Uždegimas, limfmazgiai ir širdies ir kraujagyslių ligos: lėtinės inkstų ligos paūmėjimas Ⅱ

Įgimta širdies liga gali sukelti limfos sutrikimusSlėgio gradientai lemia intersticinio skysčio susidarymą, taip pat limfos sukelto skysčio grįžimą įširdies ir kraujagyslių sistema. Įgimta širdies liga dažnai padidina centrinį veninį spaudimą, o tai gali slopinti limfos nutekėjimą iš krūtinės ląstos latako. Šios struktūrinės anomalijos taip pat gali sukelti nenormalią hemodinamiką, dėl kurios padidėja hidrostatinis slėgis kraujagyslių tinkle, o tai savo ruožtu gali padidinti intersticinio skysčio kaupimąsi jau pažeistoje drenažo sistemoje. Todėl pacientams, turintiems įgimtų širdies ydų, ypač turintiems vieno skilvelio defektų, gali išsivystyti limfinės sistemos komplikacijos, kurios labai paveikia jų trumpalaikius ir ilgalaikius rezultatus [31]. Pažymėtina, kad maždaug 13% pacientų, sergančių įgimtomis širdies ligomis, kuriems atliekamos paliatyvios procedūros, pvz., Fontanas, išsivysto.baltymų netekimo enteropatija (PLE), gyvybei pavojinga būklė, kuriai būdingas limfinio skysčio ir baltymų nutekėjimas į žarnyną [32]. Yra hipotezė, kad padidėjęs centrinis veninis slėgis padidina limfos gamybą ir sutrikdo intratorakalinį limfos drenažą, dėl kurio išsiplečia žarnyno limfagyslės ir limfos skystis bei baltymai patenka į žarnyno spindį [33]. Įdomu tai, kad daugumos Fontano pacientų, kuriems išsivysto PLE, yra padidėjęs IFN ir TNF – citokinų, kurie, kaip žinoma, sutrikdo sandarias žarnyno epitelio jungtis ir prisideda prie baltymų nutekėjimo, kiekis [34]. Panašiai ir plastikinis bronchitas, reta, bet reikšminga Fontano pacientų komplikacija, pasižymi išsiplėtusiomis plaučių limfagyslėmis ir netinkamu baltymų turinčios limfos susikaupimu plaučiuose, kuri sukietėja ir susidaro į plastiką panašūs gipsai, užkimšantys kvėpavimo takų spindžius. Uždegimas taip pat gali prisidėti prie šios ligos progresavimo, nes spėjama, kad uždegimo mediatoriai gali sutrikdyti plaučių epitelį, todėl limfos skystis lengviau patenka į bronchų medį [32].

SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI CISTANCHE GYDYTI CKD

Limfinis uždegimo reguliavimasir ŠKL – kaip aukščiau, lėtinis uždegimas yra pagrindinis ŠKL rizikos veiksnys. Limfangiogenezė ir kraujagyslių remodeliacija vėl suaktyvėja reaguojant į uždegimą [30], o limfinė sistema atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant uždegiminiam atsakui, reguliuodama intersticinio skysčio nutekėjimą ir makromolekulių, įskaitant citokinus, audinių fragmentus, hormonus ir svetimus antigenus, prekybą [35]. . Taigi limfinė sistema yra pagrindinis ŠKL progresavimo veiksnys ir gali būti nepanaudotas gydymo tikslas. Limfinės kraujagyslės vaidina svarbų vaidmenį aterosklerozės progresavime, kaip įrodyta atliekant tyrimus su gyvūnais, kurie parodė, kad pelių, kurių limfinė funkcija sutrikusi, kryžminant su aterosklerozinėmis pelėmis, buvo padidėjęs aterogeninių lipoproteinų kiekis ir pagreitėjusi aterosklerozė, palyginti su hipercholesterolemijos kontrolėmis [36] funkcine limfotaka. Apnašų destabilizavimas ir ligos progresavimo sustabdymas apima cholesterolio pašalinimą iš makrofagų atsargų arterijos sienelėje, o tai procesas vadinamas atvirkštiniu cholesterolio transportavimu. Cholesterolis pirmiausia hidrolizuojamas, o paskui mobilizuojamas į lipoproteinų akceptorius, tokius kaip apoAI, dėl ko susidaro DTL. Limfinės kraujagyslės reikalingos palengvinti DTL transportavimą iš arterijos sienelės į kraują, kur jis teka į kepenis ir pašalinamas [37, 38]. Nors skirtingi limfagyslių augimo ir funkcijos sutrikdymo būdai pagreitina aterosklerozę, vis dar reikia nustatyti tikslų neveiksmingo atvirkštinio cholesterolio transportavimo vaidmenį.

Limfinių kraujagyslių taip pat gausu visame miokarde, subendokardinėje erdvėje ir net atrioventrikuliniuose ir pusmėnulio vožtuvuose, o po MI greta infarkto ir nepažeistose srityse atsiranda reikšminga limfangiogenezė [39]. Limfinis indėlis į uždegiminį atsaką po traumos apima negyvų kardiomiocitų pašalinimą ir audinių atstatymo bei remodeliavimo inicijavimą [40]. Atrodo, kad tai yra labai svarbus audinių atstatymo žingsnis, kaip parodyta tyrimuose su gyvūnais, kai limfangiogenezė buvo sustiprinta. Šių tyrimų metu pelėms su padidėjusia širdies limfangiogeneze sumažėjo randų susidarymas ir pagerėjo širdies funkcija, palyginti su kontrolinėmis pelėmis [41]. Be to, pelių modeliuose, kuriuose limfangiogenezė buvo slopinama, po miokardo išemijos-reperfuzijos paūmėjo širdies pažeidimas ir disfunkcija [42]. Remiantis limfagyslių ir miokardo infarkto sąveika, tikslinė limfangiogenezės indukcija buvo pasiūlyta kaip nauja terapinė strategija šiai ŠKL formai [43].

Hipertenzija yra pagrindinis ŠKL rizikos veiksnys, susietas su kitais rizikos veiksniais, tokiais kaip padidėjęs amžius, KMI ir diabetas. Tyrimai parodė, kad limfangiogenezė odoje ir raumenyse prasideda reaguojant į druskos sukeltą hipertenziją ir apima kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus-C (VEGF-C) makrofagų sekreciją, o limfangiogenezės blokavimas padidina kraujospūdį reaguojant į druskos apkrovą. 44]. Įdomu tai, kad naujausi tyrimai parodė, kad selektyvus limfangiogenezės reguliavimasinkstai apsaugoti nuo druskos- ir angiotenzino II sukeltashipertenzija[45, 46]. Kartu šie stebėjimai pabrėžia svarbų limfagyslių vaidmenį širdies ir ekstrakardininiuose audiniuose skatinant ŠKL.

Uždegimo ir limfmazgių vaidmuo stiprinant CVDLėtinė inkstų liga 

Inkstų liga pagreitina ŠKL -Lėtinė inkstų liga(CKD), apibrėžtąInkstų liga: gerėjantys visuotiniai rezultatai (KDIGO) kaip inkstų struktūros ar funkcijos anomalijos, išliekančios ilgiau nei tris mėnesius, pasireiškia 15–20 % pasaulio gyventojų [47]. Pagrindinė CKD pasekmė yra ŠKL. ŠKL pacientai dažniau miršta nuo ŠKL nei progresuoja iki galutinės ŠKL stadijos [48]. Per pastaruosius penkerius metus tiek Amerikos kardiologijos koledžas / Amerikos širdies asociacija (ACC/AHA), tiek Nacionalinis inkstų fondas (NKF) rekomendavo, kad KŠL būtų lygiavertis jau egzistuojančiai.vainikinių arterijų liga (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 kartų didesnė rizika mirti nuo ŠKL nei bendrai populiacijai, nesergantiems ŠKL [50]. Perdėtą ŠKL paplitimą ŠKL populiacijoje dar labiau apsunkina tai, kad tradicinių rizikos veiksnių, įskaitant hiperlipidemiją, hipertenziją, diabetą, rūkymą ir nutukimą, nuspėjamoji vertė susilpnėja dėl inkstų funkcijos pablogėjimo, o kai kurios nustatytos rizikos, pvz. KMI ir hiperlipidemija gali pasikeisti [51]. Be to, keliuose dideliuose klinikiniuose tyrimuose dėl pažengusios ŠKL, įskaitant pacientus, kuriems atliekama dializė, lipidų kiekį mažinantis gydymas parodė mažai arba visai nenaudingas, nepaisant didelio MTL cholesterolio kiekio serume sumažėjimo [52]. LIL sergančių pacientų požiūrį į ŠKL dar labiau apsunkina tai, kad pablogėjus inkstų funkcijai, keičiasi ŠKL tipas, o ne aterosklerozinė liga tampa vis svarbesnė. Taigi, priešingai nei miokardo infarktas ir insultas, kurie yra pagrindiniai aterosklerozinio ŠKL reiškiniai, arterijų kalcifikacija, širdies nepakankamumas, kairiojo skilvelio hipertrofija, aritmija, periferinių arterijų liga ir staigi širdies mirtis dažniau pasitaiko asmenims, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas. pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, arba asmenims, kurių inkstai nepažeisti [53]. Taigi, CKD populiacija yra unikali žmogaus aplinkybė, kai pastebimas ŠKL perteklius ir ribotas atsakas į lipidų kiekį mažinantį gydymą, o tai suteikia galimybę ir iššūkį sukurti išsamesnes ŠKL mechanizmų ir naujoviškų gydymo metodų koncepcijas.

Uždegimas sergant inkstų ligaAtspindi sutrikusį žarnyno vientisumą ir mikrobiomą – nors ŠKL yra pagrindinė LŠL pasekmė, tradiciniai rizikos širdies ir kraujagyslių veiksniai, pvz., dislipidemija, diabetas, nutukimas, gali būti daugiau ar mažiau svarbūs įvairiais LŠL etapais. Priešingai, uždegimas ir oksidacinis stresas nuosekliai didėja visame inkstų funkcijos sutrikimo spektre, greičiausiai yra pagrindiniai su CKD susijusios ŠKL patogenezė [54, 55]. CANTOS tyrimo, kuriame dalyvavo 1875 pacientai, kurių GFR < 60 ml/min., subanalizė, kuri buvo stebima 48 mėnesius, parodė, kad kanakinumabas reikšmingai sumažino širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, palyginti su placebu pacientams, sergantiems LIL [56]. Ši nauda buvo pastebėta nesant jokio poveikio aterogeniniams lipidams. Kaip ir pagrindiniame CANTOS tyrime, teigiamas poveikis su CKD susijusiam ŠKL buvo lygiagretus sumažėjusiam hsCRP, pabrėždamas, kad uždegimas, apibūdinantis CKD, gali būti ypač svarbus.uždegiminė hipotezėaterosklerozinis ŠKL" inkstų ligos fone. Įdomu tai, kad dviejų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų post hoc analizė, IL-1 spąstai pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo CKD, ir IL-1 receptorių antagonistai pacientams, kuriems atliekama palaikomoji hemodializė. IL-1 blokada pagerino DTL funkcionalumą, įskaitant jo priešuždegiminį aktyvumą, pvz., blokuoja IL-6, TNF ir NLRP3, ir antioksidacinę funkciją, pvz., sumažino superoksido gamybą, o tai gali prisidėti prie šio privalumų. terapinė intervencija [57].

Thepriešuždegiminiso didelė oksidacinė būsena, vyraujanti visame inkstų ligų spektre, bent iš dalies yra susijusi su žarnyno barjero vientisumo sutrikimais ir nepakitusia mikrobioma [58]. Keletas CKD vyraujančių veiksnių prisideda prie barjerinės funkcijos sutrikimo, įskaitant žarnyno disbiozę, lėtą žarnyno judėjimo laiką, mažą maistinių skaidulų suvartojimą, metabolinę acidozę, žarnyno išemiją ir edemą, geležies terapiją ir dažną antibiotikų poveikį. Dėl to padidėjęs pralaidumas skatina žarnyno kilmės veiksnių, tokių kaip bakterijų komponentai, endotoksinai, žarnyno metabolitai, kurie patenka į kraujotaką, perkėlimą, o tada inicijuoja imuninės sistemos aktyvavimą ir priešuždegiminį signalą. TNF ir NF-kB endotoksinų stimuliavimas apima į Toll panašų receptorių 4, kuris aktyvina uždegiminį atsaką endotelio ląstelėse, paverčia makrofagus į putplasčio ląsteles ir skatina prokoaguliacinį aktyvumą. Žarnyno vientisumo pažeidimas skatina žarnyno metabolitų, įskaitant angliavandenių metabolitus, pvz., trumpos grandinės laisvųjų riebalų rūgščių ir baltymų, pvz., trimetilamino N-oksido, p-krezolio sulfato ir indoksilsulfato bei lipidų peroksidacijos produktų, nutekėjimą. Kiekvienas iš šių metabolitų gali tiesiogiai sutrikdyti cholesterolio apykaitą ir padidinti gaubtųjų receptorių ekspresiją, o tai skatina putų ląstelių susidarymą. Kartu šie stebėjimai rodo, kad žarnynas yra svarbus uždegiminių ir oksidacinių veiksnių šaltinis ir kad inkstų liga padidina šių potencialiai kenksmingų junginių susidarymą.

Inkstų ligaStimuliuoja žarnyno limfangiogenezę – tradiciškai kraujagyslės ir nervai buvo laikomi pagrindiniais kanalais, kuriais bakterijų komponentai ir endotoksinai inicijuoja sisteminę imuninę aktyvaciją ir priešuždegiminius signalus. Limfatakams, kurių pagrindinė funkcija yra skysčių, tirpių medžiagų, makromolekulių, lipidų ir ląstelių transportavimas, skiriama mažai dėmesio. Uždegiminiai sužalojimai ir ligos padidina limfos augimą ir limfos tekėjimą paveiktame organe. Mūsų grupės nustatė, kad inkstų pažeidimas ne tik sukelia intrarenalinę limfangiogenezę, bet ir stimuliuoja limfangiogenezę žarnyne [59]. Naudodami du inkstų pažeidimo modelius, parodėme, kad proteinurinis inkstų pažeidimas pelėms ir proteinurinis modelis žiurkėms padidina žarnyno limfangiogenezę, o tai patvirtina padidėjęs podoplanino, LYVE-1 ir VEGF receptorių podoplanino mRNR ir imuninis dažymas. limfangiogenezę lydėjo makrofagų infiltracija, kuri kolokalizuota su VEGF-C baltymu, o tai rodo, kad žarnyno makrofagai yra padidėjusio VEGF-C lygio šaltiniai, kurie buvo užfiksuoti proteinurinių gyvūnų žarnyno limfmazgiuose. Kadangi žinoma, kad inkstų pažeidimas skatina VEGF-C gamybą proksimaliniuose kanalėliuose, šioje aplinkoje inkstai gali būti papildomas VEGF-C šaltinis. Išsiplėtęs limfinis tinklas parodė padidėjusį limfos tekėjimo greitį, o limfos tūris buvo > tris kartus didesnis proteinurinių žiurkių mezenteriniuose limfmazgiuose, palyginti su įprastomis kontrolinėmis grupėmis. Šios išvados patvirtina idėją, kad žarnyno limfagyslės yra kelias, per kurį žarnyne gaminami metabolitai patenka į kraujotaką ir tolimus organus.

IsoLG, kilęs iš žarnų, yra mezenterinės limfinės disfunkcijos ir limfinių endotelio ląstelių aktyvacijos tarpininkas – neskaitant limfangiogenezės ir limfos tekėjimo padidėjimo,inkstų pažeidimastaip pat keičia mezenterinės limfos sudėtį. Mūsų tyrimas parodė, kad citokinų, įskaitant IL-6, IL-10 ir IL-17, proteinurinių gyvūnų mezenterinėje limfoje padaugėjo, palyginti su nepažeistų žiurkių limfa. Dėl proteinurinio pažeidimo taip pat padidėjo reaktyvaus peroksidacijos produkto IsoLG susidarymas žarnyne. Šie stebėjimai papildo kitus tyrimus, kuriuose dokumentuojamas IsoLG virškinimo trakte. Pavyzdžiui, buvo pranešta apie padidėjusį IsoLG aduktų kiekį skrandžio epitelio ląstelėse pacientams, sergantiems gastritu, ikivėžine žarnyno metaplazija, su kolitu susijusia displazija ir su kolitu susijusia karcinoma, taip pat pelėms, sergančioms su kolitu susijusia karcinoma [60]. IsoLG aduktų buvimas žmogaus skrandžio organoiduose, užkrėstuose H. pylori, patvirtina mintį, kad žarnyno epitelio ląstelės gali generuoti IsoLG. Gyvūnams, patyrusiems inkstų pažeidimą, padaugėjo IsoLG aduktų mezenterinėje limfoje, bet ne tuo pačiu metu surinktoje plazmoje, o tai rodo, kad žarnos yra šių potencialiai kenksmingų dalelių šaltinis. Be to, kultivuotos žarnyno epitelio ląstelės, veikiamos mieloperoksidazės (MPO), peroksidazės fermento, padidėjusio sergant daugeliu lėtinių ligų, įskaitant CKD, ir įrodyta, kad jos yra praturtintos proteinurinių žiurkių žarnyno sienelėje, paskatino IsoLG gamybą. Pastebėtina, kad be virškinimo trakto epitelio ląstelių, į žarnyno sienelę įsiskverbiančios imuninės ląstelės gali sudaryti IsoLG aduktus, kaip parodyta pelių, šeriamų daug druskos turinčia dieta, žarnyne [61]. Taigi tiek parenchiminės žarnyno epitelio ląstelės, tiek infiltruojančios imuninės ląstelės gali padidinti IsoLG sintezę žarnyne. Įdomu tai, kad IsoLG gali tiesiogiai moduliuoti limfinių kraujagyslių dinamiką ir suaktyvinti limfines endotelio ląsteles. Limfinės endotelio ląstelės, veikiamos IsoLG, žymiai padidino ROS Nos3 gamybą. Izoliuotos mezenterinės limfinės kraujagyslės, veikiamos IsoLG, rodo pakitusį funkcionalumą, įskaitant sumažėjusį vazoaktyvumą, bet didesnį susitraukimų dažnį. Šių limfinių pokyčių patofiziologinį poveikį patvirtina in vivo tyrimai, rodantys, kad IsoLG slopinimas mažų molekulių šalintuvais žymiai sumažina sužalojimų sukeltą žarnyno limfangiogenezę proteinurinėse pelėse [59].

Išvados ir ateities perspektyvos Naujausi tyrimai rodo, kad mezenterinė limfotaka yra naujas kelias, jungiantis žarnyne susidarančius uždegiminius ir oksidacinius metabolitus su širdies ir kraujagyslių ligomis. Inkstų pažeidimas sustiprina šį kelią, skatindamas žarnyno limfangiogenezę ir padidindamas limfos tekėjimą per mechanizmus, susijusius su žarnyne generuojamu IsoLG (1 pav.). Grynasis poveikis yra didesnis iš žarnyno gautų molekulių, tokių kaip IsoLG, tiekimas, kurios gali prisidėti prie neigiamo sisteminio inkstų pažeidimo poveikio. Reikia daugiau tyrimų, siekiant ištirti konkrečius mechanizmus, kuriaisinkstų ligasukelia žarnyno limfangiogenezę ir IsoLG susidarymą. Žarnyne generuojamo IsoLG blokavimas gali tapti būsimu terapiniu tikslu, siekiant sumažinti inkstų liga sergančių asmenų CVD naštą.

Nuorodos

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD ir kt. Evolokumabo veiksmingumas ir saugumas mažinant lipidų kiekį ir širdies ir kraujagyslių reiškinius. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056 / NEJMoal500858. [Pubmed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Leukocitai susieja vietinį ir sisteminį uždegimą sergant išemine širdies ir kraujagyslių liga: išplėstas „širdies ir kraujagyslių tęstinumas“. J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Monocitų gabenimas per laivo sienelę. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321–30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T ir kt. Priešuždegiminis gydymas kanakinumabu gydant aterosklerozinę ligą. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056 / NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD ir kt. Mažų kolchicino dozių veiksmingumas ir saugumas po miokardo infarkto. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [Pubmed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A ir kt. Kolchicinas pacientams, sergantiems lėtine koronarine liga. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [Pubmed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. NLRP3 uždegimas sergant ūminiu miokardo infarktu. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [Pubmed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Uždegimas ir širdies ir kraujagyslių ligos: pagrindinių klinikinių tyrimų pamokos. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [Pubmed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Uždegimo vaidmens širdies nepakankamumui iš naujo įvertinimas. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688] 10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Citokinai ir citokinų receptoriai esant pažengusiam širdies nepakankamumui: citokinų duomenų bazės iš Vesnarinone tyrimo (VEST) analizė. Tiražas. 2001;103(16):2055–9.

10.1161/01.cir.103.16.2055. [Pubmed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM ir kt. Uždegiminiai žymenys ir atsitiktinio širdies nepakankamumo rizika vyresnio amžiaus žmonėms: sveikatos ABC (sveikata, senėjimas ir kūno sudėtis) tyrimas. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL ir kt. Priešuždegiminiai biomarkeriai esant stabiliam ir ūminiam dekompensuotam širdies nepakankamumui su išsaugota išstūmimo frakcija. J Am Heart Doc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Pagalbinė paslauga:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Parduotuvė:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop