Toksikologinės patologijos žurnalas Ⅱ

Amfofilinis-vakuolinis žiurkių navikas.

Žiurkėms yra spontaniškasinkstų kanalėlių navikaskuris buvo visiškai pripažintas tik per pastaruosius 20 metų. Šis neoplazmas turi išskirtinį epitelįmorfologijaleidžia atskirti jį nuo inkstų navikų, kuriuos sukelia inkstų kancerogenai. Šis spontaniškas inkstų kanalėlių navikas, pavadintas amfofiliniu-vacuoliniu (AV) naviku, buvo aptiktas ilgalaikių tyrimų metu JAV, Europoje, Didžiojoje Britanijoje ir Japonijoje. Jis pasireiškia įvairių padermių žiurkėms, įskaitant Fischer 344, Sprague-Dawley ir Wistar padermes9, 10, ir paveikia abiejų lyčių žiurkes. Autorius pirmą kartą apie šį išskirtinį naviką sužinojo 1994 m. 90-dienos toksiškumo tyrimuose11, nors apie tai taip pat pranešė kitos grupės12. Thurman ir kt.12 ataskaita buvo reikšmingiausia, nes joje nustatyta, kad šie navikai gali atsirasti vados draugams, o tai rodo, kad šis proliferacija gali turėti genetinį pagrindą.

Išskirtinismorfologija apimagerai išsivysčiusios, dažnai didelės, epitelio ląstelės su eozinofiliniu arba amfofiliniu dažymu ir citoplazminėmis vakuolėmis. Vakuolės gali būti tarpląstelinės vakuolės arba reikšti mini liumenų susidarymą, kai vakuolės perimetrą sudaro kelios gretimos ląstelės. Branduoliai dažnai yra gana dideli ir gali turėti hipertrofinį branduolį. Augliai gali būti adenomos arba karcinomos. Atrodo, kad jie atsiranda žievėje, dėl netipinės hiperplazijos židinių. Augant karcinomos išsivysto kaip tiksliai apibrėžtos naviko ląstelių skiltelės, dažnai su centrine ląstelių degeneracijos zona. Karcinomos išsikiša iš inksto paviršiaus, o plačiausia jų dalis yra žievėje. Paprastai auglys smailėjantis pleišto pavidalu nusidriekia į išorines ir vidines išorinių medulių juosteles. Kartais išsivysto bazofilinės skiltys, tačiau ištyrus visą naviko sritį paprastai atskleidžiamas išskirtinis, dėmėtas ir vakuolinis pobūdis. Nėra duomenų, kad šis naviko fenotipas galėtų metastazuoti.

CISTANŠŲ EKSTRAKTAS SU 25 % ECHINAKOZIDU IR 9 % AKTEOZIDU, TURINČIA INKSTU FUNKCIJĄ

„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp / Tel.:+86 15292862950

Įsigykite daugiau specifikacijų:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Šio tipo naviko atsiradimas buvo išsamiai ištirtas archyvuotame inkstų audinyje, saugomame NTP archyve9. Šiame archyve buvo atlikta 150 ilgalaikių tyrimų, kuriuose buvo užregistruoti inkstų kanalėlių navikai, atstovaujantys maždaug 90 000 žiurkių, daugiausia Fischer 344 padermės. Iš šių žiurkių 1012 buvo diagnozuotas inkstų kanalėlių navikas. Pakartotinis kiekvieno iš šių navikų histologinis tyrimas parodė, kad pusėje tyrimų su šia diagnoze (74) buvo bent vienas navikas su AV fenotipu. Taigi navikas yra nedažnas – maždaug 0,1 % dažnis 2-metų trukmės tyrimuose, bet palyginti dažnai aptinkamas maždaug 50 % ilgalaikių tyrimų, kuriems diagnozuoti inkstų kanalėlių navikai. Nė vienas iš šios 74 tyrimų apklausos pažeidimų nebuvo metastazių. Daugumoje tyrimų su AV navikais buvo nustatytas vienas šio tipo navikas, tačiau AV navikų skaičius tyrime svyravo nuo 1 iki 5. Šis pasiskirstymas dar kartą leido manyti, kad viena tyrime dalyvavusi vada galėjo turėti genetinį defektą. Statistinė šios histologinės apžvalgos duomenų analizė parodė, kad skiriamasis naviko tipas buvo spontaniškas ir nesusijęs su cheminiu poveikiu9. Todėl šio išskirtinio fenotipo navikai neturėtų būti įtraukti į inkstų navikų skaičių atliekant vėžio biologinius tyrimus, bet turėtų būti registruojami atskirai.

NTP kvercetino tyrimo metu didelės dozės vyrų karcinoma buvo neabejotina dėl AV fenotipo (5 pav.), taigi ir spontaniškos kilmės. Apibendrinant su kvercetinu susijusių neoplastinių pakitimų skaičių, neįskaitant CPN proliferacinių židinių ir AV pažeidimų, šiek tiek padidėjo preneoplazijos ir adenomų židiniai, tačiau didelių dozių žiurkių patinų karcinomų nebuvo. Šis nedidelis netipinių kanalėlių hiperplazijos ir adenomų židinių padidėjimas buvo susijęs su CPN paūmėjimu.

Cistinės kanalėlės CD{0}} pelėje.

Keletą kartų šis autorius susidūrė su CD{0}} pelės polinkiu žievėje susiformuoti pavieniams arba atsitiktiniams cistiniams inkstų kanalėliams (Hard GC, nepaskelbti stebėjimai). Atrodo, kad dėl šios situacijos išsivysto inkstų kanalėlių adenomos ir banalios karcinomos. Navikai yra silpnai bazofiliniai ir iš pradžių yra žievėje, kur yra sporadiniai cistiniai kanalėliai. Viename tyrime buvo tarpinės hiperplazijos ir ankstyvo adenomos formavimosi cistiniuose kanalėliuose stadijos, suteikiančios neabejotiną ryšį tarp cistinių kanalėlių ir inkstų kanalėlių neoplazijos. Tačiau cistinių kanalėlių dažnis nesusijęs su tiriamojo gaminio poveikiu, bet atsirado spontaniškai visose grupėse, įskaitant kontrolines peles. Augliai buvo labiausiai paplitę didelių dozių pelių patinams, tačiau tai buvo labai didelė dozė, kuri viršijo reguliavimo institucijos gaires dėl didelių dozių pasirinkimo. Dėl tokio didelio poveikio labai tikėtina, kad medžiagų apykaitos keliai prisotintų, todėl metabolizmo profiliai labai skirtųsi nuo tų, kurie vyksta tikroviškomis poveikio sąlygomis, todėl būtų polinkis į biologinį stresą13, 14, 15. Be to, bandomasis straipsnis nesukėlė jokių patologinių inkstų kanalėlių ląstelių pažeidimo požymių bet kuriuo metu, įskaitant ekspoziciją 4 savaites, 52 savaites ir 104 savaites. Taip pat nebuvo padidėjusio mitozinio atsako inkstų kanalėliuose, kurie būtų įvykę, jei būtų buvęs koks nors chemiškai sukeltas kompensacinis aktyvumas, pakeisiantis chemiškai pažeistą kanalėlių epitelį. Buvo padaryta išvada, kad šio pelių tyrimo metu inkstų kanalėlių neoplazmos atsirado dėl spontaniško cistinių kanalėlių su nenormaliu ląstelių pamušalu išsivystymo, tikriausiai dėl genetinės aberacijos. Šis atvejis yra dar vienas spontaniško inkstų kanalėlių navikų išsivystymo pavyzdys, kuris neturėtų būti siejamas su bandomojo straipsnio atsaku.

3). Kariomegalija

Žymiai padidėjęs branduolys inkstų kanalėlių ląstelėje (6 pav.), žinomas kaip kariomegalija, ilgą laiką buvo laikomas neigiamu radiniu, galinčiu nuspėti inkstų kanalėlių navikų vystymąsi ir identifikuoti indukuojančias chemines medžiagas kaip galimus inkstų kancerogenus 16, 17, 18, 19, 20 . 2018 m. autorė atliko laboratorinių gyvūnų ir žmonių kariomegalijos literatūros apžvalgą21. Buvo pranešta, kad mažiausiai 50 cheminių medžiagų sukelia šį branduolinį pakitimą žiurkėms, tačiau tai daug rečiau pasitaiko pelėms ir kitiems laboratoriniams gyvūnams21. Keletas cheminių medžiagų, sukeliančių šį pokytį žiurkėms, nesukelia tokio paties poveikio kitoms rūšims. Ypatingą poveikį žiurkėms turi maisto komponentas lizinoalaninas ir mikotoksinas ochratoksinas A. Abu šie junginiai buvo išbandyti su kitų rūšių laboratoriniais gyvūnais ir gauti neigiami rezultatai. Šveicarų pelėms reikėjo šerti per didelę lizinoalanino dozę (10,{11}} ppm), kad šios rūšies kariomegalijos atsakas būtų minimalus, palyginti su 50 ppm žiurkėms22. Literatūros apžvalga rodo, kad žiurkės turi polinkį į kariomegaliją, kaip atsaką į cheminį toksiškumą21. Ši literatūros apžvalga taip pat parodė, kad kariomegalija žiurkės inkstuose nėra patikimas prognozuotojasinkstų navikasvystymasis Nedidelis inkstų kanalėlių branduolio dydžio padidėjimas neapsiriboja cheminiu poveikiu, bet taip pat pasireiškia kai kuriomis fiziologinėmis sąlygomis. Jau daugelį dešimtmečių buvo žinoma, kad branduolio tūris padvigubėja su kiekvienu 23 ploidiškumo lygio padidėjimu. Ląstelių ciklo metu DNR sintezės (S) fazėje ploidiškumas pasikeičia nuo 2n iki 4n, kuris išlieka G2 fazė. Taip pat padidėja branduolio dydis (iki dvigubai daugiau) esant patologinėms būklėms, tokioms kaip laikina inkstų išemija 24 ir po vienpusės nefrektomijos25. Todėl inkstų kanalėlių kariomegalijos diagnozavimo slenkstis turi būti toks ploidinis, kad būtų galima atskirti nenormalų ir normalų. Siūloma, kad ši riba būtų bent 4 kartus didesnė už normalų kanalėlių branduolio dydį (oktaploidija), kad būtų galima diagnozuoti inkstų kanalėlių kariomegaliją.

Kariomegalija žmogaus inkstuose yra reta, o kartais inkstų biopsijos ar skrodimo audinių atvejai yra pacientų, sergančių genetine liga, vadinama kariomegaliniu intersticiniu nefritu (KIN). Zhou ir 43 bendraautoriai26 parodė, kad šią būklę sukėlė autosominė recesyvinė FAN1 geno mutacija, kurios baltymas veikia atstatant DNR intersticinius kryžminius ryšius Fanconi anemijos DNR pažeidimo atsako kelyje. Kariomegalija žmogaus inkstuose taip pat kartais buvo stebima ŽIV sergantiems pacientams, vartojusiems antivirusinį vaistą tenofovirą, tačiau panašu, kad šis ryšys yra nenuoseklus27. Nors žiurkės yra išskirtinai linkusios reaguoti į chemiškai sukeltą toksinį sužalojimą inkstų kanalėlių kariomegalija, žiurkės inkstų kanalėlių kariomegalija nėra nuosekliai susijusi su inkstų kanalėlių navikų ar jų pirmtakų vystymusi21. Todėl manoma, kad kariomegalija žiurkės inkstuose yra netiksli cheminių medžiagų kancerogeninio poveikio inkstams prognozė.

Galimų interesų konfliktų atskleidimas: autorius deklaruoja, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1 Dunnickas JK ir Hailey JR. Toksiškumasirkvercetino, natūralaus maisto komponento, kancerogeniškumo tyrimai.Tox Sci.19: 423-431. 1992. 

2 Travlos GS, Hard GC, Betz LJ ir Kissling GE. Lėtinė progresuojanti nefropatija F344 žiurkių patinams 90-dienos toksiškumo tyrimų metu: jos atsiradimas ir ryšys su inkstų kanalėlių navikais vėlesniuose 2- metų biologiniuose tyrimuose.Toksikinis patolis. 39: 381-389. 2011. 3 Hard GC, Betz LJ ir SeelyJC. Pažangios lėtinės progresuojančios nefropatijos (CPN) ryšys su inkstų kanalėlių navikais ir pirmtakų hiperplazija kontrolinėse F344 žiurkėse iš dvejų metų kancerogeniškumo tyrimų.Toksikinis patolis.40: 473-481. 2012. 

4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL ir Cohen SM. Žiurkių inkstų papilomą dengiantis epitelis: nomenklatūra ir ryšys su lėtine progresuojančia nefropatija (CPN).Toksikinis patolis.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B ir Bube A. Proliferaciniai ir neproliferaciniai žiurkių ir pelių šlapimo sistemos pažeidimai.Toksikinis patolis.40: 14S-86S. 2012. 

6 Hard GC ir Seely JC. Fischer žiurkės pažengusios lėtinės progresuojančios nefropatijos (CPN) diagnostiškai sudėtingų kanalėlių profilių histologinis tyrimas.Toksikinis patolis.34: 941-948. 2006. 

7 Kietas GC,Johnsonas KJ ir Cohenas SM. Žiurkių lėtinės progresuojančios nefropatijos (CPN) palyginimas su žmogaus inkstų liga – pasekmės vertinant riziką žmonėms.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Hard GC ir Seely JC. Rekomendacijos, kaip interpretuoti inkstų kanalėlių proliferacinius pažeidimus, atsirandančius žiurkių inkstuose, sergant pažengusia lėtine progresuojančia nefropatija.Toksikinis patolis.33:641-649. 2005. 

9. Hard GC, Seely JC, Kissling GE ir Betz LJ. Spontaniškas išskirtinio inkstų kanalėlių fenotipo atsiradimas žiurkių kancerogeniškumo tyrimuose, atliktuose pagal Nacionalinę toksikologijos programą.Toksikinis patolis.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K ir Seely JC. Spontaniniai inkstų navikai, įtariami esant šeiminiai Sprague-Dawley žiurkėms.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL ir Bertram TA. Netipinė kanalėlių hiperplazija ir inkstų kanalėlių navikai su įprastomis žiurkėmis 90-dienų tyrimais.Toksikinis patolis.22: 489-496. 1994.