Nespecifinio poveikio vakcinų bandymams, tvirtinimui ir reguliavimui reikšmė

Abstraktus

Dabartinė vakcinų testavimo ir reguliavimo sistema buvo sukurta dar nesuvokiant, kad vakcinos, be jų poveikio nuo specifinės vakcinos ligos, taip pat gali turėti „nespecifinį poveikį“, turintį įtakos nesusijusių ligų rizikai. Epidemiologinių tyrimų metu kaupiami įrodymai rodo, kad vakcinos tam tikrose situacijose gali paveikti mirtingumą ir sergamumą dėl bet kokios priežasties, o tai nepaaiškinama su vakcina nukreiptos ligos prevencija. Gyvos susilpnintos vakcinos kartais buvo susijusios su mirtingumo ir sergamumo sumažėjimu, kuris yra didesnis nei tikėtasi. Priešingai, kai kurios negyvos vakcinos tam tikrais atvejais buvo susijusios su mirtingumo ir sergamumo dėl bet kokių priežasčių padidėjimu. Nespecifinis poveikis moterims dažnai būna didesnis nei vyrams. Imunologiniai tyrimai pateikė keletą mechanizmų, paaiškinančių, kaip vakcinos gali moduliuoti imuninį atsaką į nesusijusius patogenus, pvz., per treniruotą įgimtą imunitetą, skubią granulopoezę ir heterologinį T ląstelių imunitetą. Šios įžvalgos rodo, kad vakcinų testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistemą reikia atnaujinti, kad būtų galima atsižvelgti į nespecifinį poveikį. Šiuo metu nespecifinis poveikis nėra įprastai užfiksuotas atliekant I–III fazės klinikinius tyrimus arba atliekant saugos priežiūrą po licencijos išdavimo. Pavyzdžiui, Streptococcus pneumoniae infekcija, įvykusi praėjus mėnesiams po vakcinacijos nuo difterijos-stabligės-kokliušo, nebūtų laikoma vakcinacijos poveikiu, nors įrodymai rodo, kad tai gali būti ir moterims. Čia, kaip atspirties tašką diskusijoms, siūlome naują sistemą, kurioje atsižvelgiama į nespecifinį vakcinų poveikį tiek III fazės bandymuose, tiek po licencijos išdavimo.

cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą

Pagrindiniai klausimai

Pagal esamą vakcinų testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistemą neatsižvelgiama į tai, kad vakcinos turi platų poveikį imuninei sistemai ir gali pakeisti nesusijusių infekcijų riziką. Dabar aišku, kad vakcinos gali turėti svarbų nespecifinį poveikį, kuris kartais gali būti labai naudingas, o kartais – žalingas. Dabartinėje praktikoje tai gali likti nepastebėta. Siūlome naują vakcinų testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistemą su III fazės tyrimais, kurie turėtų rinkti duomenis apie visus simptomus, atsirandančius stebėjimo metu, ir su IV fazės tyrimais, skirtais vakcinų poveikiui bendrai sveikatai įvertinti.

cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Įvadas: dabartinė vakcinų testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistema

Vakcinos apibūdinamos kaip biologiniai preparatai, sukeliantys imunitetą konkrečiam patogenui, indukuodami patogenui specifinius antikūnus gaminančias B ląsteles, B atminties ląsteles, T atminties ląsteles arba ląstelių atsakų derinį, kurie prisimena patogeną ir reaguoja. greitai gavus infekcinį iššūkį. Gerai žinoma, kad vakcinos gali sukelti dažnas, bet paprastai lengvas nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip skausmas injekcijos vietoje, paraudimas, skausmingumas ir galbūt karščiavimas ar nuovargis kelias dienas po vakcinacijos. Taip pat pripažįstama, kad vakcinos retais atvejais gali sukelti rimtų nepageidaujamų reakcijų, kurios gali pasireikšti praėjus savaitėms ar mėnesiams po vakcinacijos. Dabartinis klinikinių tyrimų ir patvirtinimo procesas grindžiamas toliau nurodytomis visuotinai priimtomis koncepcijomis. I fazės tyrimo metu nedidelės sveikų savanorių grupės gauna kandidatinę vakciną. II fazėje vakcina skiriama asmenims, kurių charakteristikos atitinka tuos, kuriems yra skirta naujoji vakcina. III fazėje vakcina suleidžiama tūkstančiams dalyvių atsitiktinės atrankos būdu ir aklu būdu, kartu su intervencine ir kontroline grupe, tikrinant veiksmingumą ir saugumą. Veiksmingumas paprastai yra pagrindinis tikslas; saugumas dažniausiai yra antraeilis tikslas. Veiksmingumas paprastai vertinamas lyginant vakcinuotas ir kontrolines grupes, atsižvelgiant į vakcinai būdingos ligos pasireiškimą ir (arba) apsaugos nuo klinikinės ligos koreliacijas. Nėra standartizuotų protokolų, kaip III fazės tyrimai turėtų rinkti duomenis apie saugumą, tačiau yra keletas gairių [1]. Paprastai saugumo duomenys renkami ir pateikiami dviejose grupėse. „Užsakyti“ nepageidaujami reiškiniai (AE) yra tikėtini reiškiniai, susiję su reaktogeniškumu, pvz., skausmas, paraudimas ir patinimas injekcijos vietoje, ir paprastai surenkami praėjus 2 savaitėms po vakcinacijos. „Neprašomi“ įvykiai yra netikėti įvykiai, apie kuriuos spontaniškai praneša dalyvis. Paprastai jie renkami iki 4 savaičių po paskutinės dozės. Be to, dalyviai stebimi dėl rimtų nepageidaujamų reakcijų (SAE; mirties ir hospitalizavimo dėl bet kokios priežasties) ir bet kokių iš anksto nurodytų ypatingos svarbos AE 6 mėnesius po paskutinės dozės. Vakcinas, kuriose yra naujų adjuvantų, rekomenduojama stebėti mažiausiai 12 mėnesių po paskutinės dozės, kad būtų galima dokumentuoti bet kokias autoimunines ligas ar kitas imuninės sistemos sukeliamas AE [1]. Retos AE paprastai nepasireiškia klinikinių tyrimų programose ir net jei jos pasireiškia, dažniausiai būna per mažai atvejų, kad būtų galima daryti išvadą apie priežastinį ryšį. Pavyzdžiui, jei vakcina sukėlė rimtą nepageidaujamą reakciją 1 iš 10,{17}} atvejų, reikėtų atlikti tyrimą su 30,000 tiriamųjų, kad būtų 95 % tikimybė aptikti net vieną atvejį [2 ]. Todėl, vakcinai patekus į rinką, yra ataskaitų teikimo sistema, pagal kurią vakcinos tiekėjai ir visuomenė gali pranešti apie sveikatos problemas („saugos priežiūra po licencijos išdavimo“). Jei kyla abejonių dėl vakcinos veiksmingumo ir saugumo realiame gyvenime, reguliavimo institucijos taip pat gali reikalauti, kad būtų atliktas IV fazės tyrimas, poregistracinis saugos tyrimas [3]. Ši sistema puikiai pasiteisino tiekiant į rinką daug naujų vakcinų; vakcinos, kurios buvo veiksmingos prieš konkrečią ligą, kuriai buvo skirta vakcina, ir dėl kurių galime pagrįstai užtikrinti, kad vakcina nėra susijusi su dažnais rimtais reiškiniais, kurie pakeistų naudos ir rizikos santykį. Tačiau dabar akivaizdu, kad vakcinos gali paveikti kitų ligų riziką tokiu būdu, kuris nebuvo numatytas kuriant dabartinę sistemą. Čia siūlome sukurti naują vakcinų testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistemą. Ši sistema apima vakcinų poveikio infekcijoms, kurios nėra tikslinė infekcija, ir bendrai sveikatai (pvz., mirtingumas dėl bet kokios priežasties, hospitalizavimas dėl visų priežasčių arba konsultacijų dėl bet kokių priežasčių) įvertinimą.

Toliau pateikiame pagrindą šiam pasiūlymui, kuris pagrįstas nespecifinio vakcinų poveikio atradimu. Vėliau, kaip diskusijų pradžios tašką, išdėstome siūlomos sistemos kontūrus.

cistanche augalą stiprinanti imuninė sistema

1.1. Nespecifinio vakcinų poveikio stebėjimai: epidemiologiniai tyrimai

Istoriškai yra anekdotinių įrodymų, kad vakcina nuo raupų sumažino kelių kitų ligų riziką [4]. Calmette, vienas iš Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcinos išradėjų, pažymėjo, kad Paryžiuje BCG vakcinuotų vaikų mirtingumas sumažėjo 75 proc., daug daugiau, nei būtų galima paaiškinti tuberkuliozės prevencija; jis spėliojo, kad vakcina gali turėti papildomos naudos, sustiprinti bendrą atsparumą kitoms infekcijoms [5]. Šeštajame ir aštuntajame dešimtmečiuose rusų virusologė Vorošilova atliko didelius gyvų enterovirusų, įskaitant geriamąją poliomielito vakciną, tyrimus ir nustatė, kad jie žymiai sumažino gripo infekcijos riziką [6]. Devintajame dešimtmetyje, kai Danijos ir Gvinėjos lauko stotis „Ban Dim Health Project“ pradėjo sistemingą bendrą reguliariai naudojamų vaikų vakcinų poveikio sveikatai tyrimą, tapo aišku, kad dauguma vakcinų labiau paveikė mirtingumą ir sergamumą dėl bet kokios priežasties, nei paaiškinama skiepų prevencija. tikslinė liga. Šis poveikis buvo pavadintas „nespecifiniu vakcinų poveikiu“ [7]. Atsirado modelis, kai skiriasi gyvų susilpnintų ir negyvųjų vakcinų poveikis. Gyvos susilpnintos vakcinos turi iš esmės naudingą nespecifinį poveikį [8], naudingą nespecifinį poveikį, kuris pastebimas, kai jos yra paskiepytos vakcina. Pavyzdžiui, Afrikos vaikai, gaunantys gyvas vakcinas, turi žymiai mažesnį mirtingumą dėl visų priežasčių, palyginti su vaikais, kurie negauna gyvų vakcinų, o skirtumas nepaaiškinamas mirtingumo skirtumais dėl į vakciną nukreiptos infekcijos [8]. Kadangi mirtingumas tokiomis aplinkybėmis daugiausia susijęs su infekcinėmis ligomis, tai rodo, kad vakcinos sumažina jautrumą nesusijusioms infekcijoms arba jų sunkumą, o kai buvo įmanoma suskirstyti pagal mirties priežastis, tyrimai parodė ypatingą poveikį prieš infekcines mirtis. 9, 10]. Mažesnis, nei tikėtasi, mirtingumas nuo visų priežasčių buvo pastebėtas keturioms gyvoms vakcinoms: vakcinai nuo tymų, raupų vakcinos, BCG vakcinos ir geriamosios poliomielito vakcinos [8]. Pradiniai duomenys gauti iš stebėjimo tyrimų. Sunku išbandyti jau patvirtintas vakcinas atsitiktinių imčių tyrimuose, tačiau kai kuriose situacijose buvo įmanoma, pavyzdžiui, atsitiktinės atrankos būdu suskirsčius vaikus skiepyti įvairaus amžiaus, kad būtų galima nešališkai palyginti laiko tarpą tarp ankstyvosios grupės ir vėlyvoji grupė buvo paskiepyti. Tokie atsitiktinių imčių tyrimai iš esmės patvirtino teigiamą nespecifinį BCG vakcinos [9, 11], tymų vakcinos [12, 13] ir geriamosios poliomielito vakcinos [14] poveikį. Tačiau išvados ne visada buvo nuoseklios [15–17], aiškinamos kaip galbūt dėl ​​vakcinos padermių skirtumų, kai kurių padermių imunologinis poveikis stipresnis nei kitų[18] arba dėl sąveikos su kitomis vakcinomis, kurių dažnis skyrėsi tarp bandymų. nustatymai [19]. Taigi nespecifiniai efektai priklauso nuo konteksto [20]. Priešingai nei gyvos vakcinos, kai kurios negyvos vakcinos, nors ir apsaugo nuo vakcinos tikslinės ligos, tam tikrais atvejais gali padidinti kitų infekcijų riziką, ypač moterims. Pvz., mažas pajamas gaunančių moterų, paskiepytų negyva difterijos-stabligės-kokliušo (DTP) vakcina, mirtingumas yra 1,5–2 kartus didesnis nei moterų, kurios nebuvo skiepytos, ir panašiai padidėjusi rizika. daugiau nei vyrų, paskiepytų DTP [21]. Šis modelis buvo pastebėtas naudojant šešias negyvas vakcinas: [8] DTP vakciną, penkiavalentę vakciną [22] (DTP ir hepatito B ir Haemophilus influenza B tipo vakcinas), hepatito B vakciną [23], inaktyvuotą poliomielito vakciną[24], H1N1 gripo vakcina [25] ir RTS, S maliarijos vakcina [26]. Tai buvo nuosekli ne visuose tyrimuose [27, 28], todėl nespecifinis poveikis, tiek teigiamas, tiek neigiamas, gali būti pakeistas, ypač atsižvelgiant į lytį [8, 21], bet ir dėl tokių veiksnių kaip kitų vaistų vartojimas. vakcinų tipai [8]. Šis nespecifinis poveikis yra ryškiausias, kai tam tikra vakcina yra naujausia vakcina. Dauguma tyrimų buvo atlikti su vaikais, kurie paprastai skiepijami dažnai, todėl yra mažai tyrimų apie nespecifinio poveikio trukmę, jei nebūtų skiepijama kita vakcina. Tačiau atrodo, kad nespecifinis poveikis trunka mažiausiai 6 mėnesius [8, 29] ir kartais išlieka daugelį metų [30, 31]. Nespecifinis vakcinų poveikis iš pradžių buvo pastebėtas mažas pajamas gaunančiose aplinkose, kuriose didelis mirtingumas nuo infekcinių ligų, tačiau nespecifinis poveikis taip pat buvo pastebėtas kai kuriuose dideles pajamas gaunančių įstaigų tyrimuose, kuriuose buvo įvertinta netikslinio infekcinio susirgimo rizika. hospitalizacijų dėl ligų [32, 33], patvirtinančių, kad vakcinos gali turėti įtakos nesusijusių infekcijų rizikai.

cistanche nauda vyrams - stiprina imuninę sistemą

1.2 Imuniniai mechanizmai, kuriais grindžiamas nespecifinis vakcinų poveikis

Remiantis nuosekliais epidemiologinių tyrimų stebėjimais, imunologiniai tyrimai parodė mažiausiai tris su vakcina susijusius poveikius imuninei sistemai, kurie gali paaiškinti, kaip vakcina gali paveikti nesusijusių infekcijų riziką. Pirma, buvo įrodyta, kad kelios vakcinos keičia įgimtų imuninių ląstelių gebėjimą reaguoti į vėlesnius nesusijusius iššūkius, „išlavintą įgimtą imunitetą“ [34]. Žmonių, paskiepytų BCG, monocitai ir natūralios ląstelės žudikai rodo sustiprintą priešuždegiminių citokinų gamybą ne tik Mycobacterium tuberculosis (specifiniu patogenu), bet ir nesusijusiais patogenais, tokiais kaip Staphylococcus aureus ir Candida albicans [35]. Tai lemia epigenetiniai priešuždegiminių citokinų genų promotorių ir stiprintuvų pokyčiai. Klinikinės pasekmės buvo įrodytos: kai BCG vakcina buvo paskiepyta žmonėms savanoriams prieš užkrėtimą gyvąja geltonosios karštligės vakcina, geltonosios karštinės viruso kiekis kraujyje sumažėjo [36]. Panašiai, atliekant eksperimentinius tyrimus su žmonėmis, BCG vakcina pakeitė eksperimentinės maliarijos infekcijos eigą [37]. Neseniai atliktame tyrime intravesikinis BCG pacientams, sergantiems šlapimo pūslės vėžiu, sukėlė išlavintą imunitetą ir sumažino kvėpavimo takų infekcijų riziką [38]. Įgimtas imuniteto ugdymas buvo įrodytas naudojant gyvas vakcinas, tokias kaip BCG vakcina ir raupų vakcina [39], o pastaruoju metu ir adenoviruso pagrindu pagaminta COVID{8}} vakcina [40], ir tai gali paaiškinti, kodėl šios vakcinos turi naudingų nespecifinių savybių. efektai. Priešingai, buvo įrodyta, kad kelios negyvosios vakcinos (DTP vakcina [41, 42], vakcina nuo vidurių šiltinės [43] ir nesikartojanti raupų vakcina [39]) sukelia įgimtą imuninę toleranciją nesusijusioms patogeninėms problemoms. Padidėjusi įgimta tolerancija kitiems patogenams gali paaiškinti, kodėl negyvos vakcinos yra susijusios su padidėjusiu jautrumu kitoms infekcijoms. Tačiau gyvų vakcinų, skatinančių įgimtą imunitetą, ir negyvų vakcinų, sukeliančių įgimtą toleranciją, modelis nėra visiškai nuoseklus, nes pastaruoju metu kai kurios negyvosios vakcinos, pvz., inaktyvuota vakcina nuo gripo, buvo siejamos su išlavinto imuniteto sukėlimu, nors toks poveikis atrodo. priklauso nuo formulėje esančių adjuvantų [44, 45]. Antra, buvo įrodyta, kad naujagimiams skiepijama BCG vakcina sukelia skubią granulopoezę, kuri išplečia neutrofilų kaupimosi telkinius ir tokiu būdu jų išsiskiria didesniais kiekiais reaguojant į tebesitęsiančią ar vėlesnę nevakcinų patogenų infekciją [46], o tai yra patikimas šios ligos paaiškinimas. stiprus apsauginis BCG vakcinos poveikis gimdymo metu mirtingumui dėl visų priežasčių per pirmąjį gyvenimo mėnesį [9]. Trečia, vakcinos gali sukelti kryžmines apsaugines T ląsteles, kurios gali reaguoti į patogenus, nesusijusius su vakcinos patogenu. Pavyzdžiui, žmonėms kryžmiškai reaktyvios gripo virusui būdingos CD8+ T ląstelės gali prisidėti prie limfoproliferacijos sergant su Epstein-Barr virusu susijusia infekcine mononukleoze [47] Imunologiniai mechanizmai, kuriais grindžiami nespecifinio poveikio lyčių skirtumai. vakcinų skaičius dar nėra visiškai suprantamas, tačiau gerai dokumentuota, kad vyrų ir moterų imuninis atsakas į patogeno iššūkį skiriasi ir jų dinamika bei kinetika skiriasi [48, 49]. Todėl reikėtų numatyti skirtingus su lytimi susijusius rezultatus [48, 49]. Nors vis dar yra nedaug tyrimų, siejančių imunologinį nespecifinį poveikį su klinikiniu heterologiniu poveikiu, dabar aišku, kad vakcinos veikia imuninę sistemą papildomais būdais, ne tik sukeldamos specifinį imunitetą. Tai padidina epidemiologinių tyrimų, rodančių, kad vakcinos gali turėti įtakos nesusijusių infekcijų rizikai, biologinį patikimumą. Dėl šių naujų žinių reikia iš naujo įvertinti dabartinę vakcinų testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistemą.

2 Dabartinės praktikos spragos

2.1 Nepakankamas vakcinų poveikio nesusijusioms infekcinėms ligoms ir visų priežasčių mirtingumui bei sergamumui įvertinimas

Dabartiniai III fazės tyrimai gali užfiksuoti nesusijusias infekcijas kaip AE, tačiau tokie įvykiai būtų „neprašomi“ ir apie juos pranešama tik tyrimo dalyviui arba tyrėjui įtarus. Jei stebėjimo metu nesusijusios infekcijos baigtųsi mirtimi arba hospitalizavimu, jos būtų fiksuojamos kaip SAE, tačiau tyrimai paprastai nebūtų tinkami nustatyti reikšmingus SAE skirtumus tarp grupių. Jei tarp gydymo būdų buvo statistiškai reikšmingų SAE dažnio skirtumų, gairėse nurodoma, kad jie turėtų būti interpretuojami atsargiai, nebent tyrimas buvo skirtas iš anksto nurodytoms hipotezėms dėl tokių baigčių [1]. Be to, nustatyta, kad sprendžiant, ar reikia atlikti tolesnius tyrimus prieš licenciją arba po licencijos išdavimo, siekiant ištirti ir kiekybiškai įvertinti galimą riziką, reikia atsižvelgti į biologinį tikimybę, kad SAE gali būti susiję su vakcinacija [1]. Esant dabartinei nuomonei, kad atitinkamas vakcinos sukeltas poveikis yra tik tas, kuris yra specifinis patogenui: jei labai skiriasi SAE pasireiškimas dėl nesusijusių infekcijų dviejose grupėse, intervencijos rizika yra mažesnė arba didesnė nei kontrolinė grupė – tai greičiausiai būtų priskirta atsitiktinumui, nes būtų vertinama, kad biologiškai neįtikima, kad tai įvyko dėl vakcinos. Po licencijos išdavimo sveikatos specialistai ir visuomenė mažai žino, kad nesusijusios infekcijos, atsirandančios praėjus savaitėms ar mėnesiams po vakcinacijos, gali būti susijusios su poveikiu po vakcinacijos, todėl apie tokius įvykius nebus pranešama arba pranešama labai nedaug. Atitinkamai, į skiepijimo programą galima įtraukti naują vakciną, kuri yra susijusi su poveikiu kitoms infekcijoms ir mirtingumui ir sergamumui dėl visų priežasčių – teigiamų ar neigiamų – jų nenustačius. Pavyzdžiui, „aukšto titro“ tymų vakcina (HTMV), kurią 1989 m. Pasaulio sveikatos organizacija pristatė vietovėse, kuriose yra daug tymų infekcijos, visiškai apsaugojo nuo tymų. Jo įvedimas buvo pagrįstas jo gebėjimu sukelti serokonversiją, kai yra motinos antikūnų, ir nepageidaujamų reakcijų nebuvimu, palyginti su keliais šimtais vaikų, kurie buvo paskiepyti standartine tymų vakcina, ir 63 neskiepais vaikais [50]. Kai nepriklausomi mokslininkai atsitiktinių imčių tyrimuose ištyrė nespecifinį vakcinos poveikį, lygindami HTMV su standartine tymų vakcina, HTMV buvo susijęs su moterų mirtingumo padvigubėjimu, palyginti su standartine tymų vakcina [51]. Reaguodama į tai, Pasaulio sveikatos organizacija atšaukė HTMV 1992 m. [52], kai šios išvados buvo pakartotos keletą kartų. Vėliau atliktos metaanalizės rezultatai [53] parodė, kad esant tuo metu mirštamumo lygiui Afrikoje, tolesnis HTMV naudojimas galėjo sukelti iki 500,{22}} perteklinių moterų mirčių per metus. Afrika. Jei nepriklausomi mokslininkai nebūtų įvertinę HTMV poveikio bendrai sveikatai, neigiamas nespecifinis ir mirtinas HTMV įvedimo moterims poveikis greičiausiai būtų buvęs nepastebėtas. Net jei būtų pastebėtas per didelis mirtingumas, atsižvelgiant į dabartinį vakcinos mechanizmų suvokimą, būtų mažai pagalvota apie galimybę, kad HTMV įvedimas būtų susijęs su mirtinu nespecifiniu poveikiu, nes vakcina laikoma veiksminga ir saugia. Panašiai dabartinė praktika neleidžia nustatyti naudingo nespecifinio vakcinų poveikio.

2.2 Konteksto nepriklausomybė ir priklausomybė nuo konteksto

Daugelis tyrimų rodo, kad moterys reaguoja stipresniu antikūnų atsaku, bet taip pat daugiau šalutinių poveikių nei vyrai [54–57]. Nors imuninio atsako stiprumas gali skirtis priklausomai nuo lyties ir kitų veiksnių, pvz., amžiaus [55–57] ir geografinės platumos, dabartinė klinikinė praktika iš esmės daro prielaidą, kad vakcinos poveikis nepriklauso nuo konteksto, ty tinkamai panaudota vakcina sukels specifinius apsauga daugeliui asmenų. III fazės tyrimais dažnai siekiama įtraukti abiejų lyčių asmenis, tačiau dažnai naudojami gana siauri įtraukimo ir pašalinimo kriterijai. Retai atsižvelgiama į kitas sveikatos intervencijas, kurios gali turėti įtakos imuninei sistemai, pvz., kitos vakcinos, gautos prieš stebėjimą arba jo metu; gali būti tiriamos kartu vartojamos vakcinos, tačiau tik siekiant nustatyti, ar nėra trukdžių susidaryti imuniniam atsakui arba nepriimtinas reaktogeniškumas. Kaip nurodyta įvade, nespecifinis vakcinų poveikis, priešingai, labai skiriasi priklausomai nuo konteksto [8, 20]. Imuninis atsakas į vakciną neapsiriboja specifinėmis B ir T ląstelėmis, bet jį įtakoja imuninės sistemos būklė vakcinacijos metu, įskaitant kitas intervencijas ir išorinius veiksnius, turinčius įtakos imuninei sistemai. Vakcinologai gali neatsižvelgti į tokią sąveiką, tačiau jos gerai žinomos farmakologijoje, kur įprasta ieškoti sąveikos, pavyzdžiui, tarp vaistų, kurie veikia citochromą P450 [58]. Nespecifinis poveikis gali labai priklausyti nuo laikinos vakcinacijos tvarkos [8]. Pavyzdžiui, negyva DTP vakcina, paskiepyta po gyvos tymų turinčios vakcinos, yra susijusi su padidėjusiu moterų mirtingumu dėl visų priežasčių, o vakcina su tymais, paskiepyta po DTP vakcinos, yra susijusi su sumažėjusiu mirtingumu dėl visų priežasčių [27] ]. Kiti susieto poveikio modifikatoriai apima intervencijas, kurios veikia imuninę sistemą, pvz., vitamino A papildai, ir gretutinės ligos, turinčios įtakos imuninei būklei. Įrodyta, kad vitamino A papildų poveikis labiau priklauso nuo vakcinų, su kuriomis jis yra skiriamas, nei nuo vitamino A trūkumo laipsnio, nes jis yra labai naudingas, kai jis skiriamas kartu su gyva tymų turinčia vakcina, bet ne tuo metu. negyva DTP vakcina moterims [59]. Sąveika taip pat gali vykti iš kartos į kartą. Motinos skiepijimas vakcina gali turėti įtakos nespecifiniam jos vaiko atsakui į vakciną, pavyzdžiui, BCG vakcinacija yra daug naudingesnė moterų, kurios pačios buvo paskiepytos BCG, vaikams nei BCG neskiepytų moterų vaikams [60, 61]. Todėl dabartinė praktika turi du svarbius trūkumus: joje neakcentuojamas sistemingas nespecifinio poveikio nesusijusioms infekcijoms ir bendram poveikiui sveikatai vertinimas ir retai atsižvelgiama į poveikio modifikatorius.

3 Siūloma nauja sistema

Norėdami nustatyti, ar vakcina turi svarbų nespecifinį poveikį, turintį pasekmių bendrai sveikatai, siūlome naują vakcinos nuo ligos, kuriai dar nėra vakcinos, testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistemą (1 lentelė) [Jei yra jau yra patvirtinta vakcina nuo šios ligos, bus kitų svarstymų: pvz., ar naujoji vakcina ir patvirtinta vakcina turėtų būti lyginamos tiesiogiai atsitiktinių imčių tyrime; tai būtų prasminga, jei patvirtintos vakcinos nespecifinis poveikis jau būtų įvertintas].

3.1 III fazės bandymai

• Į tyrimus turėtų būti įtraukta numatoma tikslinė populiacija, kaip jau rekomenduojama, bet ne visada laikomasi [62]. • Kontrolinė grupė turi turėti tik fiziologinį tirpalą, kitą neutralų gydymą arba jokios intervencijos, o ne kitą vakciną ar adjuvantą, kurie gali turėti nespecifinį poveikį, todėl tai nėra tikra kontrolė [63]. • Idealiu atveju, jei įmanoma, bandymai turėtų būti atliekami su pakankamai didele tiriamųjų populiacija, kad su iš anksto nustatytu tikrumo laipsniu būtų atmesta bet kokia rimta vakcinos pasekmių rizika, pvz., padidėjęs mirtingumas dėl bet kokių priežasčių arba hospitalizavimas.

1 lentelė Dabartinis ir siūlomas vakcinos saugumo įvertinimas

• Sistemingas visų simptomų stebėjimas turėtų trukti mažiausiai 12 mėnesių, kad būtų galima užregistruoti visų priežasčių sukeliamus padarinius sveikatai, nespecifinį poveikį (teigiamą ir neigiamą) ir galimus nepageidaujamus reiškinius. Visi simptomai, atsirandantys per visą laikotarpį, turi būti koduojami pagal simptomų / ligos kategoriją ir pagal lytį bei amžių. Apie juos reikėtų pakankamai išsamiai pranešti bandomajame leidinyje ir reguliavimo institucijoms, kad nepriklausomi mokslininkai galėtų juos patikrinti. • Biologinio patikimumo vertinimas turėtų apimti galimybę, kad nesusijusi infekcija arba padidėjęs infekcijos sunkumas gali atsirasti dėl nespecifinio poveikio, pavyzdžiui, Streptococcus pneumoniae infekcija, įvykusi praėjus mėnesiams po DTP vakcinacijos, gali būti vakcinos pasekmė. • Specifinis ir nespecifinis vakcinos poveikis turi būti analizuojamas ir pranešamas, taikant ketinimo gydyti principą nuo atsitiktinės atrankos dienos. • Vakcinos bandymai turėtų sistemingai registruoti ir pranešti apie kitas stebėjimo metu atliktas intervencijas, kurios gali turėti įtakos imuninei sistemai, pavyzdžiui, jei dalyviai buvo skiepyti kitomis vakcinomis. Prieš ir po tokių papildomų intervencijų reikia pranešti apie veiksmingumą ir saugumą. • Lygiagrečiai rekomenduojama ieškoti atitinkamų biologinių žymenų tiek teigiamam, tiek neigiamam nespecifiniam poveikiui. Ateityje tokie biomarkeriai galėtų būti „stop-go“ signalai jau I/II fazės bandymuose.

3.2 Testavimas po licencijos išdavimo

Patvirtinus vakciną, ji turėtų būti paskirstyta atsitiktine tvarka, siekiant užtikrinti, kad būtų galima stebėti ir laikui bėgant palyginti dideles iš pradžių panašių vakcinuotų ir neskiepytų gyventojų grupes. Tai leistų nustatyti sergamumo ar sunkumo kitomis ligomis skirtumus ir įvertinti vakcinos poveikį bendrai sveikatai bei jos ekonomiškumą. Yra keletas būdų tai padaryti. Vienas iš būdų – įvesti naują vakciną klasterinio atsitiktinių imčių tyrimo forma; atsitiktinės atrankos padalinys galėtų būti bendrosios praktikos klinikos, savivaldybės ar regionai. Tokie populiaciniai atsitiktinių imčių tyrimai buvo atlikti Suomijoje [64]. Arba vakcina gali būti įvedama laipsniškai, naudojant pakopinį pleištą. Pavyzdžiui, pradėti skiepyti viename regione ir palaipsniui, per mėnesius ar metus, įvedant į kitus regionus. Galutinis įvertinimo po licencijos išdavimo planas (nesvarbu, ar jis atliekamas kaip atsitiktinių imčių tyrimas, ar taikant laipsnišką pleišto diegimą ar dar ką nors) turėtų būti suskirstytas į trikampius, remiantis ankstesnėmis žiniomis iš III fazės tyrimo ir informacija apie vakcinos tipą. . Remiantis dabartiniais įrodymais, jei tai yra naujo tipo vakcina arba jei vakcina nėra gyva, turėtų būti atliktas atsitiktinių imčių tyrimas. Be to, jei III fazės tyrimas neparodo poveikio mirtingumui ar sergamumui dėl visų priežasčių, atitinkančio tai, kas buvo tikėtasi remiantis vakcinos poveikiu tikslinei ligai, ir (arba) jei surinkti biologiniai žymenys ir (arba) imunologiniai tyrimai atskleidžia padidėjusios įgimtos imuninės tolerancijos signalus, tai turėtų paskatinti nuodugnesnį IV fazės įvertinimą. Svarbu tai, kad į šiuos vertinimus po licencijos išdavimo turėtų būti įtraukta informacija apie kontekstą, nes, kaip minėta, vakcinos poveikis bendrai sveikatai priklauso nuo tokių veiksnių kaip lytis ir gali būti pakeistas atsižvelgiant į recipiento skiepijimo būseną, kitas vakcinas ir intervencijas. recipientas gauna stebėjimo metu ir kitus veiksnius, kurie gali turėti įtakos imuninei sistemai. Programa turėtų bent jau įvertinti bendrą naujų vakcinų poveikį moterų ir vyrų sveikatai. Šios rekomendacijos padėtų palaipsniui sukurti pasaulinę žinių duomenų bazę apie vakcinų sąveiką su klinikinėmis pasekmėmis ir būdus, kaip jas išbandyti.

3.3 Ekonominiai sumetimai

Už III fazės vakcinos bandymo išlaidas šiuo metu atsakingas kūrėjas. Galimybė išplėsti III fazės bandymus, kad būtų įtraukta daugiau dalyvių, yra susijusi su didelėmis sąnaudomis. Tačiau esant patikimesniems rezultatams, gali sumažėti poreikis atlikti kai kuriuos tyrimus po licencijos išdavimo, o dėl papildomos naudos sveikatai, be apsaugos nuo konkrečios ligos, vakcina gali būti naudojama plačiau, o tai neišvengiamai remia vyriausybės ir sveikatos priežiūros institucijos. Todėl yra galimybė, kad vyriausybė ir privatus sektorius bendrai rems III fazės vakcinų tyrimus. Vertinimas po licencijos išdavimo gali būti atliekamas kaip IV fazės bandymas, kurį remia kūrėjas, bendradarbiaudamas su vyriausybe. Iš tiesų, siekiant užtikrinti autentiškumą, gali būti geriau, kad įvertinimo po licencijos išdavimo priežiūra būtų vienintelė sveikatos priežiūros institucijų jurisdikcija.

3.4 Etiniai svarstymai

Siūloma sistema kelia keletą svarbių etinių sumetimų. Net ir tais atvejais, kai nėra vakcinų, kai kurie teigia, kad kontrolinė grupė turėtų turėti tam tikros rūšies intervenciją. Tačiau, kaip patvirtino Pasaulio sveikatos organizacijos ekspertų grupė, placebo naudojimas vakcinų tyrimuose yra etiškai priimtinas, kai nėra veiksmingos ir saugios vakcinos [65]. Didesni III fazės tyrimai, kurių trukmė ilgesnė, gali uždelsti naujos vakcinos išleidimą. Atsitiktinis arba laipsniškas naujos vakcinos išleidimas reikštų, kad vakcina nuo patvirtinimo datos nebus prieinama visiems. Tačiau, atsižvelgiant į gamybos pajėgumų apribojimus ir dažnai lėtą naujos vakcinos išleidimą, siūloma sistema yra ne tik realistiška, bet ir tikriausiai naudingesnė bendrai gyventojų sveikatai. Nebegalima ignoruoti besikaupiančių įrodymų, kad vakcinos turi platų poveikį imuninei sistemai, taigi ir kitų infekcijų bei galiausiai mirtingumo ir sergamumo dėl bet kokių priežasčių rizikai. Jei nepaisysite nespecifinio vakcinos poveikio, atsirastų pavojus, kad naujos vakcinos padidins sergamumą ir net mirtingumą dėl visų priežasčių, o tai labai sumažins vakcinų programų patikimumą. Pavyzdžiui, HTMV įvedimas būtų labai padidinęs vaikų mirtingumą, jei nepriklausomi tyrėjai nebūtų aptikę nespecifinio poveikio. Baiminamasi, kad šie siūlomi dabartinės vakcinų testavimo, tvirtinimo ir reguliavimo sistemos pakeitimai gali atverti duris nepagrįstai diskusijai apie vakcinų saugumą, taip sustiprinant judėjimą prieš vakcinaciją. Tačiau, mūsų nuomone, būtų pražūtinga, jei judėjimui prieš vakcinaciją būtų suteikta tokia galia apibrėžti ir galbūt apriboti patikimo mokslinio metodo naudojimą. Tikime, kad visuomenė supras šio pagrįsto požiūrio logiką sveikatos, mokslo ir ekonomikos požiūriu. Labiausiai tikėtina, kad šios iniciatyvos padės išspręsti saugos problemas ir padidins pasitikėjimą sveikatos priežiūros institucijomis, kad sušvelnintų dvejones skiepyti ir atremtų judėjimo prieš skiepijimą retoriką.

Cistanche milteliai

4. Išvados

Šiuo metu yra gerai išvystyta vakcinų testavimo, patvirtinimo ir reguliavimo sistema. Vis dėlto, turėdami tai, ką žinome šiandien, mes ne optimaliai išbandome vakcinas prieš jas įvedant. Daugėja įrodymų, kad vakcinos turi platų poveikį imuninei sistemai ir nesusijusių infekcijų rizikai. Norint optimizuoti vakcinos naudą, sumažinti galimą žalą ir išlaikyti visuomenės pasitikėjimą, labai svarbu dokumentuoti, kad tam tikra vakcina turi teigiamą poveikį bendrai sveikatai. Šiuo dokumentu tikimės pradėti diskusiją apie tai, kaip tai būtų geriausia padaryti.

Nuorodos

1. KAS. Klinikinio vakcinų vertinimo gairės: reguliavimo lūkesčiai; 2017 m. PSO techninių ataskaitų serija 1004, 9 priedas, 2017 m. Prieiga prie https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-interneto priedas-9

2. Onakpoya IJ. Reti nepageidaujami reiškiniai klinikinių tyrimų metu: suprasti trijų taisyklę. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.

3. Peteris G. Smithas, Richardas H. Morrowas, Davidas A. Rossas (red.) Sveikatos intervencijų lauko bandymai: įrankių rinkinys. Oksfordas: Oxford University Press; 2015 m

4. Mayr A. Pasinaudojimas teigiamu šalutiniu skiepijimo nuo raupų poveikiu. J Vet Med B Infect Dis Vet Visuomenės sveikata. 2004;51(5):199–201.

5. Calmette A. Profilaktinė vakcinacija nuo tuberkuliozės su BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.

6. Vorošilova MK. Galimas nepatogeninių enterovirusų naudojimas žmonių ligų kontrolei. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.

7. Aaby P, Benn CS. Naudingo nespecifinio gyvų vakcinų poveikio koncepcijos kūrimas atliekant epidemiologinius tyrimus. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac technologija: laikas keisti paradigmą? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB ir kt. Ankstyvas BCG-Danija ir naujagimių mirtingumas tarp kūdikių, sveriančių<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H ir kt. Neatidėliotina Bacille Calmette Guérin vakcinacija naujagimiams, kuriems reikalingas perinatalinis gydymas Bisau Gvinėjos gimdymo skyriuje: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H ir kt. BCG sukeltas nespecifinis poveikis heterologinėms infekcinėms ligoms Ugandos naujagimiams: tyrėjo aklas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A ir kt. Nespecifinis standartinės tymų vakcinos poveikis 4,5 ir 9 mėnesių amžiaus vaikų mirtingumui: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL ir kt. Antrosios tymų vakcinos dozės 18 mėnesių amžiaus poveikis netyčinėms mirtims ir hospitalizavimui Bisau Gvinėjoje: tarpinė atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo analizė. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S ir kt. Geriamosios poliomielito vakcinos poveikis kūdikių mirtingumui gimimo metu: atsitiktinių imčių tyrimas. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M ir kt. Du atsitiktinių imčių tyrimai, tiriantys rusiškos Bacillus Calmette-Guérin padermės poveikį atskirai arba su geriamąja poliomielito vakcina naujagimių mirtingumui kūdikiams, kurių kūno svoris<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C ir kt. Ankstyvos dviejų dozių tymų vakcinacijos poveikis vaikų mirtingumui ir motinos tymų antikūnų modifikacijai Bisau Gvinėjoje, Vakarų Afrikoje: vieno centro atviras atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. ECklinikinė medicina. 2022;49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A ir kt. Dviejų centrų atsitiktinių imčių tyrimas dėl papildomos ankstyvos tymų vakcinos dozės: poveikis mirtingumui ir tymų antikūnų lygiui. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.

18. Curtis N. BCG Vakcinacija ir naujagimių mirtingumas dėl visų priežasčių. Pedi at Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC ir kt. Ar geriamoji poliomielito vakcina turi nespecifinį poveikį mirtingumui dėl visų priežasčių? Natūralūs eksperimentai atliekant atsitiktinių imčių kontroliuojamą ankstyvosios tymų vakcinos tyrimą. BMJ Open. 2016;6(12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Naudingas nespecifinis gyvų vakcinų nuo COVID{2}} ir kitų nesusijusių infekcijų poveikis. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Ar difterija-stabligė-kokliušas (DTP) yra susijęs su padidėjusiu moterų mirtingumu? Metaanalizė, tikrinanti hipotezes dėl lyties skirtumo nespecifinio DTP vakcinos poveikio. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS ir kt. Gyvų tymų ir geltonosios karštinės vakcinų ir inaktyvuotų penkiavalenčių vakcinų vartojimas kartu padidina mirtingumą, palyginti su tik vakcinomis nuo tymų ir geltonosios karštinės. Stebėjimo tyrimas iš Bisau Gvinėjos. Vakcina. 2014;32(5):598–605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM ir kt. Vakcinacija nuo hepatito B, susijusi su didesniu moterų nei vyrų mirtingumu Bisau Gvinėjoje: stebėjimo tyrimas. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C ir kt. Padidėjęs moterų ir vyrų mirtingumo santykis, susijęs su inaktyvuotomis poliomielito ir difterijos, stabligės ir kokliušo vakcinomis: stebėjimai iš vakcinacijos tyrimų Bisau Gvinėjoje. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N ir kt. Nacionalinės imunizacijos kampanijos geriamąja poliomielito vakcina sumažina mirtingumą dėl visų priežasčių: natūralus eksperimentas per septynis atsitiktinių imčių tyrimus. Priekinė visuomenės sveikata. 2018;6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S maliarijos vakcina ir padidėjęs mergaičių mirtingumas. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H ir kt. BCG, DTP ir tymų, kurių sudėtyje yra vakcinų, susiejimas su vaikų mirtingumu: sisteminė apžvalga. BMJ. 2016;13(355): i5170.

28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. PSO galimo nespecifinio difterijos-stabligės-kokliušo vakcinos poveikio apžvalga. Pedi at Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Puikus PE, Smith PG. „Nespecifinis vakcinų poveikis“: svarbi analitinė įžvalga ir kvietimas surengti seminarą. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A ir kt. Skiepijimas nuo raupų ir tuberkuliozės yra susijęs su geresniu ilgalaikiu išgyvenimu: Danijos atvejo kohortos tyrimas 1971–2010 m. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M ir kt. BCG vakcinacijos vaikystėje ryšys su vėlesnėmis vėžio diagnozėmis: 60-metų trukmės klinikinio tyrimo stebėjimas. JAMA tinklas atidarytas. 2019;2(9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Gyva vakcina nuo tymų, kiaulytės ir raudonukės bei hospitalizavimo dėl netikslinių infekcijų rizika. JAMA. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Netikslinio hospitalizavimo dėl infekcinių ligų rizika tarp JAV vaikų po inaktyvuotų ir gyvų vakcinų, 2005–2014 m. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Išlavintas imunitetas: atmintis įgimtai šeimininko gynybai. Ląstelės šeimininko mikrobas. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S ir kt. Bacille Calmette-Guerin sukelia NOD2-priklausomą nespecifinę apsaugą nuo pakartotinio užsikrėtimo epigenetiniu monocitų perprogramavimu. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M ir kt. BCG vakcinacija apsaugo žmones nuo eksperimentinės virusinės infekcijos, nes indukuoja citokinus, susijusius su išlavintu imunitetu. Ląstelės šeimininko mikrobas. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M ir kt. Kontroliuojamos žmogaus maliarijos infekcijos pasekmės po BCG vakcinacijos. Nat Commun. 2019;10(1):874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH ir kt. Intravesical BCG pacientams, sergantiems neinvaziniu šlapimo pūslės vėžiu, sukelia treniruotą imunitetą ir mažina kvėpavimo takų infekcijas. J Imuninis vėžys. 2023;11(1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS ir kt. Priešingas Vaccinia ir modifikuotos Vaccinia Ankara poveikis išlavintam imunitetui. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ ir kt. Išlavintas imunitetas žmonėms susidaro po imunizacijos adenovirusine vektorine COVID-19 vakcina. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P ir kt. Sąveikaujantis, nespecifinis, imunologinis Bacille Calmette-Guerin ir stabligės, difterijos ir kokliušo inaktyvuotų poliomielito vakcinų poveikis: tiriamasis, atsitiktinių imčių tyrimas. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT ir kt. Difterijos-stabligės-kokliušo ir vakcinacijos nuo tymų imunologinis lyties skirtumas, nespecifinis vakcinos poveikis. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS ir kt. Skirtingas BCG vakcinos poveikis imuniniam atsakui, kurį sukelia vi polisacharidinė vidurių šiltinės vakcinacija: tiriamasis atsitiktinių imčių tyrimas. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C ir kt. Vienaląsčių epigenominis ir transkripcinis imuniteto skiepijimui nuo gripo kraštovaizdis. Ląstelė. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z ir kt. Išlavinto imuniteto sukūrimas skiepijant nuo gripo: poveikis COVID-19. PLoS Patogas. 2021;17(10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R ir kt. BCG vakcinacijos sukelta skubi granulopoezė užtikrina greitą apsaugą nuo naujagimių sepsio. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K ir kt. Kryžminės reakcijos gripo virusui būdingos CD8+ T ląstelės prisideda prie limfoproliferacijos sergant su Epstein Barr virusu susijusia infekcine mononukleoze. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Lyties ir lyties skirtumai tarp vakcinacijos rezultatų per visą gyvenimą. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L ir kt. Vakcinai būdingo ir netikslinio vakcinų poveikio lyties skirtumai. Vakcina. 2011;29(13):2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER ir kt. Šešių mėnesių kūdikių imunizacija skirtingomis Edmonston-Zagreb ir Schwarz tymų vakcinų dozėmis. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J ir kt. Seksui būdingi mirtingumo skirtumai po didelio titro imunizacijos Senegalo kaime. Pasaulio bulių sveikatos organas. 1994;72(5):761–70.

52. Išplėstinė imunizacijos programa (EPI). Didelio titro tymų vakcinų saugumas. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F ir kt. Vaikų mirtingumas po standartinės, vidutinio ar didelio titro imunizacijos nuo tymų Vakarų Afrikoje. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biologinė lytis turi įtakos vakcinos veiksmingumui ir pelių apsaugai nuo gripo. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H ir kt. Amžiaus ir kūno masės indekso lyties poveikis sveikatos priežiūros darbuotojų antikūnų atsakui į sezonines gripo vakcinas. Vakcina. 2022;40(11):1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M ir kt. Silpnumo, amžiaus ir biologinės lyties ryšys su sunkiu ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 pasiuntinio RNR vakcinos sukeltu imunitetu vyresnio amžiaus žmonėms. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L ir kt. Su amžiumi susiję lytinių steroidų įtakos vyrų ir moterų atsakui į gripo vakciną. NPJ vakcinos. 2019; 4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Vaistų sąveika dėl citochromo P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Mįslė: kodėl vitamino A papildai ne visada sumažina mirtingumą, nors vitamino A trūkumas yra susijęs su padidėjusiu mirtingumu. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT ir kt. BCG vakcinacija gimimo metu ir danų vaikų hospitalizavimo dėl infekcijos dažnis iki 15 mėnesių amžiaus: atsitiktinių imčių klinikinis daugiacentris tyrimas. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H ir kt. Motinos paruošimas: Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakcinos randai motinoms pagerina jų vaiko, turinčio BCG vakcinos randą, išgyvenimą. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.

62. Doshi P. Ar vakcinos nuo COVID{1}} išgelbės gyvybes? Dabartiniai bandymai nėra skirti mums pasakyti. BMJ. 2020;371: m4037.

63. Byberg S, Benn CS. Placebo naudojimas vakcinos tyrimuose: atsargiai, kai vartojate aktyvias vakcinas kaip placebą. Vakcina. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H ir kt. Tiesioginis ir netiesioginis 10-valentinės pneumokokinės konjuguotos vakcinos nuo nešiojimo veiksmingumas klasteriniame atsitiktinių imčių tyrime. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC ir kt. Placebo naudojimas vakcinos tyrimuose: PSO ekspertų grupės rekomendacijos. Vakcina. 2014;32(37):4708–12.