I tipo interferono imuniteto paveldimos ir įgytos klaidos lemia jautrumą COVID{0}} ir daugiasisteminį uždegiminį sindromą vaikams

Nuo sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) / koronavirusinės ligos 2019 m. COVID- 19) pandemijos pradžios pasaulinės sekos nustatymo pastangos paskatino įgimtas imuniteto klaidas ir įkvėpė ypač ankstesni gyvybei pavojingo gripo tyrimai atskleidė, kad žinomos ir naujos įgimtos klaidos, turinčios įtakos I tipo interferono imunitetui, yra kritinio COVID-19 priežastis iki 5 % atvejų. Be to, neutralizuojantys autoantikūnai prieš I tipo interferonus buvo nustatyti iki 20 % pacientų, sergančių kritiniu COVID-19, vyresnių nei 80 metų, ir 20 % mirtinų atvejų; didesnis paplitimas tarp vyrų ir asmenų, vyresnių nei 70 metų. Taip pat buvo nustatyta, kad įgimtos klaidos, pažeidžiančios I tipo interferono atsakų reguliavimą ir RNR degradaciją, gali sukelti vaikų daugiasisteminį uždegiminį sindromą – gyvybei pavojingą hiperuždegiminę būklę, komplikuojančią kitaip nesunkią pradinę SARS-CoV{15}} infekciją vaikams ir jaunimui. suaugusieji. Geresnis šių imunologinių mechanizmų supratimas gali padėti sukurti sunkios COVID{16}}, daugiasistemės vaikų uždegiminio sindromo, ilgalaikio COVID ir neuro-COVID gydymo būdus. (J Allergy Clin Immunol 2023; 151:832-40.)

cistanche papildo privalumai – kaip stiprinti imuninę sistemą

Raktiniai žodžiai: COVID-19, SARS-CoV-2, daugiasisteminis vaikų uždegiminis sindromas, I tipo interferonas

2019 m. gruodžio 2 d pneumonija ir ūminis kvėpavimo nepakankamumas daugeliu atvejų (5 %-15%).1-3 Kaip ir kiti kvėpavimo takų virusai, SARS-CoV-2 patenka ir užkrečia kvėpavimo takų epitelio ląsteles, dažniausiai prisijungia prie angiotenziną konvertuojančio fermento 2 (AKF2) receptoriaus, kur jis replikuojasi. Tada jis gali plisti į kitus organus, daugiausia per viremijos fazę. Viruso komponentų aptikimas naudojant modelio atpažinimo receptorius (įskaitant į Toll panašius receptorius [TLR], retinoinės rūgšties indukuojamo geno I [RIG-I] tipo receptorius ir nukleotidus surišančius oligomerizacijos domenus [NOD] panašius receptorius [NLR]) ir citozoliniai jutikliai (pvz., ciklinis guanozino monofosfato-AMP sintazė), aktyvuoja antivirusinį atsaką užkrėstose epitelio ląstelėse, taip pat leukocituose, reguliuojančiuose įgimtą imuninį atsaką, pavyzdžiui, makrofagų, monocitų, dendritinių ląstelių, neutrofilų ir įgimtų limfoidinių ląstelių. ,5 I ir III tipo interferono signalas per interferono receptorius (IFNAR1/2 – I tipo interferonui ir IFNLR1/IL10RB – III tipo interferonui) ir signalo keitiklį bei transkripcijos aktyvatorių (STAT) 1 ir 2, kurie derinami su interferono reguliavimo faktoriumi 9 (IRF9), kad sukeltų interferono stimuliuojamų genų, atsakingų už antivirusinę apsaugą, ekspresiją. Interferono atsakas turi būti tiksliai sureguliuotas, kad būtų pasiekta pusiausvyra tarp viruso pašalinimo ir per didelio uždegimo prevencijos, kurį gali dar labiau sustiprinti viruso sukeltas uždegimo suaktyvėjimas ir sukelti citokinų audrą, kurią sukelia uždegiminių ląstelių mirtis.5 Nuo pat pradžių. pandemijos visame pasaulyje mirė apie 0,5–1 % pacientų, o nuo 2 iki 4 % sirgo kritine liga.6,7 Kritinio COVID-19 rizikos veiksniai yra amžius (kas 5 metus rizika padvigubėja amžius), vyrų lytis ir gretutinės ligos, tokios kaip nutukimas, 2 tipo diabetas ir lėtinė plaučių liga.7,8 Tačiau gretutinių ligų įtaka šansų santykio atžvilgiu geriausiu atveju yra ribota ir nepaaiškina stulbinamo tarpindividualinio ligos sunkumas po SARS-CoV-2 infekcijos. Siekdami paaiškinti šį skirtumą, keli tarptautiniai konsorciumai plačiai ieškojo retų ar įprastų žmogaus genetinių variantų, galinčių pakeisti infekcijos ar sunkaus COVID riziką-19.9-14, Visų pirma, COVID Human Genetic Effort (www.COVIDHGE.com) padarė svarbių atradimų, paaiškinančių kritinį COVID-19. Todėl geriau supratus pagrindinius žmogaus gynybos nuo SARS-CoV{50}} veikėjus, buvo rasti kiti įgyti imunologiniai rizikos veiksniai. Galiausiai, moksliniai tyrimai taip pat buvo skirti mįslingoms COVID{51}} komplikacijoms, tokioms kaip daugiasisteminė vaikų uždegiminė liga (MIS-C), ilgas COVID ir „COVID kojų pirštai“. Čia apžvelgiame išvadas, kurios padėjo įgimto imuniteto defektų, sukeliančių jautrumą COVID-19 ir MIS-C, šviesa (apibendrinti IIII14-36 lentelėje ir 1 pav.). Šių išvadų reikšmė tikslinio gydymo įgyvendinimui pacientams, turintiems įgimtų imuniteto paklaidų ar jų fenokopijų, nepatenka į šios apžvalgos sritį, todėl skaitytojams rekomenduojame susipažinti su ankstesne apžvalga šia tema.37

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

MONOGENINIAI I TIPO INTERFERONO DEFEKTAI IR SUNKUS COVID{0}}

Iš pradžių COVID žmogaus genetinės pastangos buvo sutelktos į įgimtas I tipo interferono imuniteto klaidas pacientams, sergantiems gyvybei pavojingu COVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 ir gripu. tiek RNR virusai, paveikiantys kvėpavimo takus ir sukeliantys gyvybei pavojingą pneumoniją. Taigi buvo iškelta hipotezė, kad polinkis į kritinį COVID{9}} ir gripą gali būti alelinis. Todėl Zhang ir kt. išanalizavo 3 genetinius lokusus, pagrindžiančius jautrumą gripui (TLR3, IRF7 ir IRF9) ir 10 papildomų glaudžiai susijusių lokusų, dalyvaujančių antivirusiniuose atsakuose (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR2,, ir NEMO) 659 įvairaus amžiaus pacientams, sergantiems kritiniu COVID-19 ir kontrolinėje 534 asmenų, sergančių lengvu ar besimptomiu COVID-19, grupėje.15 Jie nustatė, kad 8 genai padaugėjo monoalelių ir dvialelių patogeninių variantų (TLR3). , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 ir IFNAR2) pacientams, bet ne kontrolinėje grupėje. Ląstelėse, turinčiose visišką IRF7 ir IFNAR1 trūkumą, buvo įrodytas TLR3- ir IRF7- priklausomo I tipo interferono imuniteto defektas, taip pat sutrikęs tarpląstelinis atsakas į SARS-CoV-2 infekciją. in vivo ir žymiai sumažina I tipo interferono koncentraciją serume. 15 Šiuos duomenis patvirtino keletas papildomų pranešimų apie autosominio recesyvinio IRF7, IFNAR1, TBK1 ir TYK2 trūkumą pacientams, sergantiems kritine COVID pneumonija, įskaitant vaikus.16, 18-20,25 Vėliau hipotezė, kad žalingų variantų praturtėjimas. X chromosomoje gali paaiškinti, kad didesnė vyrų, sergančių sunkiu COVID, dalis{52}} buvo išbandyta taikant nešališką metodą.21 Dėl to maždaug 2 % vyrų, sergančių kritiniu COVID, buvo aptiktas su X susijęs recesyvinis TLR7 trūkumas. -19 pneumonija, įskaitant vaikus.20-23 Sunkios SARS-CoV-2 infekcijos prasiskverbimas yra didelis, bet ne visiškas aprašytų recesyvinių defektų atveju ir mažesnis dominuojančių defektų atveju. Įdomu tai, kad pacientams, sergantiems autosominiu recesyviniu IFNAR1 arba IRF7 trūkumu, po gyvos virusinės vakcinos skyrimo, gripo viruso infekcijos ar kitų virusinių infekcijų anksčiau nebuvo išsivystę sunkios ligos, 40-45 kaip buvo aprašyta ankstesniais atvejais, kai asmenys turėjo patogeninių dvialelių variantų. šių genų. Šis stebėjimas iliustruoja kintamą fenotipo ekspresiją, taip pat I tipo interferono atsakų perteklinį poveikį žmogaus apsaugai nuo daugumos virusų. Galiausiai, taip pat buvo pranešta apie kai kuriuos kritinės SARS-CoV-2 pneumonijos atvejus pacientams, kuriems nustatytas mieloidinio diferenciacijos faktoriaus 88 (MyD88) arba IRAK4 trūkumas.26,46,47 MyD88 ir IRAK4 yra pagrindiniai signalų perdavimo pasroviui nuo TLR7 tarpininkai, ir anksčiau buvo parodytas MyD88 vaidmuo kontroliuojant SARS-CoV-1 plaučių replikaciją pelėms.48 Be to, I/III tipo interferono gamyba po SARS-CoV{80}} in vitro buvo parodyta plazmocituose. dendritinės ląstelės iš paciento, kuriam trūksta IRAK4.49 Interferono sukelto imuniteto svarba COVID-19 kontekste taip pat patvirtinta kelių populiacijos genomo masto asociacijos tyrimų išvadomis. Pavyzdžiui, neseniai atlikta genomo masto genų retų variantų asociacijos analizė patvirtino, kad TLR7, TYK2 ir kelių IRF7- ir TLR3-priklausomų I tipo interferono imunitetų yra praturtėję retais funkcijos praradimo variantais. loci50; be to, kiti genomo masto asociacijos tyrimai parodė reikšmingą kritinės infekcijos ryšį su interferono signalizacija (IFNAR2, TYK2, CCR2 ir IL10RB) ir citozolinės dvigrandės RNR (dsRNR) jutimu susijusiais variantais (2'-5 '-oligoadenilato sintetazės 1 genas [OAS1], OAS2 ir OAS3).11,51 Buvo nustatytas kitas reikšmingas poveikis lokusams, susijusiems su kraujo grupe ir 3p21.31 regione (gali turėti įtakos ACE2 ekspresijai) dėl jautrumo SARS infekcijai. -CoV-2 ir keletas lokusų, susijusių su plaučių liga dėl sunkios infekcijos rizikos.10,11

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

I TIPO INTERFERONO DEFEKTŲ AUTOIMUNINĖS FENOKOPIJAS

Monogeniniai antivirusinio imuniteto defektai paaiškina tik nedidelę dalį pacientų, sergančių kritiniu COVID{0}} jaunesnėje nei 60 metų populiacijoje (apskaičiuota kaip 1 %-5 %).52 Hipotezė, kad serumo Neutralizuojantys autoantikūnai prieš I tipo interferonus gali imituoti šias įgimtas klaidas didesnei daliai sunkiai paveiktų pacientų. Šis fenokopijos mechanizmas yra gerai žinomas imunodeficitų srityje. Iš tiesų, autoimuninės Mendelio jautrumo mikobakterijoms, invazinei pneumokokinei ligai ir lėtinei gleivinės kandidozei fenokopijos buvo priskiriamos neutralizuojantiems autoantikūnams prieš citokinus IFN-g, IL{8}} ir IL-17A/F, atitinkamai.{10}} Autoantikūnų prieš I tipo interferoną buvimas pacientams, sergantiems įvairiomis įgimtomis ir įgytomis ligomis, buvo žinomas kelis dešimtmečius. Tai pacientai, kuriems yra padidėjęs I tipo interferono kiekis, pvz., gydomi IFN-a arba IFN-b nuo išsėtinės sklerozės arba pacientai, sergantys SRV, pacientai, sergantys plačiomis autoimuninėmis ligomis (pvz., timoma ir myasthenia gravis), ir pacientai, turintys imuninę sistemą. centrinės ar periferinės tolerancijos defektai (pvz., autoimuninis poliendokrinopatijos sindromas 1, kombinuotas imunodeficitas su autoimunitetu dėl RAG1 arba RAG2 mutacijų ir imunoreguliacijos poliendokrinopatija enteropatija, susijusi su X sindromu).58-64 Klinikinė anti-I tipo interferono reikšmė. autoantikūnai buvo neaiškūs kelis dešimtmečius, ir nebuvo pranešta apie ryšį su virusinėmis infekcijomis, išskyrus pacientą, sergantį vėjaraupiais ir kai kuriuos pacientus, kuriems buvo RAG1 arba RAG2 trūkumas ir sunkus vėjaraupiai.60,65,66 Iš tiesų, nors anti-tipo buvimas. I interferono autoantikūnai buvo naudojami kaip 1-ojo autoimuninės poliendokrinopatijos sindromo (APS-1) diagnostikos kriterijus ir buvo aprašyta atvirkštinė koreliacija tarp aukštų šių antikūnų titrų ir 1 tipo diabeto. 67. Pandemijos pradžioje ankstyvoje ataskaitoje buvo parodyta kritinė COVID{28}} pneumonijos eiga italų pacientui, sergančiam APS-1.68 Bastardas ir kt. patikrino hipotezę, kad autoantikūnai prieš I tipą. interferonai galėjo sukelti sunkų COVID{31}} ir iš pradžių nustatė, kad mažiausiai 10 % visų amžiaus grupių pacientų, sergančių kritine pneumonija, turėjo neutralizuojančių autoantikūnų prieš IFN-a, IFN-v arba abu, ir kad sunkios ar kritinės pneumonijos dažnis padidėjo. iki 86% pacientų, sergančių APS-1 su šiais neutralizuojančiais antikūnais.27,28 Tyrimo grupė taip pat patvirtino, kad dėl to ūminio SARS CoV metu serume buvo žemas arba nenustatomas IFN-a kiekis-2 Visų pacientų infekcija.27 Stebėtina, kad 94 % šių pacientų buvo vyrai, o tai galėjo prisidėti prie didesnio sunkios COVID-19 paplitimo tarp vyrų.27 Neutralizuojančių autoantikūnų prieš I tipo interferonus ir kritinio COVID{45 ryšys. }} patvirtino daugelis nepriklausomų tyrimų.28,29,69-76 Buvo įrodyta, kad neutralizuojantys autoantikūnai prieš IFN-a arba IFN-v yra reti bendroje populiacijoje (jų yra mažiau nei 1 proc. 20 ir 70 metų), kad jų paplitimas didėja su amžiumi (pasiekia 4 % vyresnių nei 70 metų asmenų) ir kad jie yra apie 20 % abiejų pacientų, sergančių kritiniu COVID-19 ir vyresni nei 80 metų. metų ir asmenys, kurių atvejai buvo mirtini visose amžiaus grupėse.28,29,69-76 Neutralizuojančių anti-I tipo interferono autoantikūnų buvimas koreliuoja su padidėjusia SARS-CoV užsikrėtusių pacientų mirties rizika ir mirštamumo nuo infekcijos skaičiumi. -2, o ši rizika didėja su amžiumi.30 Šis poveikis pastebimas tiek bendrajai COVID sergančių pacientų populiacijai-19, tiek pacientams, sergantiems APS-1, kuriems buvo žymiai didesnė kritinės ir mirtinos ligos, nei tokio amžiaus pacientai, neturintys šios būklės.28 Be to, 48 pacientų grupėje, sergančių sunkia COVID-19 pneumonija po 2 mRNR vakcinos dozių, 24 % tiriamųjų buvo autoantikūnų, neutralizuojančių I tipo interferonus. .31 Neutralizuojančių anti-I tipo interferono autoantikūnų buvimas gali paaiškinti netipiškai sunkias vakcinuotų asmenų infekcijas bent ketvirtadaliu atvejų.31 Anti-I tipo interferono autoantikūnų vaidmuo gydant kitas sunkias virusines ligas toliau tiriamas. kadangi atrodo, kad šie autoantikūnai yra koreliuojami su sunkiomis herpes viruso infekcijomis (pvz., sunkia odos pūslelinė, vėjaraupių pneumonija, vėjaraupių centrinės nervų sistemos vaskulitu ir citomegalovirusine infekcija), gyvybei pavojinga geltonosios karštinės vakcinos sukelta liga ir kritine gripo pneumonija beveik 5 atvejais. % pacientų.71,76- 80 Įdomu tai, kad neseniai atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 609 SRV sergantys pacientai, I tipo interferono autoantikūnai buvo rasti 11,7 % pacientų, nepaisant amžiaus ar lyties.71 Tik 20 iš 71 mėginio tačiau neutralizuojantį aktyvumą, ir tai buvo reikšmingai susijusi su odos juostinės pūslelinės epizodais ir sunkia virusine infekcija, įskaitant padidėjusią sunkaus COVID riziką-19. Stebėtina, kad pacientams, kurių autoantikūnai neutralizuoja kelis skirtingus I tipo interferonus, buvo didžiausia rizika, ir šios pacientės beveik išskirtinai buvo moterys.71 Tai atitinka Manry ir kt. pateiktus duomenis, kurie rodo, kad neutralizuojančių autoantikūnų prieš I tipo interferonus poveikis. santykinė mirties rizika ir mirtingumas nuo infekcijos yra svarbesni nei, pavyzdžiui, vyriškumas.30

I LENTELĖ. Įgimtos I tipo interferono imuniteto klaidos, sukeliančios jautrumą sunkiai COVID pneumonijai

II LENTELĖ. I tipo interferono defektų, sukeliančių jautrumą sunkiai COVID pneumonijai, autoimuninės fenokopijos

III LENTELĖ. Įgimtos imuniteto klaidos, lemiančios jautrumą MIS-C

1 pav. Įgimtos I tipo interferono (IFN) imuniteto klaidos ir jų fenokopijos, sukeliančios polinkį į sunkų COVID-19. Pavaizduotas I tipo IFN atsakų aktyvavimas kvėpavimo takų epitelio ląstelėse ir plazmacitoidinėse dendritinėse ląstelėse užsikrėtus SARS-CoV-2. Virusinės dalelės, apdorotos per endosomas, suaktyvina TLR3, TLR7 ir TLR9. TLR3 signalai perduodami per UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 ir NEMO, kad sukeltų IRF3. IRF3 taip pat aktyvuoja RIG-I ir MDA5, kurie signalizuoja per mitochondrijų antivirusinę signalizaciją (MAVS) po intracelulinio viruso nukleino rūgščių jutimo. Vietoj to TLR7 ir TLR9 signalas per MYD88 ir IRAK4, kad sukeltų IRF7. Ir IRF7, ir IRF3 yra transkripcijos faktoriai, skatinantys I tipo IFN gamybą, kuris savo ruožtu prisijungia prie savo receptorių ir signalizuoja per STAT1-STAT2-IRF9 kompleksą, kad sukeltų IRF7 ir interferono stimuliuojamų genų transkripciją. , kurie turi platų antivirusinį poveikį. Monogeninės įgimtos genų, dalyvaujančių šiuose atsakuose, klaidos buvo nustatytos pacientams, sergantiems kritiniu ar mirtinu COVID-19 ir pažymėtos raudonai. Šių įgimtų klaidų fenokopiją atspindi neutralizuojantys autoantikūnai prieš I tipo IFN, kuris taip pat randamas daugybei pacientų, sergančių sunkiu COVID{29}}. (Sukurta naudojant BioRender.)

MIS-C

Vaikai ir jaunuoliai dažniausiai išvengiami kritinio COVID{0}}. Tačiau praėjus keliems mėnesiams nuo pandemijos pradžios, MIS-C pasirodė kaip sunki komplikacija, kuri paprastai pasireiškia vaikams praėjus kelioms savaitėms po lengvos ar besimptomės SARS-CoV infekcijos-2 regionuose, kuriuose yra SARS. CoV-2 infekcija buvo didelė.81-84 MIS-C labiau paplitęs tarp vyrų ir asmenų, kurių protėviai yra afrikiečiai arba ispanai.85 Nepaisant to, kad Kawasaki ligos požymiai sutampa, MIS-C dažnai diagnozuojamas vyresniems vaikams ( 7.{11}} metų vaikams, sergantiems MIS-C, palyginti su jaunesniais nei 5 metų vaikais, sergančiais Kawasaki liga), o ligos eiga yra sunkesnė su daugelio organų disfunkcija daugiau nei 70 % pacientų ir šoku bei miokarditu 50 atitinkamai % ir 90 % pacientų.{17}} Hiperuždegiminei būklei būdingas padidėjęs citokinų kiekis ir citopenija, kuri dažnai atitinka hemofagocitinės limfohistiocitozės (HLH) diagnostikos kriterijus.81-84 Kaip ir kritinė COVID{19}} pneumonija, buvo iškelta hipotezė, kad specifiniai imuniniai defektai gali lemti MIS-C. Ankstyvieji tyrimai pranešė, kad pacientai, sergantys imuninės sistemos sutrikimo sindromais ir lėtine granulomatine liga (CGD), patyrė didelį uždegimą SARS-CoV-2 infekcijos metu, klasifikuojamos kaip HLH arba MIS-C.14,86 Vėliau buvo taikomas perspektyvus tikslinės sekos nustatymo metodas. atskleistos įgimtos citokinų signalizacijos 1 slopintuvo (SOCS1; n 5 2), su X susijusio apoptozės inhibitoriaus (XIAP; n 5 1) ir citochromo B-245 b grandinės (CYBB) klaidos n 5 1) vaikų, sergančių MIS-C.34,35, grupėje SOCS1 yra neigiamas I ir II tipo interferono atsakų reguliatorius, kuris jungiasi su Janus kinaze 1 ir 2, trukdydamas aktyvuotis STAT1 ir STAT2 pasroviui nuo interferono receptoriai. SOCS1 haploinsufektyvumas buvo aprašytas asmenims, kuriems yra ankstyvas interferono sukeltas šeiminis autoimunitetas ir limfoproliferacija.87 Hemizigotinės funkcijos praradimo mutacijos XIAP sukelia imuninės sistemos disreguliaciją, kuriai būdingas HLH, uždegiminė žarnyno liga ir uždegimas.88 Galiausiai CGD yra neutrofilas. sutrikimas, kurį sukelia vieno iš nikotinamido adenino dinukleotido fosfato (NADPH) oksidazės komplekso subvienetų, apimančių CYBB produktą, pažeidimas. Pacientai, sergantys CGD, yra linkę į invazines piogenines ir grybelines infekcijas bei granulomatinį uždegimą. NADPH oksidazės defektai taip pat linkę į infekcijos sukeltą HLH, taip pat į kitas neinfekcines autoimunines ir autouždegimines apraiškas, tikriausiai dėl didelio neutrofilų antplūdžio, kuris, nors ir sutrikęs oksidacinės funkcijos, vis tiek gali sukelti stiprų uždegiminį atsaką.89,90 Chou et al parodė padidėjusį šių vaikų uždegiminį požymį, kurį pirmiausia lėmė I ir II tipo interferono ir branduolinio faktoriaus kB–IL-6 atsakai.34 Šie preliminarūs atradimai rodo polinkį į MIS-C vaikams, turintiems įgimtų klaidų. imuninės sistemos disreguliacijos, ypač turinčios įtakos interferono atsako reguliatoriams. Šių atvejų tyrimų svarba turės būti patvirtinta didesnėse pacientų grupėse. COVID Human Genetic Effort naudojo viso genomo / viso egzomo sekos nustatymo metodą, kad patikrintų didelę 558 vaikų (0-19 metų) grupę su MIS-C. Filtruojant retus homozigotinius arba hemizigotinius variantus (alelių dažnis<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

cistanche papildo privalumai - padidina imunitetą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

DISKUSIJA

SARS-CoV{1}} atsiradimas 2019 m. gruodžio mėn. ir 2020 m. pradžioje turėjo niokojantį poveikį visame pasaulyje. Tačiau tai taip pat suteikė retą galimybę ištirti naują patogeną visiškai naivioje populiacijoje. Kaip ir tikėjomės iš mūsų žinių apie kritinio gripo žmogaus genetiką, I tipo interferonai yra pagrindiniai žmogaus imunologinės gynybos nuo COVID elementai-19. Defektinis I tipo interferono atsakas pirmosiose virusinės infekcijos fazėse koreliuoja su sunkesnė liga ir ilgalaike viremija, sukeliančia hiperuždegimą ir daugelio organų įsitraukimą vėlesnėje stadijoje.94 Buvo pasiūlytas 2-fazės patofiziologinis modelis; pagal šį modelį nekontroliuojama virusinė infekcija dėl I tipo interferono atsako defekto esant kelioms įgimtoms interferono imuniteto klaidoms seka hiperaktyvacija ir leukocitų prisitraukimas, o tai galiausiai sukelia per didelį uždegimą.36,38,86,95 ,96 Tyrimai, tiriantys genetinius ir imunologinius kritinio COVID veiksnius-19, patvirtino lemiamą I tipo interferono imuniteto vaidmenį, nes atskleidė įgimtas I tipo interferono imuniteto klaidas ir jų autoimunines fenokopijas, sukeliančias kritinį ar mirtiną COVID-19 (I ir II lentelės), taip pat įprasti polimorfizmai, keliantys didesnę sunkios infekcijos riziką. Anksčiau buvo įrodyta, kad kai kurie iš šių defektų yra kritinės gripo pneumonijos (TLR3 ir IRF7) arba kitų sunkių virusinių infekcijų (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 ir TRIF) pagrindas, o TLR7 defektai buvo atrasti kaip nauja priežastis. x-susijusios recesyvinės sunkios COVID-19 pneumonijos.15,16,18-21,25 Šie pavyzdžiai pabrėžia daugumos šių I tipo interferono imuniteto mediatorių perteklinį poveikį tiek patogeniniam funkcijų praradimui. variantai suteikia jautrumą labai siauram virusų spektrui. Taigi TLR7 atrodo perteklinis žmogaus gynybai nuo gripo, bet būtinas apsisaugoti nuo COVID-19. Panašiai, neutralizuojantys autoantikūnai prieš I tipo interferoną sukelia iki 20 % kritinių ir mirtinų COVID{35}} atvejų ir buvo nustatyti tik 5 % pacientų, sergančių kritine gripo pneumonija. 28, 29, 79 T-ląstelių defektai paprastai yra linkę į sunkią infekciją su daugybe virusų ir oportunistinių patogenų, todėl tikėtinas didesnis sergamumas ir mirtingumas pacientams, turintiems kombinuotų imuninių defektų. Tai patvirtina labai padidėjęs vaikų, kuriems prieš transplantaciją buvo sunkus kombinuotas imunodeficitas, mirtingumas, o vaikų, užsikrėtusių SARS-CoV-2 po gydomųjų procedūrų, išgyvenamumas buvo 100 %.14,{{45} } Buvo pranešta apie labai nedaug sunkių ar mirtinų atvejų pacientams, sergantiems kombinuotu imunodeficitu, išskyrus sunkų kombinuotą imunodeficitą, o tai galbūt rodo subtilų T ląstelių imuniteto vaidmenį pašalinant SARS-CoV-2, palyginti su dideliu I tipo interferono indėliu. 39 Kita vertus, atrodo, kad patofiziologinis mechanizmas, kuriuo grindžiamas MIS-C, yra paūmėjęs uždegiminis procesas, kurio metu I ir II tipo interferonai IL{51}} ir RIG-I-MDA5-MAVS keliai atlieka pagrindinį vaidmenį, o monocitai yra pagrindiniai uždegimo varikliai, kaip patvirtina pranešimai apie keletą įgimtų imuninės sistemos disreguliacijos (SOCS1, XIAP ir CYBB defektų) ir RNR degradacijos (OAS1, OAS2 ir RNASEL defektų) klaidų. vaikai, sergantys MIS-C.{59}} Remiantis šiais atradimais, buvo pasiūlyta sukurti terapinę strategiją, pagrįstą interferono atsako moduliavimu.37 Labai gera pusiausvyra tarp pradinio antivirusinio ir uždegiminio atsako suaktyvinimo kontrolei. Atrodo, kad reikalingas viruso plitimas ir vėlesnis uždegimo mažinimas, kad būtų išvengta organų pažeidimo. Nuodugnus pacientų, sergančių kritiniu COVID{62}} tyrimas dėl genetinių ir imunologinių veiksnių, neabejotinai padidino genetinės (ir imunologinės) infekcinių ligų teorijos suvokimą už klinikinės imunologijos ribų ir pasiekė intensyviosios terapijos gydytojus ir toliau. Naujos įgimtos klaidos buvo aprašytos ir bus toliau aprašomos kritinio COVID-19 kontekste, o tai pagerina mūsų žinias ir supratimą apie žmogaus imunologiją. Be to, vykdomi tyrimai padės suprasti kitas COVID apraiškas{64}}, įskaitant ilgalaikį COVID ir neuro-COVID, o tai savo ruožtu atskleis kitų infekcijų poinfekcinius pasireiškimus ir jų sistemines bei neurologines pasekmes.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

NUORODOS

1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y ir kt. Naujos koronavirusu užkrėstos pneumonijos ankstyvojo perdavimo dinamika Uhane, Kinijoje. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J ir kt. Naujas koronavirusas iš pacientų, sergančių plaučių uždegimu Kinijoje, 2019 m. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A ir kt. 1591 paciento, užsikrėtusio SARS CoV-2, paguldytų į Lombardijos regiono ICU, pradinės charakteristikos ir rezultatai. Italija. JAMA 2020;323: 1574-81.

4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A ir kt. Pamokos, įgytos tiriant žmogaus įgimtas įgimto imuniteto klaidas. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.

5. Diamond MS, Kanneganti TD. Įgimtas imunitetas: pirmoji gynybos linija nuo SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.

6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N ir kt. 2019 m. koronavirusinės ligos sunkumo įvertinimai: modeliu pagrįsta analizė. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.

7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A ir kt. Klinikinis COVID{1}} atnaujinimas greitosios pagalbos gydytojui: pristatymas ir įvertinimas. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.

8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J ir kt. Su amžiumi susijęs SARS-CoV mirtingumas ir imuniteto modeliai-2. Gamta 2021;590:140-5.

9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA ir kt. Pasaulinės pastangos apibrėžti žmogaus apsauginio imuniteto SARS-CoV-2 infekcijai genetiką. Cell 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A ir kt. Žmogaus genetinės COVID architektūros žemėlapis-19. Gamta 2021; 600:472-7.

11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D ir kt. Genetiniai COVID kritinės ligos mechanizmai-19. Gamta 2021;591:92-8.

12. Sunkus Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M ir kt. Viso genomo tyrimas dėl sunkaus COVID{2}} ir kvėpavimo nepakankamumo. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D ir kt. Transprotėvių analizė atskleidžia genetines ir negenetines sąsajas su COVID-19 jautrumu ir sunkumu. Nat Genet 2021;53:801-8.

14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E ir kt. Koronavirusinė liga 2019 pacientams, turintiems įgimtų imuniteto sutrikimų: tarptautinis tyrimas. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J ir kt. Įgimtos I tipo IFN imuniteto klaidos pacientams, sergantiems gyvybei pavojingu COVID-19. Mokslas 2020;370:eabd4570.

16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P ir kt. Kvėpavimo takų virusinės infekcijos kitaip sveikiems žmonėms, turintiems paveldėtą IRF7 trūkumą. J Exp Med 2022;219:e20220202.

17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S ir kt. Gyvybei pavojingas gripas ir sutrikusi interferono amplifikacija esant žmogaus IRF7 trūkumui. Mokslas, 2015; 348:448-53.

18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L ir kt. Paveldimas IFNAR1 trūkumas vaikui, sergančiam ir kritine COVID-19 pneumonija, ir daugiasisteminiu uždegiminiu sindromu. J Clin Immunol 2022;42:471-83.

19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Autosominio recesyvinio interferono alfa/beta receptorių alfa grandinės (IFNAR1) trūkumo atvejis su sunkiu COVID-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.

20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T ir kt. Recesyvinės įgimtos I tipo IFN imuniteto klaidos vaikams, sergantiems COVID-19 pneumonija. J Exp Med 2022;219:e20220131.

21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M ir kt. Su X susijęs recesyvinis TLR7 trūkumas; 1 % vyrų iki 60 metų, sergančių gyvybei pavojingu COVID{7}}. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.

22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A ir kt. Jaunų ir anksčiau sveikų vyrų, sergančių sunkiu COVID, genetinė patikra dėl TLR7 variantų-19. Front Immunol 2021;12:719115.

23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S ir kt. Jaunų vyrų, sergančių sunkiu COVID, genetinių variantų buvimas-19. JAMA 2020;324:663.

24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P ir kt. Sunkus gripo pneumonitas vaikams, kuriems yra paveldėtas TLR3 trūkumas. J Exp Med 2019; 216:2038-56.

25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C ir kt. TBK1 ir TNFRSF13B mutacijos ir mirtina COVID sergančio vaiko autouždegiminė liga-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.

26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Įvairus ligos sunkumas pacientams, sergantiems MyD88 trūkumu ir užsikrėtusiems koronavirusu SARS-CoV-2 [susitikimo santrauka]. Pediatrics 2021; 147:453-4.

27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y ir kt. Autoantikūnai prieš I tipo IFN pacientams, sergantiems gyvybei pavojingu COVID-19. Mokslas 2020;370:eabd4585.

28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM ir kt. Jau esantys autoantikūnai prieš I tipo IFN yra kritinės COVID-19 pneumonijos pagrindas pacientams, sergantiems APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.

29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J ir kt. Autoantikūnai, neutralizuojantys I tipo IFN, yra 4% neužkrėstų vyresnių nei 70 metų asmenų ir sudaro 20% COVID{4}} mirčių. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.

30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q ir kt. Naudojant I tipo IFN autoantikūnus, COVID-19 mirties rizika yra daug didesnė ir priklauso nuo amžiaus. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.

31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A ir kt. Vakcinos proveržio hipokseminė COVID-19 pneumonija pacientams, sergantiems auto-Abs neutralizuojančiais I tipo IFN. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.

32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA ir kt. Žmogaus genetiniai ir imunologiniai kritinės COVID-19 pneumonijos veiksniai. Gamta 2022; 603:587-98.

33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J ir kt. Autoantikūnai, neutralizuojantys I tipo IFN, yra 4% neužkrėstų vyresnių nei 70 metų asmenų ir sudaro 20% COVID{4}} mirčių. Sci Immunol 2021; 6 (62):.

34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S ir kt. Vaikų genetinio jautrumo daugiasisteminiam uždegiminiam sindromui mechanizmai (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K ir kt. Imuninis reguliavimas ir daugiasisteminis uždegiminis sindromas vaikams (MIS-C) asmenims, kuriems yra SOCS1 haploinsufficience. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M ir kt. Įgimtos OAS-RNazės L klaidos sergant SARS-CoV{3}}susijusiu daugiasisteminiu vaikų uždegiminiu sindromu. Mokslas 2022;0:eabo3627.

37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK ir kt. I tipo interferono imuniteto prieš SARS-CoV-2 panaudojimas anksti skiriant IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.

38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A ir kt. Gyvybei pavojingas COVID{2}}: sugedę interferonai sukelia per didelį uždegimą. Med (NY) 2020;1:14-20.

39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Koronavirusinė liga, 2019 m. pacientams, sergantiems įgimtomis imuniteto klaidomis: išmoktos pamokos. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E ir kt. Paveldimas IFNAR1 trūkumas šiaip sveikiems pacientams, kuriems pasireiškė nepageidaujamos reakcijos į gyvas vakcinas nuo tymų ir geltonosios karštinės. J Exp Med 2019;216:2057-70.

41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M ir kt. Naujas homozigotinės interferono alfa / beta receptorių alfa grandinės (IFNAR1) trūkumo atvejis su hemofagocitine limfohistiocitoze. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O ir kt. Herpes simplex encefalitas pacientui, turinčiam savitą paveldėto IFNAR1 trūkumo formą. J Clin Invest 2021;131:e139980.

43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J ir kt. Funkcijos praradimas IFNAR1 alelis Polinezijoje yra sunkių homozigotų virusinių ligų pagrindas. J Exp Med 2022;219:e20220028.

44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC ir kt. Žmogaus IFNAR2 trūkumas: antivirusinio imuniteto pamokos. Sci Transl Med 2015; 7:307ra154.

45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML ir kt. Gyvybei pavojinga virusinė liga, susijusi su nauja autosominio recesyvinio IFNAR2 trūkumo forma Arktyje. J Exp Med 2022;219:e20212427.

46. ​​Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. Romanas giminingas su MyD88 trūkumu. J Clin Immunol 2022;1-4.

47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez ir kt. Žmonės, turintys paveldimų MyD88 ir IRAK{5}} trūkumų, yra linkę į hipokseminę COVID-19 pneumoniją. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS ir kt. MyD88 reikalingas apsaugai nuo mirtinos infekcijos su pele pritaikytu SARS-CoV. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.

49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY ir kt. SARS CoV-2 sukelia žmogaus plazmocitoidinių predendritinių ląstelių įvairinimą per UNC93B ir IRAK4 SARS-CoV-2 ir plazmacitoidines predendritines ląsteles. J Exp Med 2021; 218:e20201387.

50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y ir kt. Reti numatomi I tipo IFN imuniteto genų funkcijos praradimo variantai yra susiję su gyvybei pavojingu COVID-19 2022;2022.10.22.22281221.

51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S ir kt. Viso genomo sekos nustatymas atskleidžia pagrindinius veiksnius, lemiančius kritinį COVID-19. Gamta 2022; 607:97-103.

52. Casanova JL, Abel L. Nuo retų imuniteto sutrikimų iki bendrų infekciją lemiančių veiksnių: pagal mechaninį siūlą. Cell 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L ir kt. Autoantikūnai prieš interferoną-g pacientams, kuriems yra selektyvus jautrumas mikobakterinei infekcijai ir organų specifinis autoimuniškumas. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L ir kt. Pasikartojantis stafilokokinis celiulitas ir poodiniai abscesai vaikui, turinčiam autoantikūnų prieš IL-6. J Immunol 2008; 180:647-54.

55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV ir kt. Lėtinė gleivinės ir odos kandidozė pacientams, sergantiems APECED arba timoma, koreliuoja su autoimunitetu su Th{1}}susijusiais citokinais. J Exp Med 2010; 207: 299-308.

56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoantikūnai prieš citokinus: pirminių imunodeficitų fenokopijos? Hum Genet 2020; 139:783-94.

57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C ir kt. Autoantikūnai prieš IL-17A, IL-17F ir IL-22 pacientams, sergantiems lėtine mukokutanine kandidoze ir I tipo autoimuniniu poliendokrininiu sindromu. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonu neutralizuojantys antikūnai pacientui, gydomam žmogaus fibroblastų interferonu. Nature 1981;289:496-7.

59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. Antikūnai prieš alfa-interferoną pacientui, sergančiam sistemine raudonąja vilklige. J Immunol 1982; 129: 1-3.

60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M ir kt. Plataus spektro antikūnai prieš savarankiškus antigenus ir citokinus esant RAG trūkumui. J Clin Invest 2015; 125:4135-48.

61. Levin M. Anti-interferono autoantikūnai sergant 1 tipo autoimuninės poliendokrinopatijos sindromu. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S ir kt. IPEX autoimuniniuose taikiniuose dominuoja žarnyno epitelio baltymai. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G ir kt. Spontaniškas anti-IFN-a ir anti-IL-12 autoantikūnų susidarymas timomos ląstelėse iš pacientų, sergančių myasthenia gravis, rodo naviko autoimunizaciją. Int Immunol 2003;15:903-13.

64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G ir kt. Neutralizuojantys anti-citokinų autoantikūnai prieš interferoną-a imuninės sistemos disreguliacijos poliendokrinopatija enteropatija, susijusi su X. Front Immunol 2018;9:544.

65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Žmogaus interferono autoantikūnų charakteristikos pacientams, sergantiems vėjaraupių-zoster liga. J Infect Dis 1984;150:707-13.

66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. pacientas su cirkuliuojančiais antikūnais prieš a-interferoną. Lancet 1981;318:1227-8.

67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J ir kt. AIRE stokojantys pacientai turi unikalių didelio afiniteto ligas gerinančių autoantikūnų. Cell 2016;166:582-95.

68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E ir kt. COVID-19 pneumonijos atvejis dėl 1 tipo autoimuninio poliendokrininio sindromo Lombardijoje, Italijoje: laiškas redaktoriui. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R ir kt. I tipo interferono autoantikūnai yra susiję su sisteminiais imuninės sistemos pokyčiais pacientams, sergantiems COVID{7}}. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.

70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S ir kt. Padidėjęs antikūnų prieš I tipo interferonus ir žmogaus endogeninio retroviruso w buvimas intensyviosios terapijos skyriaus COVID{1}} pacientams. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.

71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R ir kt. Mažesnis ligos aktyvumas, bet didesnė sunkios COVID{1}} ir juostinės pūslelinės rizika pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige ir kuriems jau yra autoantikūnų, neutralizuojančių IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.

72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A ir kt. AntiIFN-a/-v neutralizuojantys antikūnai iš COVID-19 pacientų koreliuoja su sumažėjusiu IFN atsako reguliavimu ir laboratoriniais ligos sunkumo biologiniais žymenimis. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.

73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D ir kt. Ankstyvas ir greitas COVID{1}} pacientų, turinčių neutralizuojančių I tipo interferono autoantikūnų, nustatymas. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.

74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y ir kt. Neutralizuojantys I tipo interferono autoantikūnus Japonijos pacientams, sergantiems sunkiu COVID{1}}. J Clin Immunol 2022;1-11.

75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E ir kt. I tipo interferonus neutralizuojantys autoantikūnai 20 % COVID-19 mirčių Prancūzijos ligoninėje. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA ir kt. Kritiškai sergantiems COVID{8}} pacientams, turintiems neutralizuojančių autoantikūnų prieš I tipo interferonus, padidėja herpeso virusinės ligos rizika. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.

77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS ir kt. Pirminiai ir įgyti imunodeficitai, susiję su sunkiomis vėjaraupių-zoster viruso infekcijomis. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O ir kt. Pacientams, sergantiems 1 tipo autoimuniniu poliendokrininiu sindromu, yra padidėjęs jautrumas sunkioms herpeso viruso infekcijoms. Clin Immunol 2021; 231:108851.

79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T ir kt. Autoantikūnai prieš I tipo IFN pacientams, sergantiems kritine gripo pneumonija. J Exp Med 2022;219:e20220514.

80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J ir kt. Autoantikūnai prieš I tipo IFN gali sukelti nepageidaujamas reakcijas į gyvą susilpnintą geltonosios karštinės vakciną. J Exp Med 2021;218:e20202486.

81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M ir kt. Sunkios į Kawasaki panašios ligos protrūkis SARS CoV-2 epidemijos epicentre Italijoje: stebėjimo kohortos tyrimas. Lancet 2020;395:1771-8.

82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W ir kt. Išskirtiniai Kawasaki ligos požymiai po SARS-CoV{2}} infekcijos: kontroliuojamas tyrimas Paryžiuje, Prancūzijoje. J Clin Immunol 2021;41:526-35.

83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL ir kt. Su SARS CoV{3}}susijęs MIS-C: raktas į virusines ir genetines Kawasaki ligos priežastis? J Exp Med 2021;218:e20210446.

84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F ir kt. Sisteminio uždegimo ir antikūnų atsakų kartografavimas esant daugiasisteminiam vaikų uždegiminiam sindromui (MIS-C). Cell 2020;183:982-95.e14.

85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF ir kt. Daugiasisteminis uždegiminis sindromas JAV vaikams ir paaugliams. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R ir kt. Nesubalansuotas šeimininko atsakas į SARS-CoV-2 skatina COVID-19 vystymąsi. Cell 2020;181:1036-45.e9.

87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N ir kt. Ankstyvas autoimunitetas, susijęs su SOCS1 haploino nepakankamumu. Nat Commun 2020;11:5341.

88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. Mūsų supratimo apie XIAP trūkumą raida. Priekinis Pediatr 2021;9:660520.

89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L ir kt. Atvejo ataskaita: antrinė hemofagocitinė limfohistiocitozė su išplitusia infekcija sergant lėtine granulomatine liga – rimta mirtingumo priežastis. Front Immunol 2020;11:581475.

90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Hiperuždegimas sergant lėtinėmis granulomatinėmis ligomis ir fagocitų NADPH oksidazės priešuždegiminis vaidmuo. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.

91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C ir kt. Hemofagocitinės limfohistiocitozės geno variantai sergant daugiasisteminiu uždegiminiu sindromu vaikams. Biologija 2022;11:417.

92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M ir kt. Artimųjų Rytų pacientų, sergančių daugiasisteminiu uždegiminiu sindromu vaikams, genetinės ir klinikinės charakteristikos. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.

93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF ir kt. Šeimininko genetinis jautrumas, sukeltas SARSCoV{2}}susijusio daugiasisteminio uždegiminio sindromo Brazilijos vaikams. Mol Med 2022;28:153.

94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N ir kt. Sunkių COVID{1}} pacientų I tipo interferono aktyvumo ir uždegiminio atsako sutrikimas. Mokslas, 2020; 369:718-24.

95. Casanova JL, Abel L. Žmonių virusinio uždegimo ir ligų mechanizmai. Mokslas, 2021; 374:1080-6.

96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Sunkus COVID-19: ką sužinojome iš imunopatogenezės? Adv Rheumatol 2020; 60:50.

97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E ir kt. COVID-19 įgimtų imuniteto klaidų kontekste: 31 paciento iš Meksikos atvejų serija. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.

98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C ir kt. SARS-CoV-2 infekcijos baigtis 121 pacientui, turinčiam įgimtų imuniteto sutrikimų: skerspjūvio tyrimas. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.

99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M ir kt. Nedidelis klinikinis COVID{1}} pandemijos poveikis pacientams, sergantiems pirminiu imunodeficitu Izraelyje. Front Immunol 2021;11:614086.

100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, M€uller L, Kunstein A ir kt. Atvejo ataskaita: sveikstanti plazma pasiekia SARS-CoV-2 viruso klirensą pacientui, kurio viruso replikacija nuolat didelė per 8 savaites dėl sunkaus kombinuoto imunodeficito (SCID) ir transplantato nepakankamumo. Front Immunol 2021;12: 645989.