Įžvalga apie SARS-CoV{1}} Omicron varianto imuninio pabėgimo galimybę ir alternatyvų nepriklausomą potencialią terapinę galimybę, 2 dalis

4. COVID-19 vakcinos sukelto imuninio atsako mechanizmai

Buvo sukurtos ir skirtos kelios vakcinos nuo SARS-CoV-2 infekcijų profilaktikos ir gydymo tikslais. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino keturias vakcinas, skirtas naudoti neatidėliotinais atvejais, įskaitant BNT162b2, kurią gamina Pfizer-BioNTech, mRNA1273 - Moderna, Ad26.COV2.S - Johnson & Johnson (J & J), ir ChAdOx1 - AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Taip pat naudojamos kitos vakcinos, o daugelis kitų vis dar kuriamos. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad dauguma vakcinų stiprina imunitetą ir, dar svarbiau, sumažina COVID{16}} infekcijas, hospitalizavimą ir mirčių skaičių [70, 71, 72, 73].

Šiose vakcinose naudojama S baltymo mRNR kaip SARS-CoV-2 viruso šablonas. „Pfizer“ ir „Moderna“ naudoja lipidų nanodaleles (LNP) [77, 78], o J & J ir AstraZeneca – adenovirusus [75, 79, 80] kaip stiprią ir universalią tiekimo priemonę. Ekstraląstelinę mRNR lengvai virškina RNazė audiniuose, todėl nuogos RNR vakcinos nėra sėkmingos [81]. Adenovirusas turi dvigrandę DNR, kuri transkribuojama į mRNR ir galiausiai paverčiama baltymu. Visų vakcinų veiklioji medžiaga yra mRNR. J & J ir AstraZeneca vakcinos pradedamos naudoti vienu žingsniu anksčiau nei Pfizer ir Moderna. Tačiau galutinis tikslas yra tas pats – gaminti S baltymą. Kadangi specifiniai vakcinos sukelto imuninio atsako prieš COVID{12}} mechanizmai šiuo metu nėra visiškai suprantami, aprašiau bendruosius vakcinos sukelto imuniteto nuo virusinių infekcijų mechanizmus, kurie gali būti taikomi ir SARS-CoV{15}} infekcijai. . Scheminė diagrama, kurioje pateikiama vakcinos imuninio atsako apžvalga, pateikta 1 pav.

Ryšys tarp mRNR ir imuniteto apima mRNR vaidmenį imuninėje sistemoje. Imuninio atsako metu imuninės ląstelės gamina įvairias signalines molekules ir baltymus, įskaitant daugelio tipų mRNR. mRNR vaidina svarbų reguliuojantį vaidmenį imuniniame atsake, ji gali reguliuoti ląstelių genų ekspresiją ir taip paveikti imuninio atsako eigą ir baigtį.

Tiksliau, mRNR gali būti įtraukta reguliuojant imuninį atsaką keliais būdais, pavyzdžiui:

1. iRNR, koduojanti signalines molekules: imuninės ląstelės per mRNR gali susintetinti įvairias signalines molekules, tokias kaip citokinai ir chemokinai, kurios gali paveikti kitų imuninių ląstelių veiklą, taip skatindamos arba slopindamos imuninį atsaką.

2. Transkripcijos reguliavimas: mRNR taip pat gali paveikti ląstelių genų ekspresijos lygį per transkripcijos reguliavimą ir taip paveikti imuninį atsaką. Pavyzdžiui, tam tikros mRNR reguliuoja imuninių ląstelių antivirusinį atsaką.

3. Transliacijos reguliavimas: mRNR transkripcijos ir transliacijos procesą taip pat gali reguliuoti imuninės ląstelės. Pavyzdžiui, imuninėse ląstelėse specifinės mRNR gali būti selektyviai paverčiamos baltymais, taip kontroliuojant imuninio atsako progresavimą.

Apibendrinant galima pasakyti, kad mRNR vaidina svarbų reguliavimo vaidmenį imuninėje sistemoje ir gali turėti įtakos imuninio atsako eigai ir rezultatams, taip paveikdama organizmo gebėjimą atsispirti patogenams. Todėl iRNR reguliavimo mechanizmo ir jos funkcijos imunitete tyrimas padės suprasti imuninės sistemos veikimo principą ir suteiks naujų idėjų ligų gydymui ir profilaktikai. Šiuo požiūriu turime atkreipti dėmesį į savo imuniteto gerinimą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą. Cistanche gausu įvairių antioksidacinių medžiagų, tokių kaip vitaminas C, karotenoidai ir kt. Šie ingredientai gali sunaikinti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidaciją. Stresas, pagerinti imuninės sistemos atsparumą.

Spustelėkite cistanche deserticola papildą

COVID-19 vakcinos įvedamos į raumenis į deltinius raumenis, siekiant minimalaus nepageidaujamo poveikio ir daugumos imunogeninių reakcijų [82,83,84]. Deltiniame raumenyje yra daug ląstelių, tokių kaip raumenų ląstelės, fibroblastai, imuninės ląstelės (daugiausia dendritinės ląstelės, DC ir makrofagai) ir natūralių žudikų (NK) ląstelių (1A pav.). J & J ir AstraZeneca vakcinose adenovirusas jungiasi prie ląstelės šeimininkės paviršiaus ir vėliau yra internalizuojamas į endosomą, kuri suskaido viruso apvalkalą ir išskiria DNR. Ši DNR patenka į branduolį ir transkribuojama į mRNR.

Tada ši mRNR palieka branduolį į citoplazmą. Kaip ir su adenovirusinėmis vakcinomis, LNP suvyniota mRNR prisijungia prie ląstelės paviršiaus ir yra internalizuojama, vėliau suardant LNP apvalkalą ir išleidžiant mRNR į citoplazmą (1B pav.). Laisva mRNR citoplazmoje jungiasi su ribosoma – maža mašina, kuri paima genetines medžiagas ir sintezuoja baltymą, užkoduotą genetinėse medžiagose. Žinduolių ląstelėje gali būti apie 10 milijonų ribosomų ir ji išleidžia iki 60 procentų savo energijos vienam baltymui gaminti, o sintezuojama 80 skirtingų baltymų tipų [85]. COVID-19 vakcinų atveju ji gamins S baltymą. Susintetinusios S baltymus, ląstelės jų neišleidžia, kaip ir hormonus išskiriančios ląstelės. Ląstelės viduje S baltymai tiekiami į kitą mažytę ląstelių mašiną, vadinamą proteasoma, kuri juos suskaido į mažesnius gabalėlius. Maži S-baltymų gabalėliai yra pakraunami ant specialių baltymų, kurie vadinami pagrindiniais histokompatibilumo kompleksais. Yra du MHC tipai, tokie kaip MHC I ir MHC II.

Nors MHC I ekspresuoja visos ląstelės, MHC II ekspresija daugiausia apsiriboja DC ir makrofagais [86, 87, 88]. Šios ląstelės paima svetimą antigeną ir pateikia jį savo paviršiuje, o vėliau sąveikauja su kitomis imuninėmis ląstelėmis, vadinamomis „profesionaliomis“ antigeną pateikiančiomis ląstelėmis (APC). Maži S-baltymų gabalėliai perkeliami į endoplazminį tinklą (ER) per kanalą, vadinamą su transporteriu susijusiu antigeno apdorojimu (TAP), kur jie įkeliami į besiformuojantį MHC I. MHC I pakrautas S baltymas patenka į ląstelės membraną ir yra pateikiamas ląstelės paviršiuje kontroliuojamu būdu (1B pav.). Kai jie yra ant ląstelės paviršiaus, citotoksinės T (CD8 plius) ląstelės atpažįsta ir prisijungia prie MHC I komplekso. Prisijungus prie MHC I komplekso per T ląstelių receptorių (TCR) ir CD8 baltymą, T ląstelė suaktyvėja (1C pav.). Esant IL2, CD8 plius ląstelės išskiria perforinus ir granzimus, sukeldamos raumenų ląstelių apoptozę ir irimą. Kai ląstelė suyra, iš ląstelių išsiskiria S baltymai ir kai kurios mRNR. S-baltymai ir mRNR nedelsiant fagocituojami APC, ypač makrofagų ir DC. Po fagocitozės makrofagai aplink S baltymą sudaro pūslelę, vadinamą fagosoma. Fagosoma yra susijusi su lizosoma, kuri užpildyta rūgštiniu balikliu, kuris skaido S baltymą. Dar kartą suskaidyti S baltymai įkeliami į ER, kuris sudaro MHC II. MHC II-S baltymų kompleksas išeina iš ER ir patenka į fagolizosomą, kur S baltymai suskaidomi į mažus gabalėlius. MHC II ir S baltymų kompleksai persikelia į ląstelės paviršių ir yra rodomi reguliuojamu būdu (1D pav.). Dabar imuninių ląstelių (makrofagų) kompleksas jungiasi su naiviomis T ląstelėmis arba T pagalbinėmis (CD4 plius) ląstelėmis, kad sukeltų aktyvaciją. Suaktyvintos naivios T ląstelės virsta T pagalbininko 1 (Th1) arba Th2 ląstelėmis (1E pav.).

Tačiau Th1 ir Th2 kelių sprendimų priėmėjai vis dar nežinomi. Yra keletas hipotezių, leidžiančių postuluoti kelius. PAMP ir citokinų aplinkos hipotezės apima, kokio tipo receptoriai jungiasi prie patogeno / antigeno, kad būtų galima nustatyti, kokio tipo imuninis atsakas atsiras. Atsižvelgiant į tai, kad įgimtų imuninių ląstelių, ypač makrofagų ir DC, aktyvacija vyksta per su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP). PAMP tiesiogiai atpažįsta šeimininko modelio atpažinimo receptoriai (PRR) ir į rinkliavas panašūs receptoriai (TLR). Jei TLR prisijungia prie patogenų, makrofagai / DC bandys suaktyvinti Th1 kelią. Kita vertus, jei PRR prisijungia prie patogenų, gali būti suaktyvintas Th2 kelias [89, 90]. Be to, sprendimų priėmimui įtakos turi ir audinių veiksniai. Žinoma, esant patogenui, audinys bus pažeistas ir prasidės vietinis uždegimas, o uždegiminio proceso metu išsiskiria vietiniai citokinai, chemokinai, tokie kaip IL, TNF ir šilumos šoko baltymai, bet tuo neapsiribojant. Naivios T ląstelės nežino, ar tai yra Th1, ar Th2 kelias.

Kai makrofagai yra sujungti su naiviomis T ląstelėmis, turi būti kostimuliacija, atsižvelgiant į T ląstelių receptorių tipą (TCR ir PRR) arba turimus citokinus ir chemokinus. Šios jungiančios ląstelės, makrofagai ar DC nuspręs, kurie citokinai paveiks kelią [90]. Pavyzdžiui, jei IL12 tuo metu patenka į aplinką, naivi T ląstelė pateks į Th1 kelią, o jei bus išleista IL4, naivi T ląstelė pateks į Th2 kelią. Yra dar viena teorija, vadinama slenksčio hipoteze. Tai svarbu, nes kelias parenkamas pagal vakcinos dozę arba patogenų, esančių šioje makrofagų sąveikoje su naiviomis T ląstelėmis, krūvį. Tai taip pat lemia, kodėl žmogaus imuninis atsakas yra humoralinis, o ne ląstelių sukeltas imunitetas [90, 91]. Ši hipotezė sako, kad jei antigeno yra mažesnis kiekis, tada paprastai atsako nėra. Jei antigeno kiekis arba patogeno kiekis yra tarpinis, imamas Th2 kelias, kuris yra humoralinio imuniteto kelias. Jei patogeno / antigeno kiekis yra per didelis, pasirenkamas Th1 kelias, kuris yra ląstelių sukeltas imuniteto kelias. Koks imuninis atsakas suaktyvės, gali priklausyti nuo vakcinos/patogeno dozės.

Esant IL 4 ir IL 5, Th2 ląstelė aktyvuoja B ląsteles, kad paverstų plazmos ląsteles, kurios gamina ir išskiria antigenui specifinius antikūnus. Antikūnai keliauja visur aplink kraują ir neutralizuoja specifinį patogeną ir taip suteikia humoralinį imuninį atsaką. O esant IL2 ir IL21, Th1 ląstelė aktyvuoja citotoksines T ląsteles, kad išskirtų perforinus ir granzimus, kurie tiesiogiai naikina užkrėstas ląsteles ir taip užtikrina ląstelių sukeltą imuninį atsaką (1E pav.). Abu būdai taip pat gamina specializuotas ilgaamžes ląsteles, vadinamas atminties B ir T ląstelėmis, kad būtų galima apsaugoti ateityje.

Buvo pranešta apie sumažėjusį humoralinį imuninį atsaką prieš Omicron variantą atliekant tyrimus, kuriuose buvo paimti plazmos mėginiai iš asmenų, kuriems buvo skirtos dvi COVID{0}} mRNR vakcinos dozės [92], ir pacientų, anksčiau sirgusių SARS-CoV{3}} infekcija [93]. . Tai nereiškia, kad jis taip pat slopina T ląstelių sukeltą imunitetą. Buvo pranešta, kad šios vakcinos sukelia tvirtą T ląstelių sukeltą imuninį atsaką, kuris prisideda prie reikšmingos apsaugos nuo hospitalizavimo ar mirties [60, 94, 95, 96] ir, tikėtina, atlieka pagrindinį vaidmenį kontroliuojant SARS-CoV{{ 13}} infekcija, įskaitant omikroną, tačiau jų svarba iki šiol buvo santykinai neįvertinta. Panašiai įgimtas imunitetas turi greitą ir platų veiklos spektrą, kuris taip pat atlieka svarbų vaidmenį užkertant kelią sergamumui, hospitalizavimui ir net pacientų mirčiai. Vakcinos gali būti vertinamos pagal daugelį galutinių taškų, jos gali tam tikru laipsniu užkirsti kelią infekcijoms, perdavimui, hospitalizavimui ir mirčiai, ir niekas nėra 100 procentų.

5. Ar „Omicron“ gali išvengti imuniteto, kurį sukūrė vakcinos arba ankstesnė infekcija?

Atsiradus naujiems SARS-CoV-2 variantams dėl mutacijos, esamų vakcinų sukurti antikūnai gali prarasti gebėjimą neutralizuoti skirtingus variantus (148 149). Dabar pagrindinis klausimas yra, kokiu mastu omikronų variantų mutacijos išvengia imuniteto nuo vakcinų ir (arba) ankstesnių infekcijų? Ankstesni imuninio pabėgimo įrodymai – SARSCoV-2 genetinė seka skyrėsi maždaug 50 procentais ir 79 procentais nuo jos pusbrolių, Artimųjų Rytų kvėpavimo sindromo koronaviruso (MERS-CoV) ir SARSCoV, atitinkamai. [97]. 50 bps pokytis Omicron reiškia, kad 0,167 procento genetinės sekos skiriasi nuo jų protėvio, o procentinis pokytis yra per mažas, kad būtų išvengta imuniteto. Kiti įrodymai yra tai, kad tymų ir poliomielito virusų mutacijų dažnis yra didelis, o tai rodo, kad 95 procentai žmonių vis dar turi antikūnų, kurie labai gerai neutralizuoja šiuos virusus skiepijant [98, 99]. Tymų vakcina gyvuoja jau 70 metų, o vakcina nuo poliomielito – dešimtmetį.

Kaip minėta pirmiau, S-baltymas, tarpininkas, patekęs į šeimininko ląstelę ir pagrindinis neutralizuojančių antikūnų taikinys, buvo naudojamas kaip vienintelis imunogenas vakcinoms gaminti [15,16,22], o Omicron S baltyme yra 32 mutacijos, palyginti. iki laukinio tipo, pusė jų yra UBR (2B pav. ir 1 lentelė). Atsižvelgiant į tai, kad dauguma mutacijų turi nedidelį poveikį viruso elgsenai arba jo neturi. Tačiau, priklausomai nuo to, kur viruso genome yra mutacijos, jos gali paveikti viruso elgesį, pvz., užkrečiamumą ir virulentiškumą. Visoje laukinio tipo SARS-CoV-2 S-baltymo sekoje yra 1273 aminorūgštys, 1271 deltoje ir 1270 omikrone, ir ją koduoja 3831 bps [100,101]. S-baltymo dalis, veikiama antikūno, prie kurio antikūnas jungiasi, vadinama epitopu. Iš 1270 aminorūgščių susidaro trimatės (3D) struktūros baltymas, Omicron – S baltymas, kuriame yra įvairių epitopų (2 pav.).

Iš šios 3D S baltymo struktūros galime įsivaizduoti, kad ne kiekvienas šio baltymo epitopas bus prieinamas antikūnams surišti. Galima pagrįstai manyti, kad kai kurie epitopai susilankstys ir judės viduje, todėl mažiau bus eksponuojami išorėje, kad surištų antikūnus. Apskritai, maždaug nuo šešių iki devynių aminorūgščių yra sujungtos, kad susidarytų epitopas, kurį gali atpažinti ir surišti antikūnas. Atsižvelgiant į tai, kad Omicron S-baltymas turi 1270 aminorūgščių, jei jas padalinsime iš 6, tai sudarytų 211 epitopų tiesiškai. Yra žinoma, kad epitopai, ypač ant B ir T ląstelių, yra linijiniai ir konformaciniai, tačiau tikslios jų proporcijos dar nėra žinomos [102]. Kai virusas ar vakcina patenka į mūsų organizmą, imuninė sistema gamina įvairių tipų antikūnus, kurie jungiasi prie įvairių epitopų. Antikūnus galima suskirstyti į 1, 2 ir 3 klases, nukreiptus į šiek tiek kitokią S baltymo vietą, o tada neutralizuojantį SARS-CoV-2.

Pavyzdžiui, mutacija, vadinama E484K, pakeičia vietos, kurią identifikuoja 2 klasės antikūnai, formą, todėl jie tampa mažiau galingi. Omicron turi E484A mutaciją šioje vietoje ir panašius pokyčius kitų dviejų klasių antikūnų vietose (1 lentelė). Pasikeitė trisdešimt du (32) bp Omicron S baltymo, todėl ne kiekvienas bp pakeitimas sugadins kiekvieną atitinkamą antikūną. Kai kurie pokyčiai yra tylūs, net elektrocheminiai, elektromagnetiniai, fenotipiniai ar formos pokyčiai, niekas nevyksta ir išlieka toks pat. Esmė ta, kad mes turime 32 bps pokytį tarp 200/300 epitopų, šie 32 bps pokyčiai gali sudaryti apie 5–8 epitopus. Kai kurie iš jų sutaps. Tačiau dideliuose 3D vaizduose bus rasta daug epitopų. Be to, jei kas nors anksčiau sirgo infekcija, jis turėtų ne tik S baltymo epitopų, bet ir antikūnų prieš kitus paviršiaus baltymus, įskaitant membraną (M), apvalkalo (E), nukleokapsidės (N) baltymus ir net nefunkcinius baltymus. Yra daug daugiau epitopų, su kuriais jų antikūnai bandė prisijungti. Todėl, jei virusas turi tam tikrų mutacijų, kurios negali išvengti imuniteto, jis pabėgs iš nedidelės imuninės sistemos dalies.

3 lentelėje parodyta, kad vakcinos veiksmingumas ir (arba) veiksmingumas buvo mažesnis naudojant Omicron variantą nei Delta visais laiko intervalais po pirminių kursų ir revakcinacijos. Tiksliau, praėjus 14–28 dienoms po revakcinacijos, mRNR vakcinos veiksmingumas nuo Omicron sumažėja nuo 93 procentų iki 74 procentų, tačiau vakcina vis tiek gali sumažinti hospitalizavimo ir mirties nuo su Omicron susijusio COVID riziką-19 [103, 104,105 ]. Neseniai atliktame tyrime Nielsen ir kt. [106] surinko duomenis iš Danijos nacionalinių išteklių ir nustatė pirminės COVID{12}} vakcinacijos serijos vakcinos veiksmingumą (VE) nuo pakartotinio SARS-CoV{14}} užsikrėtimo, COVID{16}} hospitalizavimo ir mirtingumas. Šis tyrimas parodė, kad vakcinos vis dar yra veiksmingos nuo pakartotinio SARS-CoV{18}} užsikrėtimo SARS-CoV-2 Alfa, Delta ir Omicron variantais, svyruoja nuo 71 proc., 94 proc. ir 60 proc. atitinkamai –62 proc. ir trunka iki 9 mėn. Šie rezultatai atitinka Kataro tyrimą, kuris parodė 55,1 proc. VE nuo pakartotinio užsikrėtimo Omicron po dviejų COVID-19 mRNR vakcinos dozių ir 77,3 proc. po trijų dozių [107,108].

Be to, keli tyrimai, tiriantys humoralinį imunitetą prieš Omicron, parodė, kad padidėjęs neutralizuojančių antikūnų kiekis dėl revakcinacijos dozės arba natūralių infekcijų derinio, todėl antikūnų neutralizavimas prieš Omicron šiose grupėse yra daugiau ar mažiau lygiavertis neutralizacijai prieš Delta variantą. tie, kurie yra paskiepyti revakcinacija [53,109,110,111,112,113]. Be to, neseniai buvo įrodyta, kad BNT162b2 ir mRNR-1273 neutralizuoja Omicron ir ankstesnius variantus su žymiai padidintu kryžminės reakcijos plataus neutralizavimo antikūnų kiekiu praėjus 9–12 dienų po antrosios dozės [114]. Vidutinis neutralizuojančių antikūnų kiekis gali apsaugoti asmenis nuo rimtų ligų, todėl mokslininkai visada stengiasi ekstrapoliuoti antikūnų kiekius, kad nustatytų vakcinos veiksmingumą. Tačiau antikūnų lygis tarp hospitalizuotų COVID{14}} pacientų buvo gana įvairus [115]. Žinome, kad didžioji dauguma pacientų gali sėkmingai kovoti su COVID{16}} infekcijomis, net ir turėdami labai mažą antikūnų kiekį, ir, žinoma, tai rodo kitus imuninės sistemos aspektus, ypač T ląstelių sukeltą imunitetą. BioNTech ir Pfizer teigė, kad dvi vakcinos dozės vis tiek turėtų apsaugoti nuo sunkios ligos, nes didžioji dauguma Omicron S baltymo paviršiaus struktūrų, į kurias nukreiptos T ląstelės, kurios paprastai atsiranda po vakcinacijos, nėra paveiktos Omicron mutacijų [116]. ].

Neseniai atliktas bioinformatikos tyrimas, kuriame buvo nagrinėjami Omicron T ląstelių epitopai, parodė, kad dauguma numatytų Omicron S baltymo T ląstelių epitopų šiame variante nėra mutuoti, o tai rodo, kad esamas Omicron T ląstelių imunitetas nuo vakcinacijos ar natūralios infekcijos nėra paveiktas [117]. . Be to, keli naujausi tyrimai parodė, kad T ląstelių imunitetas vis dar suteikia apsaugą nuo Omicron varianto, kurį sukelia vakcinacija arba natūrali infekcija [114,117,118,119,120]. Neseniai atlikta 14 826 0342 dalyvių iš 13 tyrimų duomenų metaanalizė parodė, kad COVID{13}} vakcina veiksmingai sumažina Omicron varianto infekcijas [121]. Labiausiai stebina tai, kad neskiepytieji turi penkis aštuonis kartus didesnę tikimybę patekti į ligoninę ir penkis kartus didesnę tikimybę pakartotinai užsikrėsti Omicron, palyginti su tais, kurie buvo pirmiausia paskiepyti [95 122]. esamas imunitetas, įskaitant humoralinį, ląstelių sukeltą ir įgimtą imunitetą, kurį sukelia vakcinos ar ankstesnės infekcijos, vis dar stipriai apsaugo nuo su Omicron susijusio COVID-19. Žinoma, negalime to pasakyti 100 procentų, tačiau atrodo, kad tai nepaprastai apsaugo.

6. Nepriklausomos terapijos variantai

Nors vakcinos atlieka didžiulį vaidmenį užkertant kelią COVID plitimui{0}} ir mažinant hospitalizavimą bei mirtingumą, pacientų, kurių imunitetas nusilpęs ir kurių gretutinės ligos, negalima apsaugoti vien skiepijant. Be to, vakcinos turi tam tikro laipsnio priklausomą nuo variantų aktyvumą, o tai rodo naujus iššūkius užkertant kelią ir kontroliuojant Omicron ir (arba) atsirandančius naujus su variantais susijusius COVID-19 [123]. Todėl kartu su vakcinomis labai svarbu nustatyti galimus gydymo būdus, nukreiptus į patofiziologiją, kuri veikia nepriklausomai nuo SARS-CoV-2 ir jo variantų genetikos. Toliau išvardijau keletą vaistų, kurie turi stiprų antivirusinį, antioksidacinį ir anticitokininį aktyvumą.

6.1. Remdesivir

Remdesivir yra plataus spektro antivirusinis vaistas, veikiantis įvairius RNR virusus, tokius kaip Coronaviridae, Paramyxoviridae ir Filoviridae [124,125,126,127,128]. Iš pradžių jis buvo sukurtas kovai su Ebolos ir susijusių virusų infekcijomis [124]. Remdesiviras yra adenozino analogo provaistas, kurį šeimininkas paverčia aktyviais metabolitais GS-44152, nukleozidų trifosfatu (NTP) [129]. NTP konkuruoja su adenozino trifosfatu (ATP) dėl įsijungimo į besiformuojančią RNR grandinę [130] (3 pav.). Kaip nukleozidų analogas, pakartotinis pristatymas sustabdo viruso replikaciją, veikdamas kaip „klaidingas statybinis blokas“, kuris neveikia ir taip nutraukia replikaciją / transkripciją (3 pav.). In vitro tyrime Wang ir kt. [131] atskleidė, kad pakartotinis pristatymas yra labai veiksmingas prieš SARS-CoV{15}} infekcijas žmogaus kvėpavimo takų epitelio ląstelėse. Remiantis turimais in vitro tyrimų duomenimis [131], buvo baigti keli atsitiktinių imčių klinikiniai remdesiviro tyrimai (RCT) tarp hospitalizuotų suaugusiųjų COVID{18}} pacientų [132,133]. RCT yra auksinis standartas vertinant galimą terapinį veiksmingumą. Remdesivir RCT parodė, kad ir 10-dienos kursas, ir 5-dienos kursas sutrumpino pacientų, hospitalizuotų dėl COVID{23}} sveikimo laiką [133].

Kitas dvigubai aklas, 3-dienos remdesiviro kurso RCT buvo priimtinas saugumo profilis ir dėl to per 7 dienas nuo simptomų atsiradimo rizika patekti į ligoninę arba mirti buvo 87 procentais mažesnė nei vartojant placebą [134]. Remiantis RCT duomenimis, JAV FDA pirmą kartą patvirtino Remdesivir (VeklurR) kaip pirmąjį antivirusinį vaistą, skirtą lengviems ar vidutinio sunkumo COVID{5}} simptomų pacientams gydyti ir yra didelės rizikos grupė. progresuojant iki sunkaus COVID-19, įskaitant hospitalizavimą arba 12 metų ir vyresnių mirtį [135]. Tačiau vaistas turi būti vartojamas į veną, o tai drastiškai riboja jo naudingumą, ypač tose vietose, kur infuzijos klinikos gali būti sunkiai prieinamos. Be to, Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) atliktas solidarumo tyrimas tokios naudos nerado [136]. Tai pabrėžia būtinybę ieškoti naujų antivirusinių vaistų.

6.2. Molnupiraviras

Molnupiraviras yra antivirusinis vaistas, kuris neseniai buvo įrodytas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, skirtuose COVID{1}} pacientams gydyti [137]). Molnupiraviras yra nukleozido analogas, padidinantis nuo RNR priklausomos RNR polimerazės (RdRp) virusinės RNR mutacijos dažnį ir slopinantis įvairią viruso replikaciją, įskaitant SARS-CoV-2 gyvūnų modeliuose ir žmonėms [138,139,140, ​​141,142,143]. Kai molnupiraviras patenka į ląstelę, jis paverčiamas aktyvia forma -dN4 -deoksicitidino trifosfatu (M). M gali būti naudojamas SARS-CoV-2 viruso RdRp kaip substratą vietoj citidino trifosfato arba uridino trifosfato. RdRp yra labai svarbus SARS-CoV-2 viruso replikacijos fermentas. M turinti RNR gali būti naudojama kaip šablonas, tada atsiranda mutavusių RNR produktų, kurie nepalaiko nepažeistų naujų virusų replikacijos (3 pav.) [140], kaip numatyta „klaidos katastrofos“ modelyje [138, 144, 145]. . Kadangi Molnupiraviro veikimo mechanizmas nepriklauso nuo smaigalio baltymo mutacijų, tikimasi, kad jis veiks prieš Omicron.

Iš tiesų, Molnupiraviras buvo panašiai veiksmingas prieš alfa, beta, gama, delta ir omikrono VeroE{{0}}GFP ląstelių tyrimą in vitro, nors kol kas nėra klinikinių tyrimų, rodančių Molnupiraviro veiksmingumą užsikrėtusiems žmonėms. su Omicron [146]. Dvigubai aklas RCT buvo atliktas ne hospitalizuotiems suaugusiems žmonėms, vartojusiems 800 mg geriamųjų vaistų nuo COVID-19 kasdien 5-dieną prieš Omicron bangą (nuo 2021 m. gegužės iki 2021 m. lapkričio mėn.). Analizuojant 1433 dalyvius, dalyvių, kurie buvo hospitalizuoti arba mirė iki 29 dienos, procentas buvo žymiai mažesnis: 6,8 procento (48 iš 709) intervencijos grupėje, palyginti su 9,7 procento (68 iš 699) placebo grupėje (RR, – 3,1 proc.; 95 proc. PI, – nuo ​​5,9 iki – 0,1) [137] (4 lentelė). Kitame tyrime nustatyta, kad Molnupiraviras 50 procentų sumažina hospitalizavimo ar mirties riziką suaugusiems pacientams, kurie negydyti ligoninėje [147]. Remiantis duomenimis, FDA leido Molnupiravirą naudoti skubiai lengvo ar vidutinio sunkumo COVID-19 gydymui suaugusiems, kurių tiesioginio SARS-CoV-2 tyrimo rezultatai yra teigiami ir kuriems yra didelė rizika. progresuojant iki sunkaus COVID-19, įskaitant hospitalizavimą ir mirtį.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ yra kombinuotas produktas, kurio sudėtyje yra nirmatrelviro [PF-07321332] ir ritonaviro. Nirmatrelviras yra SARS-CoV-2 pagrindinis proteazės inhibitorius (Mpro, 3CLpro arba nsp5 proteazės inhibitorius), pagrindinis fermentas, kurio virusams reikia daugintis žmogaus organizme [148]. Dėl SARS-CoV-2 Mpro slopinimo virusas nesugeba apdoroti poliproteinų pirmtakų, taip užkertant kelią viruso replikacijai (3 pav.). Trumpai tariant, kai virusas prisijungia prie ląstelių per ACE2 receptorius, jis išskiria savo virusinę RNR į ląstelės citoplazmą. RNR ribosomos gamina poliproteinų grandines. Ilgas baltymų grandines suskaido fermentai, vadinami proteazėmis, į mažesnius viruso baltymus. Viruso baltymas sudaro kompleksą, kuris vėliau veda į RNR replikaciją, galiausiai, procesas užbaigiamas naujo viruso surinkimu ir išleidimu. Kadangi nirmatrelviras, esantis Paxlovid™, blokuoja pagrindinę proteazę 3CL ir neleidžia suskaidyti poliproteino į mažesnius segmentus.

Tai galiausiai užkerta kelią RNR replikacijai ir sustabdo tolesnę viruso gamybą. Ritonaviras yra CYP3A inhibitorius, kuris padidina nirmatrelviro koncentraciją plazmoje. Didesnės ritonaviro dozės buvo naudojamos kaip ŽIV proteazės inhibitorius [149]. Neseniai atliktas tyrimas in vitro rodo, kad SARS-CoV-2 variantų Mpro mutantai išlieka jautrūs nirmatrelvirui. Jie nustatė labiausiai paplitusius Mpro variantus, įskaitant G15S, T21I, L89F, K90R, P132H ir L205V skirtingose ​​SARS-CoV{11}} linijose, įskaitant Beta, Lambda ir Omicron, o biocheminis tyrimas parodė, kad nirmatrelviras turi daug žadantį poveikį prieš visus variantus, o tai rodo, kad Paxlovid™ gali būti veiksmingas prieš Omicron variantą [150]. Dvigubai aklu, placebu kontroliuojamu II/III fazės tyrimu, kurį atliko Pfizer Inc., nustatyta, kad Paxlovid™ sumažina hospitalizavimo ir mirties riziką 89 proc., kai buvo vartojama per 3 dienas nuo simptomų atsiradimo (4 lentelė). Pažymėtina, kad mirtingumas sumažėjo labai statistiškai reikšmingai (p < 0,0001) [151 152]. Neseniai atlikta 18 568 pacientų duomenų iš 41 RCT metaanalizė, kurioje lyginamas antivirusinių vaistų veiksmingumas pacientams, sergantiems COVID-19, nustatyta, kad malnupiraviras ir simepreviras-ritonaviras (Paxovid™) žymiai sumažino hospitalizacijos ir mirties riziką. Paxlovid™ veiksmingiau nei malnupiraviras mažina hospitalizacijos riziką [153]. Šie atradimai kelia naujų vilčių, kad Paxlovid™ yra daug žadantis gydymas COVID-19 pacientams. Be to, šiuo metu vyksta keli klinikiniai Paxlovid™ tyrimai, kurie netrukus bus atskleisti [154, 155, 156, 157].

Atsižvelgdama į esamą galimą veiksmingumą prieš COVID{0}}, 2021 m. gruodžio mėn. FDA suteikė leidimą skubiai naudoti Pfizer antivirusinį vaistą Paxlovid™, skirtą suaugusiųjų ir vaikų vidutinio sunkumo COVID-19 gydymui. (12 metų ir vyresni). Jis sukurtas taip, kad po diagnozės būtų suteikta anksti per 5 dienas nuo simptomų, kuriems yra didelė rizika progresuoti iki sunkaus COVID{5}}, įskaitant hospitalizavimą ar mirtį. Pastebėta, kad nirmatrelviras yra saugus ir gerai toleruojamas, 14 dienų skiriant iki 600 mg/kg per parą beždžionėms ir 1000 mg/kg per parą žiurkėms, šalutinio poveikio nepastebėta [158]. Paxlovid™ yra pirmasis geriamasis antivirusinis vaistas, skirtas COVID gydymui namuose{12}} ir laikomas „žaidimą keičiančiu“ vaistu, nes jam nereikia intraveninės infuzijos, kaip remdesiviras.

6.4. Fluvoksaminas

Fluvoksaminas yra FDA patvirtintas vaistas, skirtas tam tikroms psichikos sąlygoms, tokioms kaip didžioji depresinis sutrikimas, sezoninis afektinis sutrikimas, obsesinis-kompulsinis sutrikimas ir potrauminis streso sutrikimas, tačiau atrodo, kad jis taip pat atlieka savo vaidmenį mažinant oksidacinį stresą ir uždegimą. ir net citokinų audra, kuri bent iš dalies yra susijusi su hospitalizavimu, susijusiu su COVID-19. Pagrindinė fluvoksamino funkcija yra žinoma kaip selektyvus serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI), kuris veiksmingai padidina serotonino koncentraciją sinapsiniame plyšyje arba zonoje, padidina šių serotonino receptorių stimuliavimą ir galiausiai sukelia sužadinimo modelį. -sinapsinį receptorių ir galiausiai palengvina minėtus sutrikimus [159]. Fluvoksamino veikimo mechanizmas sergant COVID{6}} vis dar nežinomas, tačiau jis turi stiprią antioksidacinę ir anticitokininę veiklą, kuri būtų naudinga siekiant pagerinti COVID-19 rezultatus (4 pav.). Sukaupti įrodymai rodo, kad SARS-CoV-2 virusas sukelia oksidacinį stresą ląstelėse.

Be to, COVID{0}} pacientams, sergantiems nutukimu, diabetu, širdies ligomis, senėjimu ir imunosupresinėmis ligomis, yra padidėjęs reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) ir oksidacinio streso kiekis [160]. Inozitolio reabsorbcijos fermentas vienas alfa (IRE1), mitochondrijų membranos baltymas, gali pajusti padidėjusį ROS kiekį ląstelėje, o per kelis sudėtingus procesus, iš esmės, IRE1 aktyvuoja branduolinį kappa beta faktorių (NF-κB), kuris patenka į branduolį. ir sukelti DNR transkripciją, kad susidarytų uždegiminiai veiksniai, įskaitant citokinus, kaip citokinų audros metu [161,162]. Oksidacinis stresas kartu su citokinų audra yra žinomas sunkaus COVID požymis-19 [160]. Be to, kad fluvoksaminas yra SSRI, jis stimuliuoja sigma 1 receptorių (SIR), mitochondrijų membraną, kuri iš tikrųjų susijungia su IRE1 ir iš esmės ją atvėsina ir neleidžia atlikti daug savo veiklos, pavyzdžiui, stimuliuoti NF-κB, dėl kurio sumažėja citokinų kiekis. audra [161 163]. Kiti siūlomi mechanizmai, galintys prisidėti prie COVID{14}} prevencijos, yra trombocitų agregacijos mažinimas, histamino išsiskyrimo iš putliųjų ląstelių slopinimas ir endolizosomų virusų prekybos trukdymas [164,165].

Dėl tokių perspektyvių funkcijų mokslininkai sukūrė RCT, siekdami išsiaiškinti, ar fluvoksaminas pagerins COVID{{{{20}}} rezultatus, ar ne, ir rezultatas buvo paskelbtas 2020 m. lapkričio mėn. [166]. Nustatyta, kad šiame RCT (n=152) fluvoksaminas apsaugo nuo klinikinio pablogėjimo suaugusiems ambulatoriniams pacientams, užsikrėtusiems SARS-CoV-2. Vėliau panašūs rezultatai buvo gauti atliekant perspektyvų, neatsitiktinių imčių stebėjimo kohortos tyrimą ir fluvoksamino metaanalizę ambulatoriniams pacientams (n=113), užsikrėtusiems SARS-CoV-2 [167,168]. Kadangi imties dydis buvo mažas, šie tyrimai labai skatino atlikti tolesnius dvigubai aklus RCT, naudojant didelį imties dydį. Vėliau didelės imties (n=1480) dvigubai aklas RCT tyrimas parodė, kad 10 dienų gydymas fluvoksaminu skiriant 100 mg dozę reikšmingai sumažino hospitalizavimą arba mirtį 29 proc. (95 proc. PI 0,54–0,93) sergantiesiems aukštu rizikos ambulatorinių pacientų, palyginti su placebo grupe (4 lentelė) [169]. Jie taip pat palygino tris junginius – fluvoksaminą, metforminą ir ivermektiną. Metforminas ir ivermektinas neparodė teigiamo poveikio. Fluvoksaminas gali būti patraukliausias vaistas nuo ankstyvos COVID stadijos-19. Jis turi saugumo profilius, yra plačiai prieinamas, yra labai pigus, vartojamas per burną, taip pat gali būti naudojamas vaikams ir paaugliams [170]. Neseniai atlikta 4842 dalyvių aštuonių tyrimų, kuriuose Fluvoksaminas buvo derinamas su Paxlovid™ arba Malnupiraviru, metaanalizė parodė, kad šie nauji vaistai buvo labai veiksmingi mažinant su Omicron vartojusių COVID-19 pacientų mirtingumą ir hospitalizavimo dažnį [171].

6.5. Tempol

Neseniai Nacionalinis sveikatos institutas (NIH) pabrėžė „Tempol“ kaip galimą terapinį kandidatą COVID{0}} gydymui. Hiperuždegiminis imuninis atsakas, priskiriamas citokinų audrai kartu su oksidaciniu stresu, prisideda prie COVID{2}} patogenezės, kuriai būdinga endotelio ląstelių disfunkcija ir endotelitas, sukeliantis trombozę, kuri gali pažeisti plaučius ir kitus gyvybiškai svarbius organus, vedančius į širdį. priepuolis ir smegenų insultas ir galiausiai gali sukelti mirtį [160]. Teigiama, kad Tempol turi „trys viename“ veiklą, pvz., priešuždegiminį, antivirusinį ir antioksidacinį poveikį, todėl tokia veikla sukėlė naujų vilčių, kad Tempol bus perspektyvi terapija COVID{5}} pacientams. Remdamasi vykdoma veikla, Adamis Pharmaceuticals pateikė paraišką, siekdama, kad FDA paskubomis būtų priskirtas Tempol kaip galimas vaistas COVID{7}} gydymui namuose.

Tempol yra redokso ciklo nitroksidas, skatinantis ROS metabolizmą ir gerinantis azoto oksido (NO) biologinį prieinamumą [172,173]. Tačiau sumažėjęs NO biologinis prieinamumas sukelia endotelio ląstelių disfunkciją [174], o tai prisideda prie krešėjimo faktorių išsiskyrimo, dėl kurio atsiranda trombozė [160, 175]. Tempol turi superoksido dismutazės (SOD) mimetinį aktyvumą, kuris katalizuoja superoksido (O2 − ) dismutaciją į O2 ir H2O2. Ikiklinikiniai Tempol tyrimai parodė, kad išemijos / reperfuzijos sukeltos ligos sumažėja dėl jo laisvųjų radikalų šalinimo aktyvumo [176, 177, 178]. Be to, nustatyta, kad Tempol mažina oksidacinį stresą, aktyvindamas su branduoliniu faktoriumi susijusį eritroidinį 2-2 faktorių (Nrf2) kelią. Įrodyta, kad tempolis sumažina priešuždegiminius citokinus, netgi citokinų audrą, inaktyvuodamas NF-κB kelią [179]. Ikiklinikiniai Tempol tyrimai parodė sumažėjusį uždegiminių citokinų kiekį iš įvairių ląstelių tipų [172, 179].

Neseniai buvo ištirtas Tempol anticitokininis poveikis COVID{1}} pacientams. Autoriai nustatė, kad in vitro reikšmingai sumažėjo daugybinių T ląstelių ir APC gautų citokinų iš COVID-19 ląstelių [180]. Be to, nustatyta, kad Tempol sumažina COVID{5}} infekcijas slopindamas RdRp ir blokuodamas SARS-CoV-2 viruso replikaciją in vitro [181]. Ankstesnė ataskaita parodė, kad Tempol tiesiogiai reaguoja su geležies ir sieros (Fe – S) spiečiumi ir galėjo oksiduoti bei išardyti Fe – S klasterį [182]. Fe-S klasteris, esantis kataliziniame RdRp subvienete, yra būtinas SARS-CoV{12}} replikacijai ir plitimui. Neseniai paskelbtoje ataskaitoje Maio ir kt. parodė, kad Tempol ir remdesivir sinergiškai slopina RdRp aktyvumą ir blokavo SARS-CoV-2 replikaciją [181].

Apskritai, nors dauguma tyrimų yra ikiklinikiniai, naudojant gyvūnų modelius ir ląstelių kultūras, manoma, kad Tempol gali slopinti citokinų gamybą ir apsaugoti organus ramindamas uždegimą, mažindamas oksidacinį stresą ir trombocitų sulipimą [172,179, 180,181,183]. Skubiai reikia kelių RCT, kad būtų išaiškintas Tempol vaidmuo mažinant SARS-CoV{6}} infekciją. Buvo pradėtas 2/3 fazės adaptacinis RCT, kurio metu buvo tiriamas Tempol poveikis siekiant užkirsti kelią COVID{9}} hospitalizavimui pacientams, sergantiems SARS-CoV{11}} infekcija (4 lentelė) [184]. Nors šio tyrimo rezultatai bus greitai pasiekiami ir jie suteiks vertingos informacijos apie tai, kiek Tempol yra naudingas COVID{14}} pacientams, stiprus antivirusinis, anticitokininis ir antioksidacinis poveikis gali būti potencialiai naudinga strategija ankstyvais ir sunkiais atvejais. SARS-CoV{17}} infekcija.

6.6. Vitaminas D

Vitaminas D yra riebaluose tirpus vitaminas, kuris endogeniškai sintetinamas mūsų organizme veikiant saulės šviesai ir taip pat gali būti gaunamas papildomai. Yra žinoma, kad 30 ng/ml vitamino D kiekis serume yra būtinas imunitetui stiprinti [185], o mažesnis nei 20 ng/ml kiekis laikomas vitamino D trūkumu, o 21–29 ng/ml koncentracija yra nepakankama [186]. . Apskritai individo ligų, įskaitant COVID{7}}, atsiradimas labai priklauso nuo šeimininko imuniteto, pvz., įgimto ir prisitaikančio imuniteto, todėl imuniteto stiprinimas yra labai svarbi kovos su liga strategija. Vitaminas D stiprina įgimtą imuninę sistemą, kuri sumažina virusų kiekį ir sumažina adaptyvios imuninės sistemos per didelį aktyvumą bei citokinų audrą, taip sumažindamas mirtingumą nuo COVID{9}} [187]. Yra daug įrodymų, kad vitaminas D yra stiprus terapinis agentas prieš SARS-CoV{12}} infekcijas (4 lentelė) [187 188 189 190]. Be to, kombinuotas vitamino D ir L-cisteino papildas COVID{19}} veiksmingiau sumažina oksidacinio streso ir citokinų audros riziką infekcijos metu [191]. Magnio trūkumas taip pat buvo susijęs su susilpnėjusiu imuniniu atsaku ir dėl to padidėjusiu uždegimu [192], o vitamino D papildymas padidina imunitetą [193]. Be to, vitaminas D kartu su NAC papildais turi didelį potencialą mažinti oksidacinį stresą ir stiprinti imunitetą nuo SARS-CoV{24}} infekcijos [191].

6.7. Vitamino C

Vitaminas C yra vandenyje tirpus esminis vitaminas, kurio trūkumas sukelia oksidacinį stresą ir uždegimus, mažina imunitetą. Buvo pranešta, kad normalus lygis plazmoje yra 50 μmol/L [194], kai hipovitaminozė yra mažesnė nei ~ 23 μmol/L, o trūkumas mažesnis nei 11 μmol/L [195]. Taigi pacientams, kuriems trūksta vitamino C, gali būti didesnė rizika užsikrėsti COVID-19, todėl jiems gali būti naudinga vartoti vitaminą C. Stebėjimo tyrime, kuriame dalyvavo 21 kritinės būklės COVID{8}} pacientas, paguldytas į ICU, nustatytas. kad išgyvenusių 11 pacientų plazmoje vitamino C koncentracija buvo 29 μmol/L, o neišgyvenusių – 15 μmol/L [196]. Neseniai atliktas klinikinis vitamino C tyrimas parodė potencialią naudą sunkiai sergantiems pacientams, sergantiems COVID{14}}, nes pagerina deguonies tiekimą [197]. Nustatyta, kad vitaminas C padidina IFN gamybą, o tai sustiprina antivirusinį atsaką [198, 199]. Be to, įrodyta, kad vitaminas C sumažina uždegimą, netgi citokinų audrą, inaktyvuodamas NF-κB kelią [200]. Jis taip pat gali sumažinti neutrofilų tarpląstelinių spąstų (NET) susidarymą, kuris yra susijęs su kraujagyslių pažeidimu ir kraujo krešėjimu [201]. Be to, jis sumažina oksidacinį stresą, dėl kurio pagerėja endotelio vientisumas ir žaizdų gijimas, o tai gali būti potencialiai naudinga strategija ankstyvoms ir sunkioms SARS-CoV{22}} infekcijoms [202,203,204].

7. Išvada

Vis daugiau įrodymų rodo, kad antikūnų neutralizavimo prieš Omicron infekciją lygis sumažėjo, palyginti su SARS-CoV -2 protėvių padermėmis tų, kuriems buvo suteikta pirminė vakcina arba tie, kurie anksčiau buvo užsikrėtę SARS-CoV-2. Tačiau neutralizuojančių antikūnų lygis po pirminės vakcinacijos išliko didesnis nei 55 proc., o vartojant revakcinaciją, pagerėjo iki daugiau nei 74 proc. Priešingai nei buvo nustatytas humoralinis imuninis atsakas, keliuose ląstelinio imuniteto duomenų rinkiniuose buvo padaryta išvada, kad 70–80 procentų CD4 plius ir CD8 plius atsakų išliko dėl Omicron infekcijos, tų, kurie anksčiau buvo užsikrėtę ir (arba) anksčiau buvo vakcinuoti. Gerai išsilaikęs T ląstelių imunitetas Omicron gali padėti apsisaugoti nuo sunkių ligų ir galbūt sumažinti hospitalizacijos ir net mirties riziką. Tiesą sakant, dėl skirtingų SARS-CoV -2 variantų atsiradimo vien vakcina negali užtikrinti 100 procentų apsaugos nuo pandemijos. Be priklausomybės nuo variantų, asmenys, kurių imunitetas nusilpęs, žymiai sumažino vakcinos veiksmingumą, net ir po revakcinacijos. Tikimasi, kad terapinės intervencijos, nukreiptos į oksidacinį stresą, citokinų audrą ir viruso replikaciją, bus veiksmingos gydant sunkius ar kritinius COVID{14}} pacientus.

Naujausi stebėjimai, ikiklinikiniai ir RCT rodo, kad Paxlovid™, Molnupiraviras, Fluvoxamine ir Tempol išlaikė antioksidantus, anticitokinus ir antivirusinį aktyvumą prieš su Omicron susijusią COVID{2}} infekciją. Svarbu tai, kad esamos visuomenės sveikatos atsargumo priemonės, tokios kaip kaukių dėvėjimas, uždarų erdvių vengimas, fizinio atstumo laikymasis ir rankų higiena, veiksmingos prieš ankstesnius variantus, turėtų būti veiksmingos prieš Omicron variantą. Be šių, rekomenduojame kiekvieną naktį miegoti bent 8 valandas, vengti streso ir nuovargio, pakankamai fiziškai mankštintis, pakankamai saulės spindulių, taip pat vartoti mikroelementus, įskaitant vitaminus (vitaminą D ir vitaminą C) ir mineralus (magnį, cinkas, selenas), kurie stiprina bendrą imunitetą ir bus naudingi užkertant kelią Omicron infekcijai. Visos šios įžvalgos rodo galimas mokslinių tyrimų spragas ir padės kurti naujos kartos COVID{5}} vakcinas ir antivirusinius vaistus, skirtus kovoti su Omicron, jo sublinijomis arba būsimais naujais SARS-CoV variantais-2 .

Autoriaus indėlio pareiškimas

MS Alam yra vienintelis straipsnio autorius.

Finansavimo pareiškimas

Šis tyrimas negavo jokios konkrečios dotacijos iš finansavimo agentūrų viešajame, komerciniame ar ne pelno sektoriuje.

Duomenų prieinamumo pareiškimas

Duomenys įtraukti į straipsnį / priedą. medžiaga/nuoroda straipsnyje.

Interesų deklaracijos pareiškimas

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, Naujos koronavirusinės ligos (COVID-19) atsiradimas Bangladeše: dabartinė padėtis, iššūkiai ir būsimas valdymas, J. Adv. Veteras. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID{1}}: ar ši krizė gali pakeisti pasaulio sveikatą? Global Publ. Sveikata 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] PSO koronaviruso (COVID-19) informacijos suvestinė. https://covid19.who.int/, 2022. (Prieiga 2022 m. kovo 14 d.). Prieiga prie.

[4] OWi duomenys, vakcinacijos nuo koronaviruso (COVID-19), 2023 m., https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Žiūrėta 2023 m. sausio 1 d.). Prieiga prie.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Sparti SARS-CoV epideminė plėtra{ {2}} Omicron variantas Pietų Afrikoje, medRxiv, 2021 m.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 variantai ir COVID-19 pandemijos pabaiga, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Pietų Afrikoje atsirandančio SARS-CoV-2 varianto Omicron sekos analizė, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, SARS-CoV virusologinės charakteristikos -2 Omicron BA. 2 smaigalys, ląstelė, 2022 m.

[9] E. Mahase, Covid-19: ką mes žinome apie omikronų polines? BMJ (2022) 376.

[10] E. naujinimas, SARS-CoV-2 Omicron sublineages BA. 4 ir BA. 5, 2022 [(prieiga birželio 1 d.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, SARS-CoV-2 ir kitų B linijos betakoronavirusų ląstelių patekimo ir receptorių naudojimo funkcinis įvertinimas, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, SARS-CoV įėjimo į ląsteles mechanizmai-2, Proc. Natl. Akad. Sci. USA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Koronaviruso membranos suliejimo mechanizmas yra potencialus antivirusinio vystymosi taikinys, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 patekimas į ląsteles priklauso nuo ACE2 ir TMPRSS2 ir jį blokuoja kliniškai įrodytas proteazės inhibitorius Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{2} } Omicron RBD pasižymi silpnesniu prisijungimo afinitetu nei šiuo metu dominuojantis Delta variantas su žmogaus ACE2, Signal Transduct. Tikslinis ten. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Pirmieji du importuoti SARS-CoV-2 omicron atvejai variantas – Tiandzino savivaldybė, Kinija, 2021 m. gruodžio 13 d., China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, RNR pagrįstas mNGS metodas identifikuoja romaną žmogaus koronavirusas iš dviejų atskirų pneumonijos atvejų 2019 m. Uhano protrūkyje, Emerg. Mikrob. Užkrėsti. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R mutacija sustiprina SARS-CoV{{3 }} Fitness over Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron smaigalio glikoproteinų receptorių surišimas domenas pasižymi superrišiklio gebėjimu su ACE2, bet ne sveikstančiu monokloniniu antikūnu, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, SARS-CoV -2 Omicron atsiradimas (B. 1.1. 529) ). Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron išvengia daugumos esamų SARS -CoV-2 neutralizuojantys antikūnai, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike tarpininkaujantis imuninis pabėgimas, užkrečiamumas ir ląstelių ir ląstelių sintezė, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Kintamasis antikūnų prieš SARS-CoV stiprumo praradimas-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, ARBA Inf. 529 (2021) 2013–2015 m.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, plačiai neutralizuojantys antikūnai įveikia SARS-CoV{{ 2}} Omicron antigenic shift, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.-Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN komanda, Omicron plačiai, bet nevisiškai išvengia Pfizer BNT162b2 neutralizavimo, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Stulbinantis antikūnų vengimas, pasireiškiantis SARS-CoV Omicron variantu-2, Nature 602 (7898) (2022 m.) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, SARSCoV pakeistas TMPRSS2 naudojimas{{2} } Omikronas veikia užkrečiamumą ir fuzogeniškumą, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, SARS-CoV struktūrinė įvairovė-2 Omicron Spike, molekulinė ląstelė, 2022 m.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron variantas: antikūnų vengimas ir krio- Smailės baltymo ir ACE2 komplekso EM struktūra, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, SARS-CoV -2 Omicron struktūrinis pagrindas imuninės sistemos vengimas ir receptorių įsitraukimas, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com