Raktažodžiai

Transtiretinas · Amiloidozė · Kardiorenalinis sindromas · Egzomų sekos nustatymas · TTR genas

Remiantis atitinkamais tyrimais, cistanche yra tradicinė kinų žolelė, šimtmečius naudojama įvairioms ligoms gydyti. Moksliškai įrodyta, kad jis turipriešuždegiminis, anti-senėjimo, irantioksidantassavybių. Tyrimai parodė, kad cistanche yra naudinga pacientams, sergantiems inkstų liga. Yra žinoma, kad cistanche veikliosios medžiagos mažina uždegimą,pagerintiinkstasfunkcijairatkurti pažeistas inkstų ląsteles. Taigi cistanche įtraukimas į inkstų ligos gydymo planą gali suteikti daug naudos pacientams, valdant jų būklę.Cistanchepadeda sumažinti proteinuriją, mažina BUN ir kreatinino kiekį bei sumažina tolesnio inkstų pažeidimo riziką. Be to, cistanche taip pat padeda sumažinti cholesterolio ir trigliceridų kiekį, kuris gali būti pavojingas pacientams, sergantiems inkstų liga.

Spustelėkite Cistanche Tubulosa dėl inkstų ligos

Daugiau informacijos:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) TTR gene (anksčiau žinomas kaip Val122Ile; [rs76992529]), apie kurį pranešta Europos populiacijoje 0,004432 proc. dažniu, o Afrikos kilmės populiacijoje - 1,5 –3,5 procento [2, 3], su dar ne visiškai apibrėžta skvarba. Įdomu tai, kad neseniai atliktame tyrime buvo atlikta visa egzomų seka, ieškant monogeninių CKD priežasčių tarp 114 suaugusiųjų, sergančių šeiminiu CKD, bet nenustatyta jokios TTR mutacijos, nors 35,6 proc.

ATTR sukelia sisteminis tarpląstelinis transtiretino amiloidinių fibrilių nusėdimas skirtinguose organuose ir gali būti paveldimas (hATTR) dėl TTR geno mutacijų arba laukinio tipo ATTR dėl su amžiumi susijusių TTR susilankstymo anomalijų. HATTR yra labiausiai paplitusi paveldimos amiloidozės forma ir jai būdingas autosominis dominuojantis perdavimas su nevienalyčiais klinikiniais vaizdais, kurie skiriasi priklausomai nuo specifinės TTR geno mutacijos. Iki to laiko buvo aprašyta daugiau nei šimtas priežastinių mutacijų, kurios dažniausiai rodo vyraujantį neurologinį, širdies ar mišrų fenotipą. Skirtingi klinikiniai fenotipai apima polineuropatiją, ribinę kardiomiopatiją, tenosinovinį pažeidimą ir rečiau inkstų bei akių pažeidimą.

Inkstų pažeidimas hATTR pasireiškia daug rečiau ir gali būti susijęs su kardiorenaliniu sindromu arba tiesioginiu amiloido nusėdimu, ir, priklausomai nuo to, ar atsižvelgiame tik į tiesioginį pažeidimo mechanizmą, ar abu, gali svyruoti nuo 4,3 procento [5] iki 37 procentų. 6] pacientų, sergančių hATTR. Pirmuoju atveju (netiesioginis mechanizmas), kaip matyti esant kitoms kardiorenalinio sindromo formoms, pvz., laukinio tipo ATTR [7], inkstų pažeidimui paprastai būdinga 2-3 stadijos ŠKL ir nebuvimas arba lengva proteinurija.

Antruoju atveju (tiesioginis mechanizmas) atsiranda inkstų pažeidimo protrūkis su mikroalbuminurija, progresuojančia į akivaizdžią proteinuriją ir vėliau inkstų nepakankamumą [8], kuris trečdaliui pacientų per maždaug 10 metų progresuoja iki galutinės inkstų ligos stadijos [9]. Šis inkstų fenotipas buvo susijęs su maždaug 15 skirtingų TTR geno mutacijų, iš kurių Val30Met yra dažnesnė [10]. Be ligos, susijusios su Val30Met mutacija, kuri ypač paplitusi Portugalijoje, hATTR inkstų pažeidimas nėra gerai apibūdintas ir buvo menkai ištirtas.

Specifically, the c.424G>A (p.Val142Ile) variantas šiuo metu yra pripažintas dažniausia paveldimos amiloidinės širdies ligos priežastimi visame pasaulyje [2, 3, 11]. Nors Val142Ile mutacija taip pat buvo aprašyta kartu su biopsija įrodytu inkstų TTR amiloido nusėdimu [12], beveik visiems pacientams, sergantiems Val142Ile mutacija, pasireiškė izoliuota vėlyva kardiomiopatija – fenotipas, plačiai aprašytas mokslinėje literatūroje [2, 13, 14]. ], o tai rodo galimą antrinį inkstų pažeidimą, susijusį su kardiorenaliniu sindromu.

Būtume dėkingi, jei Bleyer ir kt. galėtų pateikti svarbių duomenų apie TTR amiloido sankaupų aptikimą iš inkstų biopsijų, kaip tiesioginio priežastinio ryšio tarp TTR geno mutacijos ir CKD išraišką pacientų, sergančių hATTR dėl Val142Ile mutacijos, grupėje, jei tokių duomenų yra.

Mes ištyrėme hATTR inkstų fenotipo dažnį, charakteristikas ir pasiskirstymą mūsų šalyje atlikdami daugiacentrį retrospektyvinį stebėjimo tyrimą, kuriame dalyvavo trys Italijos ATTR nukreipimo centrai. Ši apklausa buvo pagrįsta specialiu klausimynu apie pacientų, sergančių hATTR, inkstų pažeidimą, apie pacientų, turinčių TTR mutacijas, skaičių, pastebėtų mutacijų tipus, inkstų pažeidimo ypatybes (24 val. baltymų išsiskyrimas su šlapimu, albuminurija, inkstų funkcija, atsiradimo data ligos), galimos gretutinės ligos ir jei buvo atlikta inkstų biopsija. Nesant inkstų biopsijos, visi pacientai, kuriems buvo nustatytas inkstų pažeidimas, nepriskiriamas jokiai kitai kartu egzistuojančiai ligai (pvz., Cukrinis diabetas, glomerulonefritas arba kardio-inkstų sindromas be aptinkamos proteinurijos), buvo klasifikuojami kaip abejotini / galimi inkstų hATTR atvejai. Masių spektrometrija pagrįsta organų biopsijų proteominė analizė ir (arba) genetinė analizė leidžia nustatyti amiloido tipą ir tiksliai diagnozuoti amiloidozę. Mūsų tyrime visi pacientai, kuriems įtariama hATTR amiloidozė [(1) žmonės, kurių simptomai didina hATTR amiloidozės tikimybę ir (arba) teigiamas Tc-DPD skenavimas; (2) žmonėms, sergantiems biopsija patvirtinta ATTR amiloidoze], buvo atliktas genetinis tyrimas naudojant viso egzomo sekos nustatymą.

Iš viso įdarbinome 165 simptominius pacientus, paveiktus hATTR, su 34 skirtingomis TTR geno mutacijomis (1 lentelė). Iš viso 44 iš 165 (27 proc.) pacientų pasireiškė CKD, apibrėžta kaip eGFR.<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0.3 g/24 val.). Iš jų 18 (11 proc.) pacientų pasireiškė inkstų pažeidimas, nepriskiriamas jokiai žinomai ligai, ir jie buvo laikomi galimu inkstų pažeidimu dėl TTR mutacijos. Vienu atveju inkstų biopsija parodė TTR amiloido nuosėdų buvimą; šiam pacientui 43 metų amžiaus buvo nustatyta Val30Met mutacija ir išsivystė CKD. Kitais 4 atvejais inkstų biopsija nustatė skirtingas nefropatijas (ypač membraninę nefropatiją 2 atvejais).

Mes nustatėme 10 iš 165 pacientų, sergančių hATTR dėl Val142Ile mutacijos, grupę su turima informacija apie inkstų funkciją ir proteinuriją. Visiems pacientams buvo europietiškos kilmės, vėlyva kardiomiopatija (5 atvejais susijusi su tenosinoviniu pažeidimu, o vienam – periferine neuropatija), NYHA klasė buvo didesnė arba lygi 3 50 procentų atvejų, seniai sirgo hipertenzija ir vidutiniškai 1,6 ankstesnės hospitalizacijos dėl dekompensuoto širdies nepakankamumo. Vidutinis amžius diagnozuojant buvo 75,1 metų, vidutinis kreatinino kiekis serume – 1,14 mg/dl, o eGFR – 69,3 ml/min/1,73 m2. Iš jų 6 pacientams pasireiškė CKD (apibrėžiama kaip eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

Dviejuose tyrimuose nustatyta, kad pacientams, sergantiems hATTR, turinčiais įvairias mutacijas, serga 15 proc., o 37 proc. [17]. Autoriai pranešė, kad ne visos TTR mutacijos buvo vienodos inkstų pažeidimo požiūriu, o Val122Ile, atrodo, ypač rizikuoja susirgti CKD (OR 57,2 [6,5–7 540]). Tačiau duomenys apie inkstų funkcijos sutrikimą sergant hATTR literatūroje yra įvairūs ir tai gali būti paaiškinta (1) skirtingais priimtais CKD apibrėžimais, (2) nevienalyčiu skirtingų mutacijų paplitimu, (3) inkstų biopsija pagrįstų tyrimų nebuvimu ir (3) 4) galimas kartu egzistuojantis APOL1 geno variantų vaidmuo (ypač Afrikos kilmės populiacijoje).

Mūsų duomenys parodė, kad inkstų įsitraukimas į hATTR mūsų šalyje yra nedažnas, o pagrindinis etiopatogenetinis mechanizmas yra kardiorenalinis sindromas be aptinkamos proteinurijos daugumoje hATTR pacientų, sergančių LIL. Tačiau mūsų duomenys (panašūs į kitus paskelbtus tyrimus) gali būti nepakankamos diagnozės rezultatai arba dėl nesistemingo inkstų biopsijos naudojimo. Kitas paaiškinimas gali būti galima skirtinga klinikinė TTR geno variantų išraiška mūsų šalyje. Nors inkstų biopsija paprastai nereikalinga, ji gali būti rekomenduojama nustatant indikaciją gydyti tafamidį, patisiraną ar inoterseną pacientams, sergantiems hATTR amiloidoze.

Etikos pareiškimas

Tyrimą patvirtino Vietinis etikos komitetas (tyrimo patvirtinimo numeris yra 19212/oss) ir jis atliekamas pagal Helsinkio deklaracijos principus. Dėl šio tyrimo retrospektyvinio pobūdžio informuoto sutikimo buvo atsisakyta pacientams, kurie mirė arba nebuvo stebimi. Kitu atveju visi tiriamieji pateikė rašytinį informuotą sutikimą, kurį patvirtino Institucinė peržiūros taryba

Pareiškimas dėl interesų konflikto

Autoriai neturi interesų konfliktų, kuriuos reikia deklaruoti.

Finansavimo šaltiniai

Autoriai negavo finansinės paramos šio straipsnio tyrimui, autorystei ir (arba) publikavimui.

Autoriaus indėlis

Marco Allinovi, Federico Perfetto ir Franco Bergesio sukūrė tyrimą ir analizavo bei interpretavo duomenis. Marco Allinovi, Francesco Cappelli, Maria Grazia Chiappini, Marisa Santostefano, Alessia Argirò, Tullio Catalucci, Mattia Zampieri, Federico Perfetto ir Franco Bergesio prisidėjo prie duomenų rinkimo ir atliko tyrimą. Straipsnį parašė Marco Allinovi, Franco Bergesio, Alberto Parise ir Federico Perfetto. Alberto Parise, Maria Grazia Chiappini ir Marisa Santostefano kritiškai peržiūrėjo rankraštį. Visi autoriai perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Duomenų prieinamumo pareiškimas

Visi šio tyrimo metu sukurti ar išanalizuoti duomenys yra įtraukti į šį straipsnį. Daugiau užklausų galima kreiptis į atitinkamą autorių.

Nuorodos

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ ir kt. Lėtinės inkstų ligos genetinė etiologija buvo atskleista naujos kartos inkstų genų skydelyje. Am J Nephrol. 2022;53(4):297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J ir kt. P.Val142Ile TTR amiloidozės kardiomiopatijos paplitimas ir rezultatai: sisteminė apžvalga. Circ Genom Precis Med. 2021 m. spalis; 14(5):e003356.

3. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS ir kt. Variantų sekos transtiretinas (izoleucinas 122) sergant vėlyvos širdies amiloidozės pradžia juodaodžiams amerikiečiams. N Engl J Med. 1997;336:466–73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H ir kt. Eksomo sekos diagnostikos naudingumas inkstų ligai. N Engl J Med. 2019; 380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Su transthyre alavu susijusi šeiminė amiloidinė polineuropatija. Arch Neurol. 2005;62:1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M ir kt. Inkstai ir anemija sergant I tipo šeimine amiloidoze. Kidney Int. 2004 lapkritis;66(5):2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P ir kt. Senatvinė sisteminė amiloidozė: klinikiniai požymiai ir rezultatas. J Am Heart Doc. 2013 m. balandžio 22 d.;2(2):e000098.

8. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S ir kt. Šeiminė ATTR amiloidozė: mikroalbuminurija kaip simptominės ligos ir klinikinės nefropatijos prognozė. Nephrol Dial transplantacija. 2003 m. kovas; 18(3):532–8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G ir kt. Galutinės stadijos inkstų liga ir dializė sergant paveldima amiloidoze TTR V30M: pateikimas, išgyvenamumas ir prognostiniai veiksniai. amiloido. 2004;11:27–37.

10. Lobato L, Rocha A. Transtiretino amiloidozė ir inkstai. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1337–46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Alelinių variantų paplitimo įvertinimas transtiretino gene, analizuojant didelio masto sekos nustatymo duomenis. Eur J Hum Genet. 2019 m. gegužės mėn.;27(5):783–91.

12. Fenoglio R, Baldovino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L ir kt. Inkstų dalyvavimas transtiretino amiloidozėje: dvigubas transtiretino amiloidozės nusėdimo ligos pasireiškimas. Nefronas. 2022 m. kovo 18 d.;146(5):481–8.

13. Perfetto F, Frusconi S, Bergesio F, Grifoni E, Fabbri A, Giuliani C ir kt. Val142Ile transtiretino širdies amiloidozė: daugiau nei afroamerikietiškas patogeninis variantas. J bendruomenės ligoninės intern Med Perspect. 2015 m.; 5(2):26931.

14. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS ir kt. Variantų sekos transtiretinas (izoleucinas 122) sergant vėlyvos širdies amiloidozės pradžia juodaodžiams amerikiečiams. N Engl J Med. 1997 vasario 13 d.;336(7):466–73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M ir kt. Inkstų įtraukimas į paveldimą transtiretino amiloidozę: italų vieno centro patirtis. Brain Sci. 2021;11(8):980.

16. Gertz MA, Kyle RA, Thibodeau SN. Šeiminė amiloidozė: tyrimas, kuriame dalyvavo 52 Šiaurės Amerikoje gimę pacientai, tirti per 30 metų. Mayo Clin proc. 1992;67:428–40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L ir kt. Inkstų įtraukimas į paveldimą transtiretino amiloidozę: kohortinis tyrimas, kuriame dalyvavo 103 pacientai. Clin Kidney J. 2022;15:1747–54.

Daugiau informacijos: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501