcijos, sustiprėja jau esami HCoV antikūnai (87, 93, 117, 118). Visų pirma, serume padidėja specifiniai HCoV-OC43 S2 IgG titrai, tačiau šie antikūnai nėra susiję nei su apsauga nuo SARS-CoV-2, nei su neutralizavimu, nei su HCoV-OC43 neutralizavimu (87, 93, 117). Suaktyvinus ir dauginantis jau esamoms HCoV-OC43 S2 specifinėms B ląstelėms, gaminasi antikūnai, kurių kryžminė reakcija į SARS-CoV-2 S trimerį yra ribota (87). Šis HCoV specifinis sustiprinimo efektas taip pat pastebimas suleidus COVID-19 mRNR vakcinas, nors ir ne taip ryškiai kaip nuo natūralios infekcijos (119). Šis padidėjimas labiausiai pastebimas pacientams, sergantiems sunkia COVID-19 (87, 93, 117, 118). Be to, sunkių ir mirtinų COVID{38}} atvejų tyrimai parodė imuninės sistemos įsispaudimo požymius ir de novo SARS-CoV-2 tipo specifinio atsako sutrikimą (93, 117). Šios neigiamos sezoninio HCoV specifinio imuniteto ir COVID{45}} sunkumo sąsajos rodo OAS ypatybes.

Todėl SARS-CoV-2-specifinio imuninio atsako po pirminės infekcijos dydžiui ir dydžiui didelę įtaką daro ankstesnės HCoV ir hpCoV infekcijos (kurių eiga ir mastas skiriasi kiekvienam žmogui) ir COVID-19 vakcinacijos būsena, kuri yra gana vienalytė, nes dabartinės koronaviruso vakcinos yra pagrįstos ta pačia S. Kaip antigeninis atstumas tarp HCoV ir hpCoV yra susijęs su SARS-CoV-2 LOJ, šiuo metu nežinoma, nes šių virusų antigeniniai žemėlapiai nebuvo nustatyti sukurtas. Gali būti įdomūs tolesni galimo įspaudimo poveikio ir SARS-CoV-2 vakcinacijos klinikinio poveikio vaikų HCV imunitetui tyrimai.

Baigiamosios pastabos ir būsimos nuorodos dėl SARS-CoV{1}} vakcinacijos

Dabartinės vakcinos yra mažiau veiksmingos prieš neseniai cirkuliuojančius SARSCoV{0}} variantus, kurie atsirado iš dalies imuninėse populiacijose ir kurie antigeniškai skiriasi nuo pradinės SARS-CoV-2 WuhanHu-1 padermės (61, 120). Jei vakcinos stiprumas pablogėja, gali kilti poreikis taikyti alternatyvias vakcinacijos strategijas, pavyzdžiui, periodiškai atnaujinti vakcinas, panašias į gripo vakcinos atnaujinimo strategiją, arba kurti platesnio masto veiksmingesnes antrosios kartos vakcinas. Kadangi nuolat atsiranda antigeninių SARS-CoV-2 variantų, kurie išvengia vakcinacijos ir infekcijos sukelto imuniteto, naujose vakcinacijos strategijose reikėtų apsvarstyti būdus, kaip įveikti arba apriboti galimai neigiamą OAS poveikį.

Tyrimai, kaip įveikti OAS, buvo atlikti gripo kontekste. Pirma, buvo įrodyta, kad atnaujintos heterologinės vakcinacijos kartu su tam tikrais dendritines ląsteles aktyvuojančiais adjuvantais, tokiais kaip Bordetella pertussis toksinas arba skvaleno pagrindu pagaminta aliejaus vandenyje nanoemulsija, sulaužė OAS poveikį gyvūnų modeliuose (121). Dabartinės mRNR ir virusinio vektoriaus COVID-19 vakcinų platformos dar turi būti palygintos pagal jų potencialą aktyvuoti dendritines ląsteles ir jų poveikį asmenims, turintiems įspaustą imunitetą.

Antra, ilgalaikiai pirminio sustiprinimo režimai su 6–12 mėnesių tarp imunizacijų padidino vakcinos veiksmingumą H5 gripo padermių vakcinų tyrimuose ir gali sumažinti OAS poveikį (90, 108). Antigenų gaudymas ir GC pajėgumo apribojimai ankstyvos imunizacijos metu gali apsunkinti antikūnų atsaką į naujus antigenus (122). Būsimuose COVID{8}} vakcinų kohortiniuose tyrimuose turėtų būti įvertinti skirtumai tarp homologinių arba heterologinių COVID{10}} vakcinų skyrimo laiko intervalu, siekiant pagerinti adaptyvaus imuninio atsako mastą, plotį ir funkcionalumą (97).

Trečia, vienu metu imunizacija su keliais variantų antigenais gali užkirsti kelią OAS poveikiui T ląstelėse ir B ląstelėse, išvengiant neigiamų antigenų trukdžių (77). Tai patvirtina nuolatinio SARS-CoV-2 evoliucijos modelių sekimo svarbą, pvz., naudojant antigeninę kartografiją, kuriant vakcinas, apimančias visus cirkuliuojančius variantus kaip imunogenus su adjuvantais (121). Vienalaikis cirkuliuojančių padermių imunizavimas buvo pasiūlytas kaip universalios apsaugos nuo gripo viruso sprendimas vaikystėje (123). SARS-CoV-2 – naivioms populiacijoms arba asmenims, kurių imunitetas labai susilpnėjęs, taip pat gali būti naudinga tuo pat metu imunizuoti SARS-CoV-2 cirkuliuojančių LOJ antigenais. Pradiniai dvivalenčių COVID-19 mRNR vakcinų (Wuhan-1 ir Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S derinių) tyrimai surinko daug žadančių duomenų, pvz., padidėjusį neutralizuojančių antikūnų kiekį ir sumažėjusį plaučių uždegimas po užkrėtimo, palyginti su homologinių mRNR{14}} stiprintuvų skyrimu (124).

Ketvirta, konservuotų domenų pašalinimas iš imunogeno gali padėti įveikti OAS įspaustiems asmenims. Originaliame pilno ilgio S priešimuninės makakos modelyje gyvūnai buvo imunizuoti su adjuvantu beta variantu RBD arba originaliu RBD. Čia, nesant S1 arba S2, beta neutralizuojantis atsakas buvo veiksmingai sustiprintas naudojant Beta-RBD. Po įvaikinimo pelėms, beta-RBD sustiprinti imuniniai serumai suteikė platesnę apsaugą nuo sunkios ligos po laukinio tipo arba beta varianto infekcijos (125).

Penkta, priešingai nei į variantus nukreiptas metodas, taip pat tiriamos plačiai reaktyvios ar net universalios vakcinos. Žmonėms buvo nustatyti plačiai kryžminiai apsauginiai antikūnai ir B ląstelių receptoriai, būdingi HA galvos domenui ir HA stiebeliui, ir jie laikomi universalių gripo viruso vakcinų taikiniais (126, 127). Buvo nustatyti panašūs plačiai reaktyvių SARS-CoV-2 neutralizuojančių antikūnų taikiniai UBR, NTD ir S2 (74, 75). Potencialiai ateityje COVID-19 vakcinos dizainas galėtų būti pagrįstas kintamų SARS-CoV-2 S1 domenų užmaskavimu arba pašalinimu ir pasitikėjimu šiomis labiau konservuotomis svetainėmis, suteikiančiomis galimą teigiamą atgalinio skatinimo poveikį. Arba vakcinos, sukeliančios platų T ląstelių imunitetą pridedant peptidų, atstovaujančių konservuotus CD4 plius ir CD8 plius T ląstelių epitopus iš S2 ir kitų virusinių baltymų, gali pasiūlyti plačią apsaugą nuo SARS-CoV-2 LOJ (128). . Tačiau prieš skiriant SARS-CoV-2 vakcinas, reikėtų atidžiai ištirti, ar vakcinos gali trukdyti HCoV imunitetui. Taip pat reikėtų stebėti galimą SARS-CoV-2 imuniteto poveikį kitų HCV cirkuliacijai ir raidai. Dar reikia atlikti tyrimus, siekiant išsiaiškinti, kuri iš ankstesnių strategijų yra veiksmingiausia SARS-CoV-2 imuniteto kontekste.

Išsamūs biobankai ir SARS-CoV{1}} stebėjimo duomenys gali leisti mums apibūdinti ir galbūt numatyti pusiausvyrą tarp kryžminės apsaugos ir OAS tipo reakcijų populiacijos lygiu. Lengvai pritaikomos vakcinų platformos, kaip ir dabartinės mRNR vakcinos, suteikia unikalią galimybę ištirti (vėlesnius) imunizacijų derinius, siekiant optimizuoti minimalų įspaudimo poveikį ir maksimalų efektyvumą prieš SARS-CoV-2 variantus ir kitas virusų šeimas, turinčias sudėtingų antigeninių savybių. Heterologinio pradinio ir padidinto poveikio tyrimas turint dabartinių žinių apie vakcinaciją nuo COVID{6}} gali paversti OAS teigiamu grįžtamuoju poveikiu.

Padėkos

Autoriai pripažįsta finansinę paramą iš Europos Sąjungos mokslinių tyrimų ir inovacijų programos „Horizontas 2020“ pagal dotacijos sutartį Nr. 874735 (VEO) ir Nr. 101003589 (ATGAUTI).

Nuoroda

1. Zhu N ir kt. Naujas koronavirusas iš pacientų, sergančių plaučių uždegimu Kinijoje, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C ir kt. 2019 m. naujuoju koronavirusu užsikrėtusių pacientų klinikiniai požymiai Uhane, Kinijoje. Lancetas. 2020;395(10223):497–506.

3. Wang D ir kt. 138 hospitalizuotų pacientų, sergančių 2019 m. nauju koronavirusu užkrėstu plaučių uždegimu Uhane, Kinijoje, klinikinės charakteristikos. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N ir kt. 99 2019 metų naujojo koronaviruso pneumonijos atvejų epidemiologinės ir klinikinės charakteristikos Uhane, Kinijoje: aprašomasis tyrimas. Lancetas. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C ir kt. Rizikos veiksniai, susiję su ūminiu kvėpavimo distreso sindromu ir pacientų, sergančių koronavirusine liga 2019 m. pneumonija, mirtimi Uhane, Kinijoje. JAMA intern med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR ir kt. Vakcinų nuo SARS-CoV-2 infekcijos ir COVID-19 veiksmingumo trukmė: sistemingos peržiūros ir metaregresijos rezultatai. Lancetas. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Skiriamieji dabartinių COVID{1}} vakcinų bruožai: žinomi ir nežinomi antigeno pateikimo ir veikimo būdai. NPJ vakcinos. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. Stiprūs SARS-CoV-2 neutralizuojantys antikūnai, nukreipti prieš smaigalio N-galo domeną, nukreipti į vieną supervietą. Ląstelės šeimininko mikrobas. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L ir kt. Neutralizuojančių ir imunodominuojančių vietų, esančių SARS-CoV-2 Spike receptorių surišimo domene, atvaizdavimas, naudojant didelės skiriamosios gebos serologiją pagal struktūrą. Ląstelė. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS ir kt. Neutralizuojantys antikūnų kiekiai labai nuspėja imuninę apsaugą nuo simptominės SARS-CoV-2 infekcijos. Nat Med.

11. Moss P. T ląstelių imuninis atsakas prieš SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG ir kt. Esminiai naivių ir atminties žmogaus B ląstelių proliferacijos skirtumai kaip sustiprinto antrinio imuninio atsako mechanizmas. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V ir kt. Pažangiausias pranašumas: žmogaus atminties CD8 T ląstelių polinkis sinapsėms suteikia konkurencinį pranašumą prieš naivias kolegas. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM ir kt. Epidemiologinė ir imunologinė antikūnų pasiskirstymo prieš gripo viruso antigeninius variantus amžiaus reikšmė. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Pranciškus T. Apie gimtosios antigeninės nuodėmės doktriną. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Pirminės antigeninės nuodėmės išaiškinimas. I. Įrodymai žmoguje. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Diskvizitai apie pirminę antigeninę nuodėmę. II. Įrodymas žemesnėse būtybėse. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM ir kt. Išsami pradinės antigeninės nuodėmės dengės karštligės viruso infekcijos analizė. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Pradinė antigeninė nuodėmė pablogina citotoksinį T limfocitų atsaką į virusus, turinčius variantų epitopus. Gamta. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Originalios antigeninės nuodėmės ir kvėpavimo sincitinio viruso vakcinos. Vakcinos (Bazelis). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com