Pagerinti nuodugnų imunologinės rizikos vertinimą, siekiant optimizuoti genetinį suderinamumą ir klinikinius rezultatus vaikų ir paauglių recipientams, kuriems persodintas donoras, inkstus: INCEPTION tyrimo protokolas

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Wai H. Lim1,2* , Brigitte Adams3, Stephenas Alexanderis4,5, Antonia HM Bouts6, Fransas Claas7, Michaelas Collinsas8,9, Elisabeth Cornelissen10, Heather Dunckley11, Huibas de Jong12, Lloydas D'Orsogna13,14,16, 17, Sebastiaan Heidt7, Jean Herman18, Rhonda Holdsworth19, Joshua Kausman 20, 21, 22, Rabia Khalid 23, 24,

Jonas Jin Kim 25, 26, 27, Siah Kim4, Noël Knops 18, 28, Vasilis Kosmoliaptsis 29, 30, 31, Cynthia Kramer7, Dirk Kuypers 32, 33, Nicholas Larkins 2, 24, 34, Suetonia C. Palmerszkdgea 35, Chanelry, P. Pregnie7 Sharma24,38, Meena Shingde39, Anne Taverniti24, Armando Teixeira-Pinto23, Peteris Trnka16,17, Francisas Willisas 2,34,40,

Danielis Wongas 2,41 ir Germaine'as Wongas 23,24,38

Cistanche žolelių medicinos milteliaigali tobulėtiinkstų veiklos funkcija

Abstraktus

Fonas:Tėvų donoro inkstų transplantacijayra labiausiai paplitęs gydymo būdas vaikams ir paaugliamsinkstasnesėkmė. Nauji stebėjimo tyrimų duomenys rodo, kad trumpalaikiai ir vidutinės trukmės transplantacijos rezultatai pagerėjo tėvo donorų recipientams, palyginti su motinos donorais. INCEPTION tyrimu siekiama nustatyti galimus motinos ir tėvo donorų inkstų imunologinio suderinamumo skirtumus ir išsiaiškinti, kaip tai veikia inkstų persodinimo rezultatus vaikams ir paaugliams, sergantiems inkstų nepakankamumu.

Metodai: Šiame išilginiame stebėjimo tyrime bus įdarbintiinksto transplantacijos gavėjaijaunesni nei 18 metų amžiaus, gavę tėvų donorąinkstastransplantacija 4 šalyse (Australijoje, Naujojoje Zelandijoje, Jungtinėje Karalystėje ir Nyderlanduose) 1990–2020 m. Bus atliktas didelės skiriamosios gebos žmogaus leukocitų antigeno (HLA) tipo nustatymas tiek recipientams, tiek atitinkamiems tėvų donorams, kad būtų galima atlikti išsamų imunologinis suderinamumas. Pirminis rezultatas yra de novo donorui specifinių anti-HLA antikūnų (DSA) sudėtis, biopsija įrodyta ūminė atmetimo reakcija arba transplantato praradimas iki 60 mėnesių po transplantacijos. Antrinės pasekmės yra de novo DSA, biopsija patvirtintas ūmus atmetimas, ūminis arba lėtinis antikūnų sukeltas atmetimas arba lėtinio allografo pažeidimo indekso (CADI) balas > 1 alotransplantato biopsijoje po transplantacijos, alotransplantato funkcija, proteinurija ir alotransplantato praradimas. Naudodami pagrindinių komponentų analizę ir Cox proporcingų pavojų regresijos modeliavimą, nustatysime sąsajas tarp apibrėžtų imunologinių ir klinikinių parametrų rinkinių, kurie gali nustatyti rizikos stratifikaciją pirminės ir antrinės baigties priemonėms tarp jaunų žmonių, priimančių tėvų donoro inkstą transplantacijai. Šis tyrimo planas leis mums konkrečiai ištirti santykinę motinos priėmimo svarbą, palyginti su tėvo donoru, šeimoms, sprendžiančioms geriausią donorystės variantą.

Diskusija: INCEPTION tyrimo išvadose bus nagrinėjama galimai skirtinga motinos ir tėvo donoro imunologinė rizikainkstusvaikų ir paauglių transplantacijai. Mūsų tyrimas suteiks įrodymų, pagrindžiančių tėvų donoro atranką, kad būtų pasiektas geriausias prognozuojamas ilgalaikis rezultatasinkstasvaikų ir paauglių, pripažintų pažeidžiamų gyventojų, sveikatos rezultatai.

Bandomoji registracija: INCEPTION tyrimas buvo užregistruotas Australijos Naujosios Zelandijos klinikinių tyrimų registre, jo registracijos numeris ACTRN12620000911998 (2020 m. rugsėjo 14 d.).

Raktiniai žodžiai: Inksto transplantacija, Vaikai, Paaugliai, Tėvų donoras, Imunologinis profilis, Žmogaus leukocitų antigenas, Antikūnai, Atmetimas, Allografto praradimas

Fonas

Inkstastransplantacija yra pasirenkamas gydymas žmonėms, sergantiems inkstų nepakankamumu, suteikiantis reikšmingą išgyvenamumo pranašumą, palyginti su žmonėmis, gydomais ilgalaike dialize [1]. Pirmenybė teikiama gyvo donoro inksto transplantacijai, nes pacientų ir transplantatų išgyvenamumas yra daug ilgesnis, palyginti su mirusių donorų transplantacija [2–4]. Be to, gyva donorystė palengvina prevencinę transplantaciją, išvengiant žalingo poveikio sveikatai, psichosocialiniams ir ugdymosi rezultatams, kuriuos dializuojantys vaikai kritiniais augimo ir vystymosi laikotarpiais daro vaikams [3].

Dauguma vaikų ir paaugliųinkstastransplantacijos recipientams reikia vėlesnių transplantacijų, o po alotransplantato nesėkmės jie dažnai yra labai jautrūs (susidaro daug antikūnų prieš žmogaus leukocitų antigeną [HLA], kurie gali trukdyti transplantacijai ateityje) ir yra didesnė mirties rizika [5]. Labai svarbu pasirinkti donoro inkstą, susijusį su geriausiu ilgalaikiu transplantacijos rezultatu. Tėvų donorai sudaro daugiau nei 60 procentų gyvų donorų inkstų vaikams ir paaugliams, sergantiemsinkstasnesėkmė Jungtinėje Karalystėje, Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje [6, 7]. Tačiau neaišku, ar motinos ir tėvo donorystė yra susijusi su skirtingu alotransplantacijos rezultatu. Neseniai atliktas gyventojų grupės tyrimas parodė, kadinkstastransplantacijos iš motinos donoro inkstų buvo susijusios su iki 60 procentų didesne ūminio atmetimo ir transplantato praradimo rizika, palyginti su tėvo donoro inkstais [8]. Ši išvada prieštarauja anksčiau priimtai paradigmai, kad nepaveldimo motinos antigeno (NIMA) poveikis gali sukelti mažesnį imunologinį atsaką, palyginti su nepaveldimu tėvo antigenu (NIPA). Ankstesni kohortos tyrimai ir eksperimentiniai modeliai parodė, kad vaiko poveikis NIMA nėštumo metu gali sukelti NIMA specifinę toleranciją. Viename tyrime brolių ir seserų transplantacijos, ekspresuojančios NIMA, buvo susijusios su mažesne atmetimo rizika ir geresniais transplantato rezultatais, palyginti su transplantacijomis, ekspresuojančiomis NIPA [9–11]. Atsižvelgiant į tai, kad vaikų ir paauglių, sergančių inkstų nepakankamumu, gyvų donorų inkstų šaltinis yra tėvų donorai, šis tyrimas padės informuoti, ar HLA atitikimas epitopų, aminorūgščių ir fiziologinių cheminių savybių lygiu gali pagerinti supratimą apie skirtingą antigeniškumą ir NIMA ir NIPA imunogeniškumas alotransplantacijos rezultatams po tėvų donoro inksto transplantacijos. Šio tyrimo išvados gali turėti svarbių klinikinių pasekmių atrenkant tinkamą tėvų donoro inkstą transplantacijai.

Pagrindinis šio tyrimo tikslas yra pašalinti esamą žinių spragą apie „NIMA paradoksą“, nustatant galimus motinos ir tėvo donoro imunologinio suderinamumo skirtumus.inkstusir kaip šis suderinamumas veikia alotransplantacijos rezultatus. Į studijų tikslus įeina:

i) Išsamus vaikų ir paauglių tėvų donoro recipientų imunologinis tyrimasinkstussu ir be neigiamų alotransplantato padarinių, atsirandančių dėl de novo donorui specifinio anti-HLA antikūno (DSA), bet kokio ūmaus atmetimo ar alotransplantato praradimo;

(ii) nustatyti ryšį tarp skirtingų imunologinės rizikos profilių ir nepalankių transplantacijos rezultatų; ir

(iii) Nustatykite, ar ryšį tarp imunologinės rizikos profilių ir nepalankių alotransplantacijos pasekmių keičia tėvystės būsena ir kiti klinikiniai veiksniai.

cistanche kaip vaistinis augalasdėlinkstų problemos simptomai

Metodai/dizainas

Studijų dizainas ir nustatymas

INCEPTION tyrimas yra išilginis stebėjimo tyrimas, į kurį bus įtraukti vaikai ir paaugliai, jaunesni nei 18 metų amžiaus, kuriems buvo persodintas donoras.inkstusnuo 1990 m. sausio mėn. iki 2020 m. gruodžio mėn. (1 pav.). Taip pat bus ir atitinkamų tėvų donorai

įdarbinti įtraukti į tyrimą. Suaugęsinkstaspersodinti tėvų donoro inkstų recipientai, vyresni nei 18 metų transplantacijos metu arba mirusio donoro recipientaiinkstastransplantacijos bus neįtrauktos. INCEPTION tyrimą finansuoja Nacionalinė sveikatos ir medicinos tyrimų tarybos (NHMRC) idėjų stipendija (paraiškos ID: APP1184595, finansavimo trukmė 2020- 2023), Vakarų Australijos sveikatos departamentas ir Telethon-Perth vaikų ligoninės tyrimų fondas. (finansavimo trukmė 2017-2020) ir „Starship Foundation“ klinikinių tyrimų stipendija (Oklandas, Naujoji Zelandija). Teikiant ataskaitas ir atliekant tyrimą bus laikomasi Epidemiologijos stebėjimo tyrimų ataskaitų stiprinimo (STROBE) gairių [12].

Tyrimas bus atliktas 4 šalyse, įskaitant Australiją (5 transplantacijos centrus), Naująją Zelandiją (1 transplantacijos centrą), Jungtinę Karalystę (JK, 13 transplantacijos centrų) ir Nyderlandus (3 transplantacijos centrus). INCEPTION tyrimas buvo užregistruotas Australijos Naujosios Zelandijos klinikinių tyrimų registre (ANZCTR) prieš įdarbinant, o tyrimo registracijos numeris ACTRN12620000911998 (registracija patvirtinta 2020 m. rugsėjo 14 d.).

Tyrimo įdarbinimas ir duomenų rinkimas Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje tėvų donorų ir recipientų poros, atitinkančios įtraukimo kriterijus, bus identifikuotos per Australijos ir Naujosios Zelandijos dializės ir transplantacijos (ANZDATA) registrą ir perduotos vietos tyrėjams. Dalyvauti bus kviečiamos tik donorų ir recipientų poros, įrašytos į registrą kaip gyvenančios ir gyvenančios Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje. Kiekviena donoro ir recipiento pora prieš dalyvaudama pateiks rašytinį arba žodinį informuotą sutikimą arba sutikimą, atitinkantį amžių. Sir Charles Gairdner Osborne Park Health Care Group Žmonių tyrimų etikos komitetas (Pertas, Vakarų Australija, Australija) patvirtino mokslinių tyrimų paraišką 2018 m. gruodžio mėn. su abipusiais etikos patvirtinimais, apimančiais visas dalyvaujančias vietas Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje. Naujosios Zelandijos sutikimas dalyvauti buvo gautas iš Naujosios Zelandijos sveikatos ir negalios etikos komiteto (Sveikatos ministerija, Velingtonas, Naujoji Zelandija). Žodinis sutikimas bus naudojamas dabartinės COVID{10}} infekcijos pandemijos metu, o kiekvienos dalyvaujančios svetainės HREC patvirtins šią pataisą, jei reikia. Jungtinėje Karalystėje (Jungtinės Karalystės nacionalinės sveikatos tarnybos [NHS] patvirtinimas Anglijoje ir Velse) ir Nyderlanduose (Amsterdamo akademinio medicinos centro Medicinos etikos peržiūros komiteto patvirtinimas) pagal projektą atsisakyta išduoti sutikimą dėl serumo arba dezoksiribonukleino. rūgščių (DNR) biobankininkystė ir su tuo susijusių tyrimų atlikimasinkstasbuvo patvirtinti transplantacijos rezultatai, o šio tyrimo atlikimas gavo atnaujintus etikos patvirtinimus.

Studijų procedūra

Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje visos donorų ir recipientų poros, sutikusios sutikti, dalyvaus viename tiriamajame vizite, kad būtų paimta 20 ml kraujo, kad būtų galima atskirti serumą/plazmą ir išskirti dezoksiribonukleino rūgštį (DNR). Kraujo mėginiai bus imami iš visų donoro ir recipiento porų, neatsižvelgiant į tai, ar yra anksčiau saugomo serumo/plazmos ir DNR tyrimams. Šio papildomo kraujo tyrimo recipientams laikas, jei įmanoma, sutaps su įprastiniu klinikiniu kraujo paėmimu. Donoras ir recipientai taip pat sutiks leisti prieiti prie savo sveikatos įrašų iš ANZDATA registro (arba lygiaverčių sveikatos priežiūros registrų kitose šalyse), organų atitikimo (specifiškai Australijai) ir kitų konkrečiai šaliai skirtų kraujo tarnybos sistemų (kompiuterinės duomenų sistemos). kurioje saugoma informacija, susijusi su organų paskirstymu ir donoruinkstasišsamią informaciją, įskaitant informaciją apie donoro ir recipiento ŽLA tipavimą ir prieš transplantaciją bei de novo DSA) ir vietinius sveikatos įrašus iš atitinkamų ligoninių. Donorų ir recipientų poroms JK ir Nyderlanduose etinis patvirtinimas leis naudoti saugomą serumą / plazmą ir DNR tyrimui (jei reikia), o iš šių porų nereikia imti papildomų kraujo mėginių.

Išsamių donoro ir recipiento imunologinės rizikos profilių nustatymas

Aukštos raiškos HLA tipavimas

Per pastarąjį dešimtmetį HLA tipavimas išsivystė nuo serologinio tipavimo iki didelės skiriamosios gebos molekulinio tipavimo, apimančio HLA-A, -B, -C, -DRB1/3/4/5, -DPA1, -DPB1, -DQA1. ir -DQB1 lokusai, suteikiantys išsamesnį ir tikslesnį audinių suderinamumo transplantacijos metu įvertinimą. Didelės skiriamosios gebos molekulinis ŽLA tipavimas 11 HLA lokusų bus atliktas naudojant naujos kartos sekos nustatymo (NGS) arba alternatyvią didelės skiriamosios gebos tipavimo techniką atitinkamose kiekvienos šalies audinių tipavimo laboratorijose. Atsižvelgiant į tai, kad NGS HLA tipavimas visuose HLA aleliuose yra laikomas standartine gyvo donoro transplantacijos praktika daugelyje transplantacijos centrų, donorų / recipientų tipavimas nebus atliktas, nebent nebus galima nustatyti visų HLA alelių didelės skiriamosios gebos lygiu. .

Kiekybinis HLA-eplet neatitikimų nustatymas

Epidemiologiniai tyrimai nuosekliai parodė ryšį tarp didėjančio epitopų ar epletų neatitikimų skaičiaus ir padidėjusios neigiamų alotransplantacijos pasekmių rizikos, įskaitant de novo DSA išsivystymą, antikūnų sukeltą atmetimą (AMR), transplantato glomerulopatiją (TG) ir (arba) priešlaikinį alotransplantaciją. nuostolis [13, 14]. Didelės skiriamosios gebos molekulinis tipavimas suteikia galimybę išsamiau ir tiksliau įvertinti ŽLA suderinamumą transplantacijos metu. Tačiau suderinamumas, pagrįstas daugybe tūkstančių HLA alelių, iš esmės neįmanomas, tačiau HLA alelių kitimas gali būti paaiškintas santykinai nedidelio epitopų skaičiaus skirtumais, kurie yra HLA baltymo, sudaryto iš polimorfinės aminorūgšties, dalis. likučiai. Epletai yra trumpos nenutrūkstamos aminorūgščių liekanų sekos kiekviename ŽLA epitope, kurios teoriškai gali sukelti B ląstelių sukeltą imuninį atsaką recipientuose (imunogeniškumas) [15, 16]. Terefore, suderinamumo vertinimas, sutelkiant dėmesį į eplet nesutapimus, apskaičiuotas naudojant kompiuterinė programa, žinoma kaip HLAMatchmaker [16, 17], gali pagerinti nepalankių alotransplantacijos pasekmių prognozavimą [18]. Atitinkamos vietos ir eplet neatitikimų skaičiaus nustatymas ir kiekybinis įvertinimas HLA I klasėje (HLA-A, -B, -C) ir II klasėje (HLA-DRB1/3/4/5, -DPA1, -DPB1, -DQA1 ir -DQB1) lokusai bus nustatyti įvedus kiekvieno donoro ir recipiento poros 2-lauko molekulinės HLA tipavimą į HLAMatchmaker, kad būtų galima palyginti kiekvienos donoro ir recipiento poros HLA eplet profilius (HLA-). ABC v2.{29}} ir HLA-DRDQDP v2.1; http://www.eplets.net).

Donoro ir recipiento aminorūgščių polimorfizmai ir fizikinis ir cheminis HLA nesuderinamumas

Epletai yra teoriškai apibrėžtos aminorūgštys (jų deriniai), kurios buvo keičiamos, todėl klinikinė šio metodo integracija yra sudėtinga [19–21]. Fizikinių ir cheminių skirtumų tarp donoro ir recipiento HLA įvertinimas, be tarplokuso ir intralokuso aminorūgščių polimorfizmų palyginimo HLA molekulių antikūnams prieinamose srityse, gali pagerinti rizikos stratifikaciją ir numatyti neigiamus padarinius po transplantacijos [22–24 ]. Antigeno ir antikūno surišimo specifiškumą ir stabilumą lemia struktūrinis suderinamumas ir elektrostatinė bei hidrofobinė sąveika tarp dviejų molekulių [25]. Donoro ir recipiento I ir II klasės ŽLA neatitikimai bus lyginami sekos lygiu, siekiant nustatyti aminorūgščių polimorfizmų skaičių ir fizikinius bei cheminius skirtumus donoro ŽLA molekulėse, naudojant Kembridžo HLA imunogeniškumo algoritmą [22–24]. Šių aminorūgščių polimorfizmų prieinamumas tirpikliui taip pat bus įvertintas naudojant HLA epitopų neatitikimo algoritmą (EMMA; https://hla-emma.com) ir Kembridžo HLA imunogeniškumo algoritmą [24, 26]. Elektrostatinis donoro ir recipiento HLA molekulių nepanašumas struktūriniu lygmeniu bus įvertintas naudojant neseniai aprašytą elektrostatinio neatitikimo balą (EMS-3D) [27]. Tese balai gali suteikti papildomos nuspėjamosios vertės I ir II klasės antikūnų atsakams, tačiau vieno ar kelių šių balų klinikinis pritaikomumas lieka neaiškus [24, 27].

T-ląstelių pagalbos vaidmens DSA vystymuisi kiekybinis įvertinimas

Dar visai neseniai T ląstelių indėlis į DSA vystymąsi nebuvo kiekybiškai įvertinamas. T-ląstelių pagalba yra būtina kuriant imunoglobulino (Ig)-G DSA, skatinant antigenui specifinių negyvų B ląstelių diferenciaciją ir dauginimąsi į atminties B ląsteles ir plazmos ląsteles. Peptidus, gautus iš donoro HLA molekulių, recipientų B ląstelių II klasės HLA molekulės pristato giminingoms T ląstelėms, kurios vėliau perduoda signalus ir citokinus šioms B ląstelėms, kad jos brendtų, pakeičiamos klasės ir diferencijuojamos į plazmos ląsteles [28]. Naudosime NetMHCIIpan programinę įrangą (www.cbs.dtu. dk/services/NetMHCII-2.3 ir www.cbs.dtu.dk/servi ces/NetMHCIIpan-3.2) [29], kad nustatyti specifinį peptidų susiejimą su žinomos sekos MHC II klasės aleliais, naudojant iš anksto nustatytas afniškumo slenksčius ir peptidų reitingą bei kitus tyrimo grupės kuriamus metodus [22, 23, 30]. Be to, mes taip pat panaudosime numatomą netiesiogiai atpažįstamų ŽLA epitopų (PIRCHE) skaičiavimo algoritmą, kuris yra skirtas prognozuoti netiesiogiai atpažįstamus iš HLA gautus donoro peptidus, kurie gali paskatinti T-ląstelių aloratpažinimą ir sukelti donorui specifinių antikūnų gamybą. -HLA IgG antikūnai (https://www.pirche.com/pirche/#/features/bioin formatics), kad būtų galima kiekybiškai įvertinti T-ląstelių pagalbos „kiekį“ [31]. Didelis PIRCHE skaičius, kuris greičiausiai atspindi didesnį "teorinių" T-ląstelių epitopų, kuriuos gali pateikti recipientės II klasės HLA molekulės, skaičių, gali koreliuoti su klinikiniu aloreaktyvumu, bet klinikine PIRCHE reikšme ilgalaikiams persodinimo rezultatams. dar reikia nustatyti.

Rezultato priemonės

Pirminis rezultatas yra de novo DSA sudėtis (nustatyta kaip vidutinis fluorescencijos intensyvumas [MFI], didesnis nei 500) arba bet koks biopsija patvirtintas ūminis atmetimas arba transplantato praradimas (nustatytas kaip grįžimas į dializę arba mirtis su veikiančiu alografu) po tėvų gimimo. donorasinkstastransplantacija iki 60-mėn. po transplantacijos. Antriniai rezultatai yra atskiri pirminio sudėtinio rezultato komponentai (de novo DSA išsivystymas, bet koks biopsija patvirtintas ūminis atmetimas, transplantato praradimas 60- mėn. po transplantacijos, bet taip pat ilgesnis stebėjimas iki 120- mėnesių po transplantacijos -transplantacija), ūminis ar lėtinis AMR (įskaitant TG buvimą) arba lėtinio transplantato pažeidimo indekso (CADI) balas > 1 pagal alotransplantato biopsiją po transplantacijos, alotransplantacijos funkcija (iš kreatinino gautas apskaičiuotas glomerulų fltracijos greitis [eGFR], naudojant lėtinįInkstasLigos ir epidemiologijos bendradarbiavimo [CKD-EPI] lygtis recipientams, vyresniems nei 16 metų [32] arba Schwartz lygtis prie lovos recipientams iki 16 metų [33–35]) ir šlapimo proteinurija.

De novo DSA

Visų recipientų serumai po transplantacijos tiriami prieš transplantaciją, kai kliniškai indikuotina arba reguliariai iš anksto nustatytais laiko momentais po transplantacijos (kai kuriuose centruose) dėl de novo DSA, nukreiptos prieš motinos arba tėvo donoro ŽLA per HLA-A, - B, -C, -DRB1, -DRB3/4/5, -DPA1, -DPB1, -DQA1 ir -DQB1 aleliai. Trumpai tariant, vieno antigeno granulių (SAB) mišinio alikvotinė dalis bus inkubuojama su nedideliu tūriu pacientų serumo (apie 50 ul), kuriame yra anti-HLA antikūno, kaip nurodyta gamintojo instrukcijoje. Analizė bus atliekama naudojant Luminex (arba lygiavertę) platformą, o reaktyvumas bus nustatytas naudojant gamintojo programinę įrangą ir išreiškiamas kaip vidutinis fluorescencijos intensyvumas (MFI) kiekvienam nesuderintam HLA. Antikūnai prieš šiuos HLA alelius, kurių MFI yra įvairių slenksčių (nuo MFI didesnė nei 500 arba lygi), bus laikomi „teigiamu rezultatu“, nes mes ir kiti parodėme nuoseklų ryšį tarp DSA prieš transplantaciją ir MFI Greater. 500 arba lygus ir padidinta atmetimo rizika po inksto transplantacijos [36, 37]. PFI slenkstinė vertė Didesnė nei 500 arba lygi 500 nustatoma naudojant Luminex platformą. Stebėjimo ir bandymų prieš transplantaciją ir de novo DSA laiko taškai bus atliekami pagal standartinę kiekvienos dalyvaujančios vietos politiką; paprastai prieš transplantaciją, kasmet po transplantacijos ir (arba) kai kliniškai būtina (alografo disfunkcijos arba ūminio atmetimo epizodų metu).

Ūminio atmetimo ir CADI įvertinimas

Biopsija patvirtinti ūminio ir lėtinio atmetimo epizodai (diagnozuoti pagal protokolą arba klinikinių indikacijų biopsijas) po transplantacijos bus įvertinti ir pranešami pagal patvirtintą Banf klasifikaciją [38]. Atsižvelgiant į tai, kiekvienas atmetimo epizodas bus suskirstytas į ūminį, lėtinį arba ūminį ir lėtinį; ir toliau stratifikuotas iki ląstelių, kraujagyslių, antikūnų sukeltų ar mišrių atmetimų. Sunkiausias atmetimo tipas tiems, kuriems būdingas mišrus modelis, bus laikomas dominuojančiu pažeidimu (ty kraujagyslių arba antikūnų sukeltas > ląstelių atmetimas). TG (Banf cg 1-3) bus koduojamas pagal Banf klasifikaciją ir laikomas morfologiniu lėtinio AMR pasireiškimu [39].

CADI balas kiekybiškai įvertina alotransplantato lėtinio pažeidimo dydį, o balas apskaičiuojamas iš viso šešių parametrų: (a) difuzinio arba židininio uždegimo ir (b) tarpslankstelinio skilvelio fbrozės, (c) mezangialinės matricos padidėjimo ir (d) ) glomerulų sklerozė, e) kraujagyslių vidinė proliferacija ir f) kanalėlių atrofija; kiekvienas atskiras parametras vertinamas nuo 0 iki 3, kaip aprašyta kituose tyrimuose [40]. Te CADI balas yra pasauliniu mastu standartizuota balų sistema, pagrįsta iš anksto nustatytais kriterijais ir laikoma standartinių ataskaitų dalimi visose patologijos laboratorijose. Ankstesni tyrimai nuosekliai parodė, kad padidėjęs CADI balas koreliuoja su ūminiu atmetimu, taip pat su lėtiniu atmetimu ir transplantato praradimu iki 4 metų po transplantacijos, o tai rodo, kad CADI balas turi svarbią prognostinę reikšmę [41–45].

Inkstų transplantato biopsijos (protokolinės arba klinikinių indikacijų biopsijos) dažnai atliekamos po toinkstaspersodinami ir paprastai paruošiami į formalinu padengtus parafnu įterptus audinių blokus arba saugomi kaip šaldyti audiniai. Kiekviename histopatologijos skyriuje, kurį sudarys bent viena periodinė rūgštis, bus paprašyta pateikti reprezentatyvių vaizdų arba visos skaidrės vaizdų (naudojant skaitmeninę mikroskopiją arba konkrečios vietos sistemas, pvz., Sysmex sistemą, atsižvelgiant į vietos prieinamumą), kad būtų galima atlikti histologinius balus ir užfiksuoti nenormalius radinius. – Schif (PAS) ir vienas trichromu dažytas vaizdas (jei įmanoma). Jei per pirmuosius 12 mėnesių po transplantacijos buvo gauti keli biopsijos mėginiai, bus vaizduojami tik dviejų iš šių biopsijų audiniai (viena nuo 0 iki 6 mėnesių, o kita nuo > 6-12 mėnesių, jei yra). . Paskirtas aklas patologas iš naujo įvertins saugomus skaitmeninius vaizdus (jei yra) pagal nustatytus CADI parametrus ir Banf atmetimo bei lėtinio atmetimo kriterijus [41, 46].

Klinikiniai ir laboratoriniai parametrai

Be imunologinio profilaktikos ir rezultatų matavimo priemonių, iš registrų, duomenų bazių ir vietinių ligoninių sveikatos priežiūros įrašų, kur tinkama ir prieinama, bus paimta daugybė donorų ir recipientų charakteristikų. Išgautini duomenys apima donoro veiksnius: amžių, lytį, kūno masės indeksą, donoro ryšį su recipientu, gretutines ligas ir rasę; recipiento veiksniai: amžius, lytis, kūno masės indeksas, rasė, socialinė ir ekonominė padėtis (SES; gaunama iš pašto kodo Australijoje arba alternatyvių SES parametrų kitose šalyse), ankstesni imunosupresantų nesilaikymo epizodai arba praleisti susitikimai (kaip įrašyta sveikatos priežiūros įrašuose), gretutinės ligos (įskaitant kompleksinį sindromą, urologines, kepenų ar širdies ligas) ir dializės trukmę; ir su transplantacija susiję transplantacijos eros veiksniai, išeminis laikas, I ir II klasės reaktyvių antikūnų (PRA procentas) jautrumo būsena, tipai ir kalcineurino inhibitorių lygių kintamumas tarp pacientų; Visi jie, kaip žinoma, yra susiję su dominančiais klinikiniais rezultatais. Informacijos, susijusios su galimo jautrinimo motinos antigenams priemonėmis, įskaitant motinos nėštumo komplikacijas, įskaitant infekcijas, žindymą ir ankstesnį nėštumą, bus ieškoma iš atitinkamų donorų (jei įmanoma).

Konkrečios rezultatų priemonės apima ūminį atmetimą (ir Banf klasifikaciją) bet kuriuo metu po transplantacijos (tipai, sunkumas ir atsakas į gydymą), alotransplantacijos funkciją (kreatinino ir eGFR po 3 ir 6 mėnesių, vėliau kasmet po transplantacijos), alotransplantacijos nepakankamumą ( įskaitant alotransplantacijos gedimo priežastis) ir mirtį (įskaitant mirties priežastis) bus ištraukta iš ANZDATA registro arba atitinkamų šaltinių kitose šalyse; irinkstasbiopsijos ataskaitos, su atmetimu susijęs gydymas ir atsakas į gydymą, imunosupresijos intensyvumas (terapinis kalcineurino inhibitoriaus [CNI] kiekis 3, 6, 12, 24, 36, 48 ir 60 mėnesių po transplantacijos), proteinurija ( Šlapimo baltymų ir kreatinino santykis 3, 6, 12, 24, 36, 48 ir 60 mėnesių po transplantacijos, jei įmanoma) ir hospitalizacijų dėl bet kokios priežasties ir konkrečios priežasties skaičius / trukmė bus paimti iš vietinės ligoninės ir laboratorijos. duomenis. Duomenys bus įvesti į slaptažodžiu apsaugotą duomenų bazę (kiekvienai vietai unikalią) mažiausiai iki 5- metų po transplantacijos (arba iki transplantato praradimo iki 10- metų po transplantacijos, naudojant susiejimo duomenis ANZDATA ir kiti konkrečios šalies registrai).

Mėginio dydžio apskaičiavimas

Mėginio dydžio apskaičiavimas pagrįstas pirminiu sudėtiniu de novo DSA rezultatu, bet kokiais ūmaus atmetimo epizodais ir alotransplantato praradimu. Mūsų ANZDATA registro tyrime, kuriame lyginami motinos ir tėvo donoro transplantacijos rezultataiinkstastransplantacijų, didesnę dalįinkstastransplantacijos recipientės, gavusios motinos donoro inkstus, patyrė bet kokį atmetimo epizodą, palyginti su donorų inkstais iš tėvo (atitinkamai 37 ir 27 proc.; p < 0,001)="" [4].="" duomenų,="" susijusių="" su="" de="" novo="" dsa="" kūrimu,="" anzdata="" registre="" nėra.="" darant="" prielaidą,="" kad="" iki="" 40="" procentų="" recipientų="" gali="" išsivystyti="" de="" novo="" dsa,="" ūminis="" atmetimas="" arba="" netekti="" transplantato="" per="" 60="" mėnesių="" po="" transplantacijos,="" imties="" dydis="" yra="" 479="" donoro="" ir="" recipiento="" poros="" (1:1="" paskirstymas="" prie="" motinos="" ir="" tėvo="">inkstus), pritaikius tęstinumo pataisą (ir koreliacijos balą), reikės pasiekti 80 procentų galią su 5 procentų dvipuse reikšme, kad būtų aptiktas 0.10 skirtumas tarp ribinių proporcijų. 0,5 iš ne mažiau kaip 4 stebėjimų [sudėtiniams rezultatų matams] ir atsižvelgiant į galimą duomenų trūkumą iki 10 procentų) (2 pav.). Tikimasi, kad retrospektyviniame tyrime bus įdarbinta 520 tėvų donoro ir recipiento porų, turėtų būti pakankamas imties dydis ir pakankamai galios tyrimo klausimui išspręsti. Imties dydžio apskaičiavimas buvo nustatytas naudojant numatomą vidutinį laiko skirtumą (TAD) tarp dviejų vidurkių iš nuolatinių, koreliuojamų duomenų, naudojant GEE metodą PASS mėginio dydžio programinėje įrangoje.

2015–2018 m. buvo 182 vaikai ir paaugliai, jaunesni nei 18 metų amžiaus.inkstasnesėkmės Australijoje, kuriems buvo persodintas inkstas, o tėvų donorų inkstų persodinimai sudaro 40 procentų visų transplantacijų. Palyginti su 30 pacientų Naujajame

Zelandija (67 procentai tėvų donoroinkstastransplantacijos) ir 30 pacientų Nyderlanduose (30-40 proc. tėvų donoro inkstų transplantacijos) per tą patį laikotarpį. Jungtinėje Karalystėje buvo 760 vaikų ir paauglių, kuriems 2010–2015 m. buvo persodinti inkstai, iš kurių maždaug 340 (45 proc.) buvo tėvai.inkstastransplantacijos. Šie naujausi skaičiai rodo, kad tikslinis imties dydis (1990–2020 m. įdarbinti 520 donoro ir recipiento porų) yra pasiekiamas.

Statistinė analizė

Duomenys bus pateikti kaip vidurkis ± standartinis nuokrypis (SD) arba skaičius (proporcija) atitinkamai ištisiniams ir kategoriškiems kintamiesiems, o vidurkiai ir proporcijos lyginami naudojant t testą ir chi kvadrato testą, jei reikia. Sukursime modelius su skirtingais archetipų skaičiais ir pasirinksime, kurį naudoti kaip galutinį modelį pagal likutinę kvadratų sumą, naudodami "alkūnės" metodą [47]. Archetipiniai modeliai kiekvienam recipientui priskirs balus pagal imunologinių ir klinikinių (donoro, recipiento ir transplantacijos) parametrų derinį, atsižvelgiant į laiką nuo transplantacijos iki sudėtinių pirminių de novo DSA rezultatų, bet kokius ūminio atmetimo epizodus ir transplantatą. praradimas; su viso 1 balu. Kiekvienas parametras bus priskirtas vienai archetipo klasteriui remiantis aukščiausiu archetipo balu (atitinka „didelės imunogeninės rizikos“ profilį, kurį sudaro imunologiniai rizikos veiksniai). Taip pat bus sukurti papildomi modeliai, atspindintys veiksnius prieš ir po transplantacijos (pvz., donoro amžių, nesilaikymą). Bus sukurta pagrindinių komponentų analizė, kad būtų galima vizualizuoti duomenų matricą, naudojamą kaip archetipinės analizės įvestis. Pagrindinių komponentų analizė duos du pagrindinius rezultatus: (i) koreliacijos ratą ir (ii) individų projekciją. Koreliacijos apskritimas leidžia grafiškai ištirti ryšį tarp imunologinių ir klinikinių parametrų prieš transplantaciją ir ašių grafinio parametro indėlio (teigiamas arba neigiamas indėlis: vektoriaus kryptis; indėlio stiprumas: vektoriaus ilgis, kai projektuojamas). ant ašies). Mes nustatysime atskiras grupes (ty archetipus), kurių kiekviena sudarys iš gerai apibrėžtų imunologinių ir klinikinių parametrų rinkinio, kuris gali pagerinti "neigiamų imunologinių pasekmių" rizikos stratifikaciją tiems, kurie priima tėvų donorą.inkstastransplantacijai, ir atskirai tiems, kurie gavo motinos ar tėvo donorąinkstus. Australijos ir Naujosios Zelandijos kohortos bus šių archetipų išvestinė grupė, kuri bus patvirtinta Jungtinės Karalystės ir Nyderlandų grupėse. Toliau sieksime sukurti nuspėjamąjį modelį (kombinuotas kohortas), kad ištirtume sąsajas tarp archetipų grupių ir kitų iš anksto nustatytų kovariacijų bei pirminio rezultato, naudodami vienmačius Cox proporcingos rizikos regresijos modelius. Daugiakinis Kokso modelis bus sukurtas parenkant kovariatorius pagal Group Lasso ir dvigubai patikimą įvertinimą (GLiDeR), kintamųjų atrankos metodą, skirtą nustatyti painiavą, naudojant adaptyvų grupės laso metodą, kuris vienu metu atlieka koeficientų atranką, reguliavimą ir įvertinimą viso gydymo metu. ir rezultatų modelius. Modelio stabilumui tirti ir kiekybiškai įvertinti bus naudojamas įkrovos atranka su pakeitimu arba dalinis atranka be pakeitimo. Kiekvienam antriniam rezultatui bus sukurti atskiri modeliai. Modelio ir kovariacijų rezultatai bus peržiūrėti, siekiant užtikrinti klinikinį reikšmingumą. Nukrypimų ir balų likučiai bus nubraižyti, kad būtų galima įvertinti blogai prognozuojamus asmenis arba asmenis, kurie galėjo turėti didelės įtakos modelio parametrams. Integruoto prognostinio modelio veikimas bus įvertintas apskaičiuojant ne laikui būdingą plotą po kreive (AUC), naudojant Somero Dxy statistikos atitikties matą. Norint įvertinti modelio kalibravimą, pacientai bus suskirstyti į riziką pagal jų nuspėjamąjį indeksą, kuris yra daugiamačio modelio koeficientų ir jų individualių kovariacinių verčių sandauga. Tada Kaplan-Meier išgyvenamumo kreivės bus nubraižytos pacientams, kurie yra suskirstyti į nuspėjamųjų indeksų kvintilius. Bus nustatytas ir prognozuojamas patvirtinimo kohortos AUC ir lyginamas pastebėtas mirtingumas. Būsimoje grupėje bus ištirtas archetipų ir neigiamų pasekmių ryšys ir ištirta, kaip kitų naujai sukurtų naujų imunologinių tyrimų pridėjimas pagerins modelių testavimo rezultatus.

Diskusija

INCEPTION tyrimas, apimantis tėvų donorų inkstų transplantacijos recipientus 4 šalyse, atspindi įvairaus etninio pasiskirstymo tyrimo grupę, kuri leis apibendrinti atradimus. Vietinių tyrimų tyrėjų buvimas ir konkrečios vietos tyrimo procesų bei procedūrų įgyvendinimas užtikrins, kad pasieksime tikslinį įdarbinimą. Protokolo rankraščio tyrėjai/autoriai (ir delegatai) ir kiekvienos šalies paskirti vartotojų ir registro atstovai sudarys valdymo ir duomenų stebėsenos komitetą, kuris posėdžiaus kas du metus ir spręs su elgesiu susijusius klausimus. tyrimo protokolo ir procesų laikymasis. Bet kokį protokolo ar duomenų rinkimo pakeitimą prieš įgyvendinimą turės patvirtinti valdymo ir duomenų stebėjimo komitetas.

Genetinės medžiagos ir serumo saugojimas susijusiems būsimiems mokslinių tyrimų projektams

Atsižvelgiant į dabartinius šio tyrimo finansavimo apribojimus, ne visi ŽLA ir ne HLA genai arba anti-HLA ir ne HLA antikūnų identifikavimas bus įmanomas. Genetinės medžiagos ir serumai, gauti iš pacientų (ir atitinkamų donorų), bus saugomi 15 metų po pradinio tyrimo pabaigos, kol bus gautas finansavimas papildomiems projektams. Šio tyrimo valdymo ir duomenų stebėjimo komitetas prižiūrės galimus mokslinių tyrimų pasiūlymus, susijusius su šių mėginių naudojimu, ir identifikuos informaciją apie sveikatą būsimiems susijusiems projektams.

Konfidencialumas, duomenų saugojimas ir įrašų saugojimas

Visi duomenys bus tvarkomi konfidencialiai. Duomenys bus saugomi saugiame serveryje ir tik įgalioti tyrimo grupės tyrėjai arba jų įgalioti asmenys turės prieigą prie duomenų. Su sveikata susiję duomenys bus saugomi mažiausiai 15 metų po projekto pabaigos ir atitinkamų publikacijų. Papildoma DNR ir serumai, kurie yra ekstrahuojami/išskirti ir saugomi, bus laikomi vietinėje arba centrinėje patalpoje, kuri bus iš anksto identifikuota prieš pradedant tyrimą. Jei tyrimo projekto metu dalyviai atšaukia sutikimą, tyrimo gydytojas ir atitinkamas tyrimo personalas nerinks papildomos informacijos, nors jau surinkta asmeninė ir kita svarbi informacija bus saugoma, kad būtų galima tinkamai įvertinti tyrimo projekto rezultatus ir laikytis įstatymų. Šio tyrimo tikslais gautos genetinės medžiagos ir serumai bus laikomi vietoje arba centralizuotai 15 metų po pradinio tyrimo pabaigos, o po to mėginiai bus sunaikinti ir tinkamai išmesti.

Projekto rezultatų sklaida

Numatoma, kad šio tyrimo projekto rezultatai bus publikuojami ir (arba) pristatomi įvairiuose forumuose, įskaitant nacionalines ir tarptautines medicinos konferencijas. Bet kuriuose leidiniuose ir (arba) pristatymuose bus pateikiama tik apibendrinta informacija taip, kad nebūtų galima identifikuoti dalyvių. Šių išvadų rezultatai taip pat bus platinami informaciniame biuletenyje, kuriame apibendrinami svarbiausi rezultatai visiems tyrimų tyrėjams, vietos tyrėjams ir kitiems susijusiems asmenims, tiesiogiai susijusiems suinkstastransplantacijos recipientai. Dalyviams bus išplatinta tyrimo rezultatų santrauka pasauliečių kalba.

INCEPTION tyrimo rezultatai suteiks įrodymų, patvirtinančių arba paneigiančių akivaizdžiai prieštaringą skirtingų rezultatų, susijusių su motinos ir tėvo transplantacijomis, paradigmą, kuri gali informuoti sveikatos priežiūros paslaugų teikėjus, gydytojus, pacientus ir jų šeimas apie galimą riziką ir numatomą ilgalaikį poveikį. - transplantato rezultatas po motinos priėmimo, palyginti su tėvo donoruinkstus. Kadangi vaikams ir paaugliams yra didesnis poreikis maksimaliai padidinti išgyvenamumą po transplantacijos, INCEPTION tyrimas yra labai svarbus siekiant paremti įrodymų bazę, skirtą pagerinti išgyvenamumą, ypač vaikams ir paaugliams, sergantiemsinkstasnesėkmė. Be to, inksto transplantacija yra susijusi su geresniu pažinimo funkcionavimu [48, 49], su sveikata susijusia gyvenimo kokybe [50], išsilavinimu ir dalyvavimu gyvenime [51]. Taigi maksimalus pirmųjų transplantatų išlikimas duoda naudos, nes didėja socialinė integracija ir darbo našumas visuomenės lygmeniu. INCEPTION tyrimas yra svarbus siekiant pagerinti supratimą apie imunologinius skirtumus tarp priėmimo ainkstasiš motinos ar tėvo, o tai nebuvo įmanoma iki tol, kol nebuvo sukurta ir prieinama pažangiausia technologija. Siūloma darbo programa leis geriau atrinkti geriausius turimus tėvų donorų inkstus vaikams ir paaugliams, sergantiems inkstų nepakankamumu, o vėliau pagerinti šios rizikos grupės sveikatos būklę. Yra didelis neapibrėžtumas dėl kai kurių iš šių metodų naudingumo, klinikinio taikymo ir reikšmės, todėl šis tyrimas sistemingai įvertins ir patvirtins esamų ir naujų iki transplantacijos B ir T ląstelių molekulinio neatitikimo metodų derinimo galią. genetinio suderinamumo įtaka nustatant nepalankias alotransplantacijos pasekmes.

Be to, šis išteklius dar labiau skatins domėtis moksliniais tyrimais šia ir susijusiomis sritimis, todėl bus toliau tobulinamainkstastransplantacijos ir pacientų rezultatai šiai ir kitoms populiacijoms. Konkrečiai, tai apima:

1) Nuspėjamoji naujojo donoro ir recipiento geno suderinamumo įvertinimo dėl nepalankių allografo ir paciento baigčių, tokių kaip ūminis atmetimas, alotransplantato praradimas, pirminės ligos pasikartojimas.inkstasliga ir kitos komplikacijos, atsirandančios po inksto transplantacijos.

2) Galimybė individualizuoti imunologinės rizikos vertinimą, siekiant sumažinti nepalankias alotransplantacijos pasekmesinkstastransplantacijos recipientai.

3) svarbaus šaltinio, kuris apims didžiausią vaikų ir paauglių grupę, sukūrimas.inkstastransplantacijos recipientų visame pasaulyje, turint didelės skiriamosios gebos HLA tipavimą (naudojant pažangiausią NGS sekos nustatymo metodą) ir išsamius transplantato ir paciento duomenis. Šios pacientų grupės rezultatų pagerėjimas yra labai svarbus dėl numatomos jų gyvenimo trukmės, lėtinių ligų naštos ir tikimybės, kad šiems recipientams reikės pakartotinės transplantacijos ir nuolatinio ilgalaikio sveikatos priežiūros išteklių panaudojimo gydant ligos naštą.

Santrumpos

AMR: antikūnų sukeltas atmetimas; AUC: plotas po grioveliu; ANZDATA: Australijos ir Naujosios Zelandijos dializė ir transplantacija; ANZCTR: Australijos Naujosios Zelandijos klinikinių tyrimų registras; CADI: Chronic Allograft Damage Index; CKD-EPI: lėtinisInkstasBendradarbiavimas ligų ir epidemiologijos srityje; DSA: de novo donorui specifinis anti-HLA antikūnas; DNR: dezoksiribonukleino rūgštis; EMS-3D: elektrostatinio neatitikimo balas; eGFR: apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis; GLiDeR: grupės Lasso ir dvigubai patikimas įvertinimas; HLA: žmogaus leukocitų antigenas; Ig: imunoglobulinas; PFI: vidutinis fluorescencijos intensyvumas; NHMRC: Nacionalinė sveikatos ir medicinos tyrimų taryba; NGS: naujos kartos sekos nustatymas; NIMA: nepaveldimas motinos antigenas; NIPA: nepaveldimas tėvo antigenas; PRA: Panel reactive antibody; PAS: periodinė rūgštis – Schifas; PIRCHE: numatomi netiesiogiai atpažįstami ŽLA epitopai; SES: socialinė ir ekonominė padėtis; STROBE: Epidemiologijos stebėjimo tyrimų ataskaitų teikimo stiprinimas; TG: transplantacinė glomerulopatija; JK: Jungtinė Karalystė.

Padėkos

Norėtume padėkoti dr. Sean Kennedy, dr. Hugh McCarthy ir dr. Fiona Mackie iš Sidnėjaus vaikų ligoninės, Sidnėjus, Naujasis Pietų Velsas, už dalyvavimą šiame tyrime.

Autorių indėlis

WL ir GW sukūrė ir suplanavo tyrimą ir buvo atsakingi už pradinį projektą. Kuriant tyrimą padėjo FC, AF, SH, VK, CK, JK, PT, NL, AT, AT-P. BA, SA, AB, FC, MC, EC, HD, HdJ, LD, AF, SH, JH, RH, JK, RK, JJK, SK, NK, VK, CK, DK, NL, SP, CP, AP, AS, MS, AT, AT-P, PT, FW, DW kritiškai įvertino ir padėjo parengti projektą. WL ir GW buvo atsakingi už galutinį projektą. Autorius (-iai) perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Finansavimas

INCEPTION tyrimą finansuoja Nacionalinės sveikatos ir medicinos tyrimų tarybos (NHMRC) idėjų dotacija (paraiškos ID: APP1184595, finansavimo trukmė 2020–2023 m.), Vakarų Australijos sveikatos departamentas ir Telethon-Perth vaikų ligoninės tyrimų fondas (finansavimas). trukmės 2017–2020 m.) ir „Starship Foundation“ klinikinių tyrimų stipendija (Oklandas, Naujoji Zelandija). Visas finansavimas buvo atliktas intensyviai, visapusiškai išorinės tarpusavio peržiūros procesuose.

Duomenų ir medžiagų prieinamumas

Dalijimasis duomenimis netaikomas protokoliniam popieriui. Būsimų tyrimų duomenys bus pateikti rankraštyje ir papildomose pagalbinėse bylose (jei reikia), tačiau šių duomenų prieinamumas (viešosiose saugyklose) priklausys nuo kiekvienos šalies valdymo proceso.

Deklaracijos

Etikos patvirtinimas ir sutikimas dalyvauti

Etikos patvirtinimą suteikė seras Charles Gairdner Osborne Park Health Care Group Žmonių tyrimų etikos komitetas (PRN: RGS930), abipusiai patvirtindamas visas Australijos vietas. Raštiški arba žodiniai sutikimai bus gauti iš visų dalyvių Australijoje, o žodinių sutikimų procesą patvirtins etikos komitetas COVID-19 pandemijos metu.

Sutikimas publikuoti

Priimant dalyvius bus prašoma sutikimo.

Konkuruojantys interesai

Autoriai pareiškia, kad neturi konkuruojančių interesų.

Išsami informacija apie autorių

1 Inkstų medicinos skyrius, Sir Charles Gairdner ligoninė, Pertas, Vakarų Australija 6009, Australija. 2 Medicinos mokykla, Vakarų Australijos universitetas, Pertas, Australija. 3 Vaikų nefrologijos skyrius, Hôpital Universitaire des Enfants- Reine Fabiola, Briuselis, Belgija. 4 Nefrologijos skyrius, Westmead vaikų ligoninė, Sidnėjus, Australija. 5 Medicinos ir sveikatos fakultetas, Sidnėjaus universitetas, Sidnėjus, Australija. 6 Vaikų nefrologijos skyrius, Emmos vaikų ligoninė, Amsterdamo universiteto medicinos centras, Amsterdamas, Nyderlandai. 7 Imunologijos skyrius, Leideno universiteto medicinos centras, Leidenas, Nyderlandai. 8 Inkstų medicinos skyrius, Oklando rajono sveikatos valdyba, Oklando miesto ligoninė, Oklandas,