Uždegimas, limfmazgiai ir širdies ir kraujagyslių ligos: lėtinės inkstų ligos paūmėjimas

Abstraktus peržiūros tikslas –Inkstų liga yra stiprus žarnyno mikrobiomo sudėties ir metabolizmo moduliatorius, gaminantis toksinus iruždegiminiai veiksniai. Pagrindiniai šių kenksmingų veiksnių keliai yra kraujagyslės ir nervai. Nors limfagyslės yra atsakingos už intersticinių skysčių, makromolekulių ir ląstelių klirensą, mažai žinoma, ar ir kaipinkstų pažeidimo poveikisžarnyno limfinis tinklas.

SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI CISTANCHE GYDYTI CKD

Naujausi atradimai- Inkstų pažeidimas stimuliuoja žarnyno limfangiogenezę, aktyvina limfines endotelio ląsteles ir padidina mezenterinę limfos tekėjimą. Mezenterinė limfainkstų pažeistų gyvūnųyra padidėjęs citokinų, imuninių ląstelių, izolevuglandino (IsoLG), labai reaktyvaus dikarbonilo, ir apolipoproteino AI (apoAI) kiekis. Inkstų pažeistų gyvūnų klubinėje žarnoje padaugėja IsoLG, o žarnyno epitelio ląstelės, veikiamos mieloperoksidazės, gamina daugiau IsoLG. IsoLG modifikuotas apoAI tiesiogiai padidina limfinių kraujagyslių susitraukimus ir aktyvina limfines endotelio ląsteles. Sumažėja IsoLG slopinimas naudojant karbonilo šalinimo priemonęžarnyno limfangiogenezėininkstų pažeistų gyvūnų. Mūsų grupės ir kitų tyrimai rodo naują tarpininką (IsoLG modifikuotą apoAI) ir naują kelią (žarnyno limfos tinklą) kryžminiame inkstų, žarnyno ir širdies pokalbyje.

Santrauka—Suaktyvėja inkstų pažeidimasžarnyno limfangiogenezę ir padidina limfos tekėjimą per mechanizmus, susijusius su žarnyne generuojamu IsoLG. Duomenys nustato naują kelią inkstų žarnų ir širdies ašyje ir pateikia naują inkstų ligų sukeltų žarnyno sutrikimų tikslą, kuris gali sumažinti pagrindines neigiamas inkstų funkcijos sutrikimo pasekmes, būtent širdies ir kraujagyslių ligas.

RaktažodžiaiLėtinė inkstų liga; Žarnos; Limfas;Imuniteto aktyvinimas; Izolevuglandinai

Įvadas

Uždegimas yra pagrindinis širdies ir kraujagyslių ligų tarpininkas

Širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) yra pagrindinė mirtingumo priežastis visame pasaulyje, o aterosklerozinė liga, sukelianti širdies priepuolį ir insultą, yra dažniausiai pasitaikanti liga. Mažo tankio lipoproteinų cholesterolis (MTL-C) yra pagrindinis aterosklerozės ir ŠKL patogenezėje. Tačiau nors lipidų kiekį mažinantis gydymas yra labai naudingas aterosklerozei ir veiksmingai sumažina CV reiškinius, išlieka didelė liekamoji rizika [1]. Per pastaruosius du dešimtmečius klasikinę „likutinę cholesterolio riziką“ išstūmė „liekamoji uždegimo rizika“. Kintanti koncepcija atspindi gausius eksperimentinių, epidemiologinių ir klinikinių tyrimų duomenis, rodančius, kad uždegimas yra esminis aterosklerozinio ŠKL variklis. Tyrimai su gyvūnais ir klinikiniai duomenys rodo, kad uždegiminės ląstelės vaidina pagrindinį vaidmenį sukeliant ir progresuojant ŠKL [2]. Cholesterolio prisotintų makrofagų kaupimasis arterijos intimoje yra aterosklerozinių riebalų juostų susidarymo požymis [3]. Vėlesnė neutrofilų ir T bei B ląstelių limfocitų infiltracija lemia pažeidžiamumą apnašų plyšimui ir tokiu būdu ūminiams ŠKL įvykiams. Uždegiminės ląstelės išskiria įvairius veiksnius, lemiančius apnašų augimą ir stabilumą, ir priešuždegiminius citokinus, kurie aktyvuoja endotelio ląsteles ir įdarbina papildomų leukocitų, kurie palaiko vietinį uždegiminį atsaką. Citokinai taip pat stimuliuoja lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir tarpląstelinės matricos nusėdimą, taip pat kolagenazes, kurios padeda suardyti pluoštinius gaubtelius ir mažina kolageno sintezę.didėja jautrumas apnašomsį plyšimą pateikiant kaip anūminis klinikinis ŠKL reiškinys. 

Intensyvaus gydymo lipidų kiekį mažinančiais statinais tyrimai parodė geresnius širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatus, taip pat atskleidė jų gebėjimą sumažinti uždegiminius žymenis, ypač C reaktyvųjį baltymą (CRP) ir interleukinus (IL), įskaitant IL-1 [2]. CRP yra jautrus sisteminio uždegimo rodiklis, kuris veikia ir kaip padidėjusio uždegimo variklis ir žymuo. CRP kiekis serume labai koreliuoja su būsimų aterosklerozinių CVD įvykių rizika. Interleukinas-1 skatina IL-6 gamybą, o tai savo ruožtu skatina CRP gamybą. Pagrindinis Kanakinumabo priešuždegiminio trombozės rezultatų tyrimo (CANTOS) klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, patyrę miokardo infarktą ir kurių CRP lygis > 2 mg/l, parodė, kad monokloninio antikūno kanakinumabo, nukreipto prieš IL-1 įgimtą imunitetą, skyrimas 4 metus. metų, palyginti su placebu, pasikartojančių širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnis buvo žymiai mažesnis [4]. Didžiausią naudą gavo pacientai, kuriems gydymo metu buvo pasiektas didelio jautrumo (hs)-CRP lygis < 2 mg/l. Teigiamas poveikis buvo pastebėtas nesumažėjus lipidų kiekiui, palyginti su pradiniu, ir taip patobulinti „aterosklerozinės ŠKL uždegiminę hipotezę“. Tyrimai naudojant kituspriešuždegiminisagentai dar labiau sustiprino uždegiminę hipotezę. Kolchicino širdies ir kraujagyslių rezultatų tyrimas (COLCOT) išbandė priešuždegiminį vaistą kolchiciną ir parodė, kad žymiai sumažėjo širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių, ypač sumažėjo insulto ir krūtinės anginos rizika, kai reikia vainikinių arterijų revaskuliarizacijos [5]. Mažos dozės kolchicino 2 (LoDoCo2) tyrimas parodė, kad mažos kolchicino dozės reikšmingai sumažino pirminį sudėtinį CV mirties, neprocedūrinio miokardo infarkto (MI), išeminio insulto ar išemijos sukeltos vainikinių arterijų revaskuliarizacijos galutinį tašką [6]. Nors kanakinumabas ir kolchicinas yra labai skirtingi vaistai, abu nukreipti į NLRP3 uždegimą – daugiabaltymų kompleksą, tarpininkaujantį uždegimui, įskaitant aterosklerozines plokšteles [7]. NLRP3 surinkimą ir aktyvavimą skatina keli proatherogeniniai dirgikliai, įskaitant modifikuotus lipoproteinus, cholesterolio kristalus, lipopolisacharidus ir reaktyviąsias deguonies rūšis. Nors kanakinumabas ir kolchicinas veikia skirtinguose NLRP3 takų lygiuose, pagrindinę NLRP3 svarbą pabrėžia nesėkmingi klinikiniai tyrimai, kurių metu buvo naudojami priešuždegiminiai vaistai, nukreipti į kitus uždegimo kelius, pavyzdžiui, su p38 mitogenu susijusios baltymo (MAP) kinazės inhibitoriai. fosfolipazės A2 (sPLA2 ir Lp-LPA2) sekrecinės arba su lipoproteinais susijusios formos ir purinerginės signalizacijos slopinimas metotreksatu [8]. Visi šie atradimai patvirtina idėją, kad NLRP3 uždegimo kelio tarpininkai, įskaitant IL-1, IL-18 ir pasroviui esantį efektorių IL-6, yra patrauklūs CVD mažinimo tikslai.

Be ateroskleroziniųvainikinių arterijų liga, ŠKL dėl širdies nepakankamumo, atsirandančio dėl išemijos ar hemodinaminės perkrovos, taip pat svarbus uždegiminės / imuninės sistemos indėlis [9]. Subklinikinio uždegimo biomarkeriai, įskaitant IL-6, TNF- ir CRP, numato atsitiktinį širdies nepakankamumą bendruomenėje, taip pat prognozuoja rezultatus pacientams, kuriems nustatytas, bet stabilus širdies nepakankamumas, taip pat pacientams, kuriems yra ūmus dekompensavimas. širdies nepakankamumas [10, 11]. Gyvūnų modeliai ir pacientai, sergantys ūminiu ir lėtiniu širdies nepakankamumu, padidino ląstelinių komponentų, įskaitant makrofagus, putliąsias ląsteles ir B ląsteles, infiltraciją į miokardą, taip pat neląstelinius imuninio atsako komponentus, įskaitant priešuždegiminius citokinus (TNF, IL{7). }}ß ir IL-6) ​​[12]. Širdies nepakankamumas taip pat padidina modelio atpažinimo receptorius, įskaitant į Toll panašius receptorius (TLR), į RIG-I panašius receptorius (retinoinės rūgšties indukuojamus), į NOD panašius receptorius (NLR) ir NLRP3 uždegimą ant kardiomiocitų, endotelio ląstelių ir audinių. -rezidentų imuninės ląstelės. Vykdomi ikiklinikiniai tyrimai, nukreipti į uždegimą, naudoja anticitokinų terapiją, priešuždegiminį gydymą, imunomoduliuojančią terapiją ir strategijas, nukreiptas į autoimuninį atsaką, įskaitant mažos molekulės CCR2 antagonistus, anti-CCR2 antikūną 128,129, CXCR3 – CXCL9way / C antagonistus, taip pat antikūnais pagrįstas terapines priemones, skirtas nukreipti T ląsteles [9]. Įdomu tai, kad CANTOS tyrimo dalinė analizė atskleidė, kad kanakinumabas sumažino nuo dozės priklausomą klinikinių širdies nepakankamumo baigčių skaičių, o tai patvirtina mintį, kad IL-1ß slopinimas gali būti naudingas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu [13]. Kaip ir pacientams, sergantiems aterosklerozine ŠKL, didžiausias hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo ar su širdies nepakankamumu susijusio mirtingumo sumažėjimas buvo pastebėtas tiems, kurių hsCRP sumažėjo labiausiai.

Lipidų oksidacijos produktas IsoLG yra pasroviui nuo uždegimo ir prisideda prie ŠKL – patofiziologiškai svarbi CVD uždegimo pasekmė yra oksidacinių molekulių, kurios reaguoja su lipoproteinais ir sukelia peroksidaciją, susidarymas. Lipidų peroksidacija sukelia prostaglandino H2 susidarymą, kuris taip pat stimuliuojamas uždegimo metu, o vėliau spontaniškai persitvarko tarpiniai junginiai, sudarantys reaktyvius dikarbonilus, įskaitant 4-oksonominalinį (4-ONE), malondialdehidą (MDA), ir izolevuglandinai (IsoLG). Šie reaktyvūs lipidų dikarbonilai kovalentiškai jungiasi su DNR, baltymais ir fosfolipidais, taip sutrikdydami lipoproteinų ir ląstelių funkcijas. Pavyzdžiui, DTL dalelės tampa disfunkcinės modifikavus IsoLG, o tai sumažina DTL gebėjimą palengvinti cholesterolio ištekėjimą iš makrofagų ir ne tik sumažina DTL gebėjimą slopinti citokinų indukciją, bet ir sustiprina LPS sukeltą IL-1 ekspresiją [14]. Šios lipidų modifikacijos buvo susijusios su oksidacine žala įvairioms ligoms, įskaitanthipertenzija, Alzheimerio liga, geltonosios dėmės degeneracija, virškinimo trakto kancerogenezė, ir aterosklerozė [15–17]. Svarbu tai, kad nors gydymas antioksidantais numato naudą, antioksidantai, tokie kaip vitaminas C arba E, pasirodė esąs santykinai neveiksmingi oksidacinių pažeidimų slopintojai irlipidų peroksidacija[18, 19]. Galimos nuviliančių šių gydymo rezultatų priežastys yra tai, kad lipidų peroksidacijai slopinti reikalingos didelės antioksidantų dozės ir todėl, kad reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) atlieka svarbų vaidmenį daugelyje ląstelių signalizacijos takų normalioje fiziologijoje, įskaitant apsaugą nuo bakterinės infekcijos. Neseniai atliktame tyrime buvo naudojami mažų molekulių sugėrikliai, kurie selektyviai reaguoja su lipidų dikarbonilo rūšimis, nekeičiant ROS lygio, taip užkertant kelią reaktyviesiems lipidų dikarbonilams modifikuoti ląstelių makromolekules ir nesutrikdant normalaus ROS signalo perdavimo ir funkcijos [17]. Tyrime buvo naudojamas 2-hidroksibenzilaminas (2-HOBA), kuris greitai reaguoja su lipidų dikarbonilais, tokiais kaip IsoLG ir MDA. 2-Gydymas HOBA reikšmingai susilpnino hipercholesteroleminių pelių Ldlr−/− aterosklerozę, nes slopino kelis proaterogeninius kelius. 2-HOBA slopino ląstelių mirtį ir nekrozinės šerdies susidarymą pažeidimuose, todėl susidarė stabilesnės apnašos, o tai atsispindi didesniame kolageno kiekyje ir padidėjusiame pluoštinio dangtelio storyje. Atsižvelgiant į teigiamą 2-HOBA poveikį aterosklerozei, aterosklerozinio pažeidimo IsoLG ir MDA aduktų kiekis buvo žymiai sumažintas gydomose pelėse, palyginti su kontrolinėmis pelėmis, o tai atspindi reaktyvių dikarbonilų pašalinimą. Tiek šviesos tankio lipoproteinuose (MTL), tiek didelio tankio lipoproteinuose (DTL) buvo mažiau MDA. Tyrimas taip pat parodė, kad 2-HOBA gydymas skatina veiksmingesnę DTL funkciją mažinant makrofagų cholesterolio atsargas. Įdomu tai, kad DTL iš žmonių, sergančių sunkia šeimine hipercholesterolemija (FH), kuriems gresia didelė ankstyvų ŠKL reiškinių rizika, padidino MDA adduktus, palyginti su kontroliniais tiriamaisiais. Be to, DTL FH tiriamiesiems buvo labai neveiksmingas mažinant makrofagų cholesterolio atsargas. Šie gyvūnų modelių ir žmonių stebėjimai patvirtina galimybę, kad reaktyvusis dikarbonilo pašalinimas yra naujas aterosklerozinės ŠKL gydymo metodas. Ypač įdomus yra galimas šių mažų molekulių valymo priemonių taikymas mažo laipsnio lėtinio uždegimo ir oksidacinio streso sąlygomis, kaip ir asmenims, sergantiemslėtinė inkstų liga. 

IsoLG imuninėse ląstelėse stimuliuoja citokinus, kurie skatinaKraujagyslių disfunkcija—Kraujagyslių disfunkcijair sustingimas lydi daugybę patologijų, įskaitant hipertenziją, aterosklerozę, senėjimą, nutukimą ir diabetą [20–22]. Perteklinė ROS gamyba yra bendras kraujagyslių pažeidimo ir disfunkcijos požymis. Tyrimai, atlikti su eksperimentiniais gyvūnais, rodo, kad ROS gamyba yra susijusi su daugelio audinių ir organų, įskaitant kraujagysles, inkstus ir plaučius, fibroze [23, 24]. Sergant hipertenzija, antigeną pateikiančiose dendritinėse ląstelėse (DC) atsiranda nuo NADPH oksidazės priklausomas superoksido susidarymo padidėjimas, dėl kurio susidaro IsoLG modifikuoti baltymai. Šie IsoLG prijungti baltymai veikia kaip neoantigenai, kurie vėliau pateikiami T ląstelėms, skatindami naivių T ląstelių diferenciaciją į IL17-A gaminančias ląsteles [16, 25–28]. Wu ir kt. atliktas tyrimas. nustatė, kad lėtinis oksidacinis stresas lemia IsoLG prijungtų baltymų kaupimąsi DC ir skatina T ląstelių aktyvaciją, poliarizaciją ir proliferaciją [29]. Imuninės ląstelės infiltruojasi į adventiciją ir perivaskulinius riebalus, aktyvindamos T ląsteles, kad išskirtų priešuždegiminius citokinus IL-17A, TNF- ir IFN- [26, 27]. IFN gamyba yra su hipertenzija susijusios inkstų, arterijų ir širdies fibrozės pagrindas [28]. IsoLG aduktų ir T ląstelių buvimas žmogaus aortoje buvo reikšmingai koreliuojamas su aortos fibroze [29]. Citokinų išsiskyrimas iš aktyvuotų T ląstelių perivaskulinėje erdvėje skatina kolageno nusėdimą ir aortos sustingimą, o tai padidina pulso bangos greitį ir galiausiai baigiasi kraujagyslių uždegimu, fibroze ir disfunkcija. IsoLG savaiminių baltymų modifikavimas gali būti potencialus mechanizmas, susiejantis oksidacinį stresą su imuninės sistemos aktyvavimu ir gali suteikti informacijos apie tai, kaip oksidacinis stresas sukelia kraujagyslių uždegimą ir sužalojimą.

Limfinės sistemos vaidmuoŠKL vystymasis ir progresavimasLimfinė sistema susideda iš limfinių kraujagyslių, limfmazgių ir limfoidinių organų; limfinė sistema vaidina svarbų vaidmenį imuninės sistemos reguliavime, riebalų absorbcijoje ir audinių skysčių homeostazėje. Nuo ankstyvųjų embriono stadijų iki pilnametystės limfinė sistema yra glaudžiai susijusi su širdies ir kraujagyslių sistema. Iki 5–6 savaičių išsivystymo žmonėms veninis audinys sukuria primityvų limfinių kapiliarų rezginį. Po gimdymo šie kapiliarai ir toliau vystosi į brandų labai pralaidžių aklų galų kraujagyslių tinklą, kuris nusausina intersticinį skystį, makromolekules ir imunines ląsteles, bendrai vadinamas limfa, į didesnius surinkimo indus. Šie indai yra žymiai mažiau pralaidūs, turi vienakrypčius vožtuvus ir yra apvynioti lygiųjų raumenų sluoksniais, kurie pumpuoja limfą link limfmazgių. Čia limfa filtruojama, o svetimas daleles sugeria antigeną pateikiančios ląstelės, kad inicijuotų specifinį imuninį atsaką. Tada likęs skystis ir makromolekulės transportuojamos per krūtinės ląstos lataką ir atgal į sisteminę kraujotaką per poraktinę veną [30]. Istoriškai limfinė sistema buvo nepakankamai ištirta, iš dalies dėl techninių iššūkių, susijusių su skaidrių kraujagyslių vizualizavimu. Tačiau dėl pažangos, padarytos atrandant genetinius žymenis, dabar akivaizdu, kad limfagyslės vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojant normalią organų sistemų fiziologiją ir, svarbiausia, gali prisidėti prie daugelio ligų progresavimo, jei jos pažeistos.

Pagalbinė paslauga:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Parduotuvė:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop