Susipynę ir puikiai subalansuoti: endoplazminio tinklo morfologija, dinamika, funkcija ir ligos 1 dalis

Santrauka:

Endoplazminis tinklas (ER) yra organelė, atsakinga už daugelį esminių ląstelinių procesų. Tarpusavyje sujungti siauri kanalėliai periferijoje ir storesni į lakštą panašūs regionai perinuklearinėje srityje yra susieti su branduolio apvalkalu.

Endoplazminis tinklas yra svarbi ląstelių organelė. Jis daugiausia dalyvauja ląstelių sintezėje, apdorojime, sekrecijoje ir kituose procesuose. Nors atrodo, kad endoplazminis tinklas ir atmintis nėra tiesiogiai susiję, kai kuriais aspektais jie iš tiesų yra glaudžiai susiję.

Pirma, endoplazminis tinklas dalyvauja smegenų ląstelių sintezėje ir veikloje. Todėl endoplazminis tinklas atlieka nepakeičiamą vaidmenį normaliam smegenų ląstelių vystymuisi ir funkcionavimui. Smegenų ląstelių vystymasis ir veikla yra glaudžiai susiję su žmogaus atmintimi, o tai reiškia, kad yra ryšys tarp endoplazminio tinklo ir atminties.

Antra, smegenyse endoplazminis tinklas yra susijęs su sinapsiniu plastiškumu. Atminties formavimas ir palaikymas yra glaudžiai susiję su sinapsiniu plastiškumu. Endoplazminis tinklas taip pat dalyvauja daugelio neurotransmiterių susidaryme ir išskyrime ląstelėse vykstančių baltymų sintezės, apdorojimo ir sekrecijos metu. Šie neurotransmiteriai yra susiję su sinapsiniu plastiškumu. Todėl endoplazminis tinklas taip pat gali paveikti atmintį.

Be to, endoplazminis tinklas taip pat dalyvauja smegenų ląstelių medžiagų apykaitos procese ir palaiko normalų medžiagų apykaitos lygį ląstelėse. Endoplazminio tinklo anomalijos gali turėti įtakos smegenų ląstelių fiziologinėms funkcijoms, kurios taip pat gali turėti įtakos pažengusioms pažinimo funkcijoms, tokioms kaip atmintis. Todėl normalios endoplazminio tinklo funkcijos palaikymas atlieka svarbų vaidmenį palaikant ir gerinant smegenų sveikatą ir pažinimo funkcijas.

Apibendrinant, iš tiesų yra ryšys tarp endoplazminio tinklo ir atminties, ir šis ryšys nėra neigiamas. Todėl kasdieniame gyvenime, norėdami palaikyti smegenų sveikatą ir pagerinti atmintį, turėtume atkreipti dėmesį į normalią endoplazminio tinklo funkciją ir medžiagų apykaitos lygį, kad galėtume geriau palaikyti savo sveikatą ir pažinimo funkcijas. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš jų – gerinti atmintį. Cistanche deserticola veiksmingumą lemia daugybė jame esančių veikliųjų medžiagų, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais būdais gali skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite žinoti 10 būdų, kaip pagerinti atmintį

Aiškėja, kad ER sudėtinga morfologija ir dinamika yra susijusi su jo funkcija. Baltymų, reguliuojančių ER struktūrą ir judėjimą, mutacijos yra susijusios su daugeliu ligų, įskaitant neurodegeneracines ligas, tokias kaip Alzheimerio liga, Parkinsono liga ir amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS).

ER taip pat užgrobia patogenai, kad paskatintų jų replikaciją. Bakterijos, tokios kaip Legionella pneumophila ir Chlamydia trachomatis, taip pat Zikos virusas, prisijungia prie ER morfologijos ir dinamiką reguliuojančių baltymų, kad išnaudotų ER funkcijas savo naudai.

Ši apžvalga apima mūsų supratimą apie ER morfologiją, įskaitant funkcinius subdomenus ir membranos kontaktines vietas, kurias formuoja organelės. Mes taip pat sutelkiame dėmesį į ER dinamiką ir dabartines pastangas kiekybiškai įvertinti ER judėjimą ir aptarti ligas, susijusias su ER morfologija ir dinamika.
Raktiniai žodžiai:

endoplazminis tinklas (ER); morfologija; dinamika; anomali difuzija; membraninio kontakto vieta (MCS); dyneinas; kinezinas; mikrotubulas.

1. Įvadas

Endoplazminis tinklas (ER) yra tarpląstelinė organelė, atsakinga už įvairias esmines ląstelių funkcijas. ER baltymai yra sintetinami ir modifikuojami po transliacijos, kalcio jonai saugomi ir išleidžiami, kaip diktuoja ląstelių signalizacija, o lipidai yra biosintezė.

ER yra didžiausia ląstelės organelė ir tęsiasi kaip ištisinis membrana surištas darinys nuo branduolio apvalkalo iki ląstelės periferijos sudėtingame kanalėlių tinkle ir lakštinių regionų tinkle. Greita dinamika ir pertvarkymas, kartu su tuo, kad ER sudaro ~ 35% citoplazmos tūrio, reiškia, kad ER tiria citoplazmos tūrį greičiau nei bet kuri kita organelė [1].

Kol kas mažai žinoma apie ER dinamikos funkciją ar dinamikos poveikį su ER susijusioms ligoms. Sudėtingą ER struktūrą palaiko įvairūs baltymai, įskaitant retikulonus, REEP ir atlastinus [2–4]. Šie morfologiją reguliuojantys baltymai skatina membranos kreivumą [2, 3], skatina kanalėlių susiliejimą [4–8], stabilizuoja jungtis [9–11], reguliuoja tarpus tarp lapų [12–14] ir pririša ER prie mikrotubulių [15–17].

Šių baltymų bendradarbiavimas yra būtinas normaliai morfologijai, kai tam tikrų tipų per didelė ekspresija lemia nenormalias lakštų ir kanalėlių proporcijas tinkle [6, 9, 18]. Mikrotubuliniai motoriniai baltymai kinezinas-1 ir citoplazminis dyneinas (čia vadinamas dyneinu) taip pat jungiasi prie endoplazminio tinklo, kad paskatintų naujų kanalėlių susidarymą ir nuolat bei dinamiškai pertvarkytų tinklą (pvz., [19, 20]).

Sąveika tarp ER ir kitų organelių membranos sąlyčio vietose (MCS) taip pat prisideda prie organelių dinamikos (3.1.2 skyrius). ER dinamika yra nauja tyrimų tema.

Istoriškai buvo matuojamas kanalėlių išsiplėtimo greitis [20–23], tačiau kitų ER dinamikos aspektų kiekybinis įvertinimas buvo sudėtingas dėl mikroskopijos ir skaičiavimo apribojimų. Neseniai buvo paskelbta programinė įranga, skirta analizuoti ER judėjimą gyvose ląstelėse [24–27] ir artimiausiu metu tikimasi tolesnių pokyčių šioje srityje.

Nors ryšys tarp ER dinamikos ir funkcijos dar nėra suprantamas, nenormali ER dinamika neseniai buvo susijusi su keliomis ligomis [8, 28, 29], o tai rodo, kad dinamika greičiausiai bus labai svarbi. Priešingai, su liga susijusių mutacijų inmorfologiją reguliuojantys baltymai yra geriau suprantami ir buvo nustatyti ryšiai tarp morfologijos ir funkcijos [30, 31].

Šioje apžvalgoje bus išsamiai aprašytas dabartinis ER morfologijos, dinamikos ir funkcijos bei jų sąveikos supratimas, taip pat ligos, susijusios su anomalijų nemorfologija ir dinamika, daugiausia dėmesio skiriant stuburinių ląstelių ER. 2 skyriuje bus aprašyta ER morfologija, baltymai, dalyvaujantys palaikant normalią ER struktūrą, ir išaiškintos morfologijos bei funkcijos sąsajos.

3 skyriuje bus aprašyta ER dinamika, veiksniai, sukeliantys organelių judėjimą, dabartinės pastangos kiekybiškai įvertinti dinamiką ir naujausi skaičiavimo analizės ir modeliavimo pokyčiai.

Galiausiai, 4 skyriuje bus išsamiai aprašyti žinomi ER struktūros / judėjimo ir ligų ryšiai, taip pat su šiomis ligomis susiję baltymai. Diskusija apie ER subdomeno organizavimą konkrečiai neuronų ląstelėse pateikiama kitame šio specialaus numerio straipsnyje [32].

2. Morfologija

Dvigubas lipidų sluoksnis riboja ER spindį. Šis dvisluoksnis sluoksnis yra suformuotas į lakštus ir vamzdelius, kurių skersmuo yra maždaug 80–100 nm [25, 33, 34], kurių diapazonas yra ~ 50–100 nm [33], kurie yra sujungti sankryžose ir sudaro tinklinį tinklą.

Vamzdeliai yra vidutiniškai apie 1 µm ilgio ir jungiasi sankryžose, paprastai sujungdami 3 kanalėlius [27, 35]. Lakštai yra plokšti, dviejų sluoksnių atstumas yra 30–50 nm [33], ir dažnai būna sukrauti su spiralinėmis rampomis, jungiančiomis sluoksnius [36].

Lakšto tankis paprastai yra didesnis arčiau ląstelės centro (pvz., [33,37,38]), kur endoplazminis tinklas taip pat apima branduolinį apvalkalą; tačiau į lakštą panašių regionų pasitaiko ir periferiniame ER.

Didelės skiriamosios gebos šviesos mikroskopija atskleidė, kad kai kurios periferinės struktūros, kurios iš pradžių buvo laikomos lakštais, susideda iš tankių kanalėlių matricų [33, 34, 38], o kitose – lakštų, padengtų mažytėmis skylutėmis (nano skylės: [33]).

Baltymų, dalyvaujančių formuojant ER membraną, tyrimai yra platūs ir neseniai buvo peržiūrėti [30, 31, 39]. Kompleksinė ER morfologija neseniai buvo susieta su jo funkcija (apžvelgta [40]) ir gali būti pakeista reaguojant į pasikeitusius medžiagų apykaitos poreikius arba ląstelių ciklo stadijas, kaip aprašyta vėliau.

2.1. Morfologiją reguliuojantys baltymai

Daugybė baltymų dalyvauja reguliuojant ER morfologiją. Šie baltymai stabilizuoja didelio membranos kreivumo sritis, skatina membranų susiliejimą, palaiko trijų krypčių jungtis, reguliuoja lakštų storį ir plokštumą bei pritvirtina ER prie mikrotubulių (1 pav.).

ER, kanalėliai ir lakštų kraštai yra didelio membranos kreivumo sritys. Plaukų segtuko tipo REEP ir tinklinio baltymo šeimos skatina ER paviršiaus kreivumą iki stabilizuotų kanalėlių ir lakštų kraštų [2, 3].

Reticulon 4 taip pat kaupiasi nanoskylių kraštuose, kurių nėra Rtn4 išmušamose ląstelėse [33]. Manoma, kad šie baltymai sėdi su platesniu „plaukų segtuko“ galu išoriniame membranos krašte, kad būtų skatinamas kreivumas per hidrofobinį pleištą, kaip parodyta 1C paveiksle. Membranų suliejimas taip pat būtinas norint išlaikyti teisingą ER morfologiją. Atlastin, ER reziduojanti GTPazė, reikalinga ER tinklo priežiūrai ir membranų sujungimui [4–6].

Nauji kanalėliai, ištraukti iš esamos membraninės struktūros, turi būti sujungti su tinklu, kad būtų išsaugota normali ER morfologija. Bian ir kt. pasiūlė, kad atlastinas būtų abiejų jungiamųjų kraštų membranoje ir kad tarp dviejų baltymų susidarytų dimeras [41] (žr. 1F pav.). Ši dimerizacija sukeltų konformacinius pokyčius, kurių metu baltymai, taigi ir ER membrana, būtų pritraukti arčiau vienas kito, galiausiai sukeldami membranų susiliejimą.

Dvi RabGTPazės, Rab10 [7] ir Rab18 [8], taip pat buvo susijusios su ER kanalėlių suliejimu. Vieno iš šių baltymų išeikvojimas sukėlė lakštų padidėjimą ir kanalėlių sumažėjimą.

Rab10 taip pat lokalizuojasi ER kanalėlių, kurie yra praturtinti dviem lipidų sintezės fermentais: fosfoinozitolsintaze (PIS) ir CEPT1, augimo galiukuose [7]. Įdomu tai, kad įrodyta, kad su dinaminu susijęs baltymas 1 (Drp1), baltymas, reikalingas mitochondrijų dalijimuisi, skatina ER kanalėlių susidarymą nepriklausomai nuo Rtn4 [42].

Trijų krypčių ER tinklo jungtis žinduolių ląstelėse stabilizuoja žinduolis Lnp1, Lunapark šeimos narys [9–11]. mLnp1 lokalizuojasi trijų krypčių jungtyse Cos-7 ląstelėse, o jungtys, kuriose trūko mLnp1, buvo daug dinamiškesnės ir trumpesnės nei jų atitikmenys, praturtinti mLnp{8}} [10].

Sankryžos, kuriose nėra Lunaparko, dažnai išnykdavo dėl žiedo uždarymo, kai sankryžos slenka išilgai gretimo kanalėlio, kol susilieja su kita sankryža, o žiedo uždarymas buvo rečiau paplitęs Lnp1 sankryžose [10].

Todėl Lunapark stabilizuoja trijų krypčių jungtis tinkle. Šių baltymų bendradarbiavimas yra labai svarbus reguliuojant ER morfologiją. Norint išlaikyti normalią ER morfologiją, reikėjo pusiausvyros tarp retikulono 4a ir atlastino ekspresijos [6]. Ilgi, neišsišakoję kanalėliai buvo pastebėti ląstelėse, turinčiose mažai atlastino funkcijos, ir ląstelėse, kurios pernelyg ekspresuoja 4a retikuloną.

Tiek atlastino, tiek retikulono 4a ekspresija Lunapark knockout ląstelėse atkūrė normalią tinklo morfologiją ląstelės periferijoje. Mielėse reikalinga pusiausvyra tarp Lunapark Lnp1p ir atlastino homologo Sey1p, kad susidarytų tipiškas daugiakampis tinklas [9]. Lunapark ir atlastinas taip pat koordinuoja, kad sudarytų ir palaikytų trijų krypčių jungtis žinduolių ląstelėse, o Lunapark negali lokalizuoti jungčių, kai atlasinai ištrinami [18].

Naudojant kitokį, bet vienas kitą papildantį požiūrį, Shemesh ir kt. sumodeliavo ER tinklą, daugiausia dėmesio skirdamas dviem morfologiją reguliuojančių baltymų klasėms [43], o Lunapark siūlomas kaip neigiamą kreivumą sukeliantis baltymas, o tinkleliai sustiprina tiesias briaunas. Pakeitus Lunapark inCos-7 ląstelių ekspresijos lygį, atsirado skirtingos ER morfologijos, o įvairios tinklo savybės, tokios kaip bendras ilgis ir pageidaujama jungčių forma, buvo atkartotos keičiant baltymų koncentraciją modeliavime.

Santykinės ERmorfologiją reguliuojančių baltymų koncentracijos yra labai svarbios normaliai ER struktūrai. CLIMP-63, integruotas membranos baltymas, buvo pasiūlytas kaip mechanizmas, reguliuojantis dviejų ER lakštų membranų liumenų atskyrimą [12– 14]. Kaip parodyta 1A paveiksle, jo didelis suvyniotos ritės domenas yra ER spindyje ir buvo manoma, kad jis jungiasi su kitų CLIMP-63 baltymų susuktų ritinių domenais, kad reguliuotų lakšto storį [12]. Per didelė CLIMP{10}} išraiška skatina lakštų, kuriuose yra nanoskylių, susidarymą [33].

Antrasis veiksnys, turintis įtakos lakštų storiui, gali būti ribosomų grupės, dar vadinamos poliribosomomis, susietos su citozoliniu ER paviršiumi [44] (žr. 1G pav.). Ribosomų pašalinimas iš ER paviršiaus konvertuotų lakštų kanalėlių, patvirtinantis hipotezę, kad poliribosomos stabilizuoja ER lakštus [45]. p180 ir kinektinas, du baltymai, panašūs į CLIMP-63, gali išpūsti lakštų paviršių [13], nors yra mažai įtikinamų įrodymų, patvirtinančių šią idėją. Abu baltymai yra potencialūs mikrotubulinio motorinio kinezino -1 receptoriai (žr. 3.1.1 skyrių).

Mikrovamzdeliai ir aktino citoskeletas vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant ER padėtį ir morfologiją tiek per dinamines, tiek per statines jungtis (1D, E pav.), kaip aptarta 3 skirsnyje. Kartu baltymai, dalyvaujantys citoskeleto surišime ir judrume, membranos kreivumo stabilizavime, kanalėlių sintezėje, sankryžos priežiūra ir lakšto storio reguliavimas yra būtini normaliai ER struktūrai palaikyti.

For more information:1950477648nn@gmail.com