Cistatino C pranašumas prieš kreatininą, siekiant anksti diagnozuoti ūminį inkstų pažeidimą sergant vaikų ūmine limfoblastine leukemija / limfoblastine limfoma

Susisiekite: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoe ir kt

Tikslus dažnisūminis inkstų pažeidimas (AKI)Ūminės limfoblastinės leukemijos (ŪLL) / limfoblastinės limfomos (LBL) chemoterapijos metu nežinoma. Be to, vaikams, išgyvenusiems vėžį, gresia lėtinė AKIinkstasligaperėjimas. Taigi ankstyva AKI diagnozė yra labai svarbi. Šiuo tyrimu buvo siekiama išsiaiškinti AKI dažnį pacientams, kuriems taikoma chemoterapija dėl vaikų ŪLL/LBL, ir palyginti serumo cistatino C (CysC) ir kreatinino (Cr) pagrindu apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio (eGFR) naudingumą kaip diagnostikos priemones. Retrospektyviai išanalizuoti 16 pacientų, sergančių ŪLL/LBL, iš viso gydytų 75 chemoterapijos kursais, duomenys. CysC ir Cr pagrindu sukurtas eGFR buvo matuojamas prieš gydymą ir tris kartus per savaitę gydymo metu. Norint apskaičiuoti eGFR, buvo naudojama japonų vaikų lygtis. AKI buvo diagnozuota, kai eGFR sumažėjo daugiau nei 25 procentais nuo didžiausios eGFR vertės, gautos per paskutines 2 savaites nuo chemoterapijos pradžios. AKI buvo įvertinta pagal vaikų rizikos, sužalojimo, nepakankamumo, praradimo, paskutinės stadijos inkstų ligos skalę. Visiems pacientams AKI išsivystė chemoterapijos metu; tačiau daugiau nei 90 proc. atvejų buvo lengvi ir galiausiai pasveiko. Reikšmingų skirtumų tarp AKI dažnio tarp CysC ir Cr pagrindu veikiančio eGFR nenustatyta (p=0.104). Vidutinis laikas iki AKI diagnozės buvo žymiai trumpesnis CysC pagrįsto eGFR nei Cr pagrindu (8 prieš 17 dienų, p < 0,001).="" šiame="" tyrime="" visiems="" vaikams,="" sergantiems="" ūll/lbl,="" gydymo="" metu="" gali="" išsivystyti="" lengvas="" aki.="" cysc="" pagrįstas="" egfr="" yra="" veiksmingesnė="" priemonė="" nei="" cr="" pagrindu="" sukurta="" egfr="" ankstyvai="" aki="">

Raktažodžiai: ūminis inkstų pažeidimas;ūminė limfoblastinė leukemija; chemoterapija; kreatinino; cistatinas C

Įvadas

Ūminis inkstų pažeidimas (AKI)yra viena iš rimtų gretutinių ligų, susijusių su leukemijos gydymu, nes padidina mirtingumą. Sergant suaugusiųjų leukemija (ūmine mieloidine leukemija ir didelės rizikos mielodisplaziniu sindromu), trečdaliui pacientų, kuriems taikoma chemoterapija, išsivysto AKI, o šių pacientų mirtingumas padidėja penkis kartus (Lahoti ir kt., 2010). Tačiau tiek suaugusiųjų, tiek vaikų ūminės limfoblastinės leukemijos (ŪLL) atveju AKI dažnis chemoterapijos metu nežinomas, išskyrus tuos, kurie yra susiję su naviko lizės sindromu arba yra susiję su specifiniais chemoterapiniais režimais, tokiais kaip metotreksatas (Perazella 1999), cisplatina (Pabla ir Dong). 2008), ir ifosfamidas (Ciarimboli ir kt., 2011).

AKI yra rizikos veiksnys lėtinės ligos vystymuisi ateityjeinkstasliga(CKD), būklė, kuriai būdingas laipsniškas inkstų funkcijos praradimas. Remiantis ankstesniais „Childhood Cancer Survivor Study“ pranešimais, CKD paplitimas tarp išgyvenusių vaikų vėžį svyruoja nuo 2,4 proc. iki 32 proc. (Kooijmans ir kt., 2019). Taigi ankstyva AKI diagnostika ir gydymas ŪLL chemoterapijos metu, galintis sumažinti AKI-CKD perėjimo riziką, turi klinikinę reikšmę.

Nors kreatinino kiekis serume (Cr) plačiai naudojamas AKI diagnozei, jį veikia keli kiti veiksniai, neiinkstųfunkcija, įskaitantseksas, amžius ir raumenų masė (Kellum et al. 2013). Cistatinas C (CysC), kurio neveikia pirmiau minėti veiksniai (Laterza ir kt., 2002), gali būti tinkamesnis ir jautresnis vertinant vaikų inkstų funkciją (Lankisch ir kt., 2006; Nakhjavan-Shahraki ir kt. al. 2017).

Šiuo tyrimu siekėme išsiaiškinti AKI dažnį sergant vaikų ŪLL/limfoblastine limfoma (LBL) chemoterapijos metu ir palyginti CysC pagrįsto apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio (eGFR) ir Cr pagrindu veikiančio eGFR veiksmingumą diagnozuojant AKI gydymo ALL/LBL metu.

Cistanche dėl inkstų pažeidimo

Medžiagos ir metodai

Etikos patvirtinimas ir sutikimas dalyvauti

Visos šiame tyrime atliktos procedūros atitiko institucinio tyrimų komiteto, kuriame buvo atlikti tyrimai (Kansai medicinos universitetas; Nr. 2019288), etikos standartus ir 1964 m. Helsinkio deklaraciją bei vėlesnius jos pakeitimus arba palyginamus etikos standartus. Šiame tyrime autoriai neatliko eksperimentų su gyvūnais.

Dalyviai ir pavyzdžių rinkimas

Buvo įtraukta keturiolika ALL pacientų ir du LBL pacientai, kurių amžius yra 2-18 m., gydyti Kanzai medicinos universiteto ligoninės Pediatrijos skyriuje nuo 2016 m. vasario iki 2020 m. liepos mėn. Diagnozės metu nė vienas dalyvis neparodė padidėjusio Cr ar CysC dėl naviko lizės sindromo ar blastinės infiltracijos. Pacientai iš viso gavo 75 chemoterapijos kursus. CysC ir Cr lygiai serume buvo matuojami eGFR (atitinkamai CysC pagrįstas eGFR ir Cr pagrindu sukurtas eGFR) apskaičiuoti (Uemura ir kt., 2014a, b) prieš kiekvieną chemoterapijos kursą ir tris kartus per savaitę jo metu. Buvo 14 indukcijos kursų, 12 ankstyvojo konsolidavimo kursų, 25 konsolidavimo ir 24 pakartotinio įvedimo kursų (1 lentelė). Šios chemoterapijos buvo ciklofosfamidas, citarabinas, dasatinibas, daunorubicinas, doksorubicinas, etopozidas, ifosfamidas, L-asparaginazė, merkaptopurinas, metotreksatas, pirarubicinas, vinkristinas ir vindezinas. Pacientai buvo gydomi pagal Japonijos vaikų leukemijos / limfomos tyrimo grupės protokolą.

AKI vertinimas

AKI buvo diagnozuota, kai eGFR sumažėjo 25 procentais ar daugiau nuo didžiausios eGFR vertės, gautos per paskutines 2 savaites nuo chemoterapijos pradžios. AKI buvo įvertintas pagal vaikų rizikos, sužalojimo, nepakankamumo, praradimo, galutinės stadijos inkstų ligos skalę (pRIFLE) (Akcan-Arikan ir kt., 2007), kaip parodyta 2 lentelėje, nors šlapimo išsiskyrimo sumažinimas nebuvo taikomas. studijuoti. AKI buvo diagnozuotas atskirai naudojant CysC ir Cr pagrįstą eGFR, o diagnozės buvo palygintos pagal AKI dažnį, sunkumą ir dienas iki AKI diagnozės nuo kiekvieno gydymo kurso pradžios.

Ilgalaikis stebėjimas

Siekiant įvertinti ilgalaikes inkstų pasekmes, pvz., CKD išsivystymą, iki 2021 m. kovo mėn. buvo stebimas CysC pagrįstas eGFR atliekant šlapimo ir kraujo tyrimus. CKD buvo vertinamas pirmiausia naudojantInkstasLiga: Gerėjančių visuotinių rezultatų (KDIGO) apibrėžimas: mažas eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) arba proteinurija (baltymas, didesnis arba lygus 1 plius pagal šlapimo matuoklį) (Inkstų liga: Pasaulinių rezultatų gerinimas (KDIGO) CKD darbo grupė, 2013 m.)

Statistiniai metodai

Duomenys apie lytį, amžių, leukemijos tipą, riziką, kursų skaičių, gydymo dozes ir trukmę buvo ištraukti iš medicininių įrašų. Duomenų analizei buvo naudojamas Mann–Whitney U testas arba chi kvadrato testas, o p < 0.05="" buvo="" laikomas="" reikšmingu.="" norint="" patikrinti="" rezultatus,="" buvo="" atlikta="" post="" hoc="" galios="" analizė,="" kurios="" reikšmingumo="" lygis="" nustatytas="" į="" 0,05,="" naudojant="" g*power="" 3.1.9.4="" versiją="" (heinrich-heine="" universitetas,="" diuseldorfas,="" vokietija)="" (faul="" ir="" kt.,="">

1 lentelė. Paciento klinikinės charakteristikos ir ūminių ligų dažnisinkstassužalojimas(AKI)

I, indukcija; EB, ankstyva konsolidacija; C, konsolidacija; R – pakartotinė indukcija; VISI, ūminė limfoblastinė leukemija; Ph, Filadelfijos chromosoma; AKI, ūmusinkstassužalojimas; KMI, kūno masės indeksas; Cr, kreatininas; CysC, cistatinas C; IQR, tarpkvartilis diapazonas; LBL, limfoblastinė limfoma. *AKI epizodų, diagnozuotų CysC pagrindu veikiančiu eGFR, skaičius; †AKI epizodų, diagnozuotų Cr pagrindu veikiančiu eGFR, skaičius; ‡AKI epizodų, diagnozuotų tiek CysC, tiek Cr pagrindu veikiančiu eGFR, skaičius.

2 lentelė. Vaikų rizikos, sužalojimo, nepakankamumo, netekties, galutinės stadijos inkstų ligos skalės (pRIFLE) klasifikacija

eGFR, apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis. Adaptuota iš „Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modifikuoti RIFLE kriterijai kritiškai sergantiems vaikams, sergantiems ūminiuinkstassužalojimas. Kidney Int., 71, 1028-1035." gavus Tarptautinės nefrologijos draugijos leidimą

Rezultatai

AKI dažnis ir sunkumas

Ištyrėme 16 asmenų, kuriems iš viso buvo atlikti 75 chemoterapijos kursai. Iš jų 12 buvo vyrai, o amžiaus mediana buvo 9,4 metų, o tarpkvartilis intervalas (IQR) – nuo ​​7,2 iki 13,1 metų. Vidutinis ūgis buvo 132,5 cm (IQR, 117,8–153,4 cm), o kūno svorio mediana – 28,7 kg (IQR, 19,1–42,4 kg). Kūno masės indeksas buvo 16,3 (IQR, 15,7–18,4) kg/m2. Vidutinis ūgio ir svorio Z balų vidurkis pagal Japonijos augimo standartus (Isojima ir kt. 2{{30}}16) buvo −0,3 (IQR, −1).{36 }} iki 0.5) ir –0,6 (IQR, nuo –1,1 iki 0,3) (1 lentelė).

Kaip parodyta 3 lentelėje, visiems 16 pacientų chemoterapijos metu išsivystė AKI (100 proc.) ir galiausiai pasveiko. Per 75 kursus AKI buvo diagnozuota 58 kursuose pagal CysC pagrįstą eGFR (77 proc.: „Rizika“ 72 proc., „Sužalojimas“ 4.{21}} proc., „Nesėkmė“ 1,3 proc., „Praradimas“ 0 proc.) ir 49 kursuose pagal Cr pagrindu sukurtą eGFR (65 proc.: „Rizika“ 61 proc., „Sužalojimas“ 2,7 proc., „Nesėkmė“ 1,3 proc., „Nuostoliai“ 0 proc.). AKI buvo diagnozuota per 42 kursus pagal CysC eGFR ir Cr eGFR (56 proc.), nors nė vienam chemoterapijos metu nepasireiškė naviko lizės sindromas.

Kadangi gliukokortikoidai gali turėti įtakos CysC koncentracijai serume (Bardi ir kt., 2010; Nakamura ir kt., 2018; Cimerman ir kt., 2000), AKI dažnis, pagrįstas CysC pagrįstu eGFR, buvo lyginamas su gydymo gliukokortikoidais būkle. Sergamumo AKI reikšmingų skirtumų nenustatyta: taikant chemoterapiją gliukokortikoidais – 77,4 proc., be gliukokortikoidų – 77,3 proc. AKI dažnis pagal chemoterapijos kurso tipą parodytas 4 lentelėje. AKI dažnai pasireiškė konsolidavimo kursuose, kuriuose buvo vartojamas metotreksatas. AKI buvo aptikta 24 iš 25 konsolidavimo kursų (96 proc.), pagrįstų CysC pagrįstu eGFR, ir 22 iš 25 konsolidavimo kursų (88 proc.), pagrįstų Cr pagrindu veikiančiu eGFR (4 lentelė).

23 kursuose buvo rastas neatitikimas dėl AKI, diagnozuoto CysC pagrindu veikiančiu eGFR ir Cr pagrindu veikiančiu eGFR, dažnis: 7 kursuose AKI buvo diagnozuotas tik pagal Cr pagrįstą eGFR, o 16 kursų AKI diagnozuotas tik pagal CysC- remiantis eGFR (3 lentelė). Tačiau reikšmingo AKI dažnio skirtumo nepastebėta, nepaisant to, ar diagnozei buvo naudojamas CysC pagrįstas eGFR, ar Cr pagrindu sukurtas eGFR (p=0.104).

Dienos iki AKI pradžios

Be to, 42 kursuose, kuriuose AKI buvo diagnozuotas tiek CysC, tiek Cr pagrindu veikiančiu eGFR, palyginome dienų skaičių nuo kiekvieno gydymo kurso pradžios iki AKI diagnozės. Vidutinis laikas iki AKI diagnozės buvo žymiai trumpesnis taikant CysC pagrįstą eGFR (8 dienos [IQR, 4–21 diena]), nei naudojant Cr pagrįstą eGFR (17 dienų [IQR, 10–31 diena]), p < 0,001)="" (1="" pav.).="" tarp="" 42="" kursų,="" kurių="" metu="" išsivystė="" aki,="" per="" 2="" savaites="" nuo="" chemoterapijos="" pradžios="" buvo="" nuoseklūs="" cysc="" ir="" cr="" pagrindu="" veikiančio="" egfr="" sumažėjimo="" greičio="" pokyčiai="" (2="" pav.).="" cysc="" pagrįstas="" egfr="" sumažėjo="" anksčiau="" nei="" cr="" pagrindu="" sukurtas="">

Ilgalaikis stebėjimas

Iš 16 pacientų 13 buvo stebimi iki 2021 m. kovo mėn. Trys pacientai buvo netekę stebėjimo, kai persikėlė gyventi į tolimą vietą. Stebėjimo trukmė po pakartotinio indukcinio gydymo svyravo nuo 18 iki 57 mėnesių (mediana, 29 mėnesiai; IQR, 18-45 mėn.). Nė vienam pacientui nepasireiškė reikšminga proteinurija arba jų eGFR CysC pagrindu buvo < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche inkstų funkcijai

Post hoc galios analizė

Post hoc galios analizė buvo atlikta naudojant G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine universitetas, Diuseldorfas, Vokietija), siekiant įvertinti pirminį laiko rezultatą iki AKI diagnozės (Faul ir kt. 200 7). Mūsų duomenų efekto dydis buvo {{10}}.609. Kai reikšmingumo lygis buvo nustatytas į 0,05, galia buvo 0,855, o tai buvo didesnė nei 0,80. Todėl analizė patvirtino, kad imties dydis buvo pakankamai didelis statistinei analizei (Cohen 1992).

3 lentelė. Ūminiųinkstassužalojimas(AKI) vaikų ūminės limfoblastinės leukemijos / limfoblastinės limfomos (ALL / LBL) chemoterapijos kursų metu

AKI, ūmusinkstassužalojimas; CysC, cistatinas C; Cr, kreatininas; eGFR, apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis; ESRD, galutinės stadijos inkstų liga.

4 lentelė. Ūminiųinkstassužalojimas(AKI) pagal vaikų ūminės limfoblastinės leukemijos / limfoblastinės limfomos (ALL / LBL) chemoterapijos kurso tipą ir režimą.

AKI, ūmusinkstassužalojimas; CysC, cistatinas C; Cr, kreatininas; eGFR, apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis; ESRD, galutinės stadijos inkstų liga.

1 pav. Dienų nuo chemoterapijos pradžios iki ūminio inkstų pažeidimo (AKI) diagnozės palyginimas. Vidutinis dienų skaičius iki AKI (mažiau arba lygus 25 proc. CysC pagrįsto eGFR sumažėjimo) buvo 8 dienos (tarpkvartilis intervalas, 4–21 diena), palyginti su 17 dienų (tarpkvartilis diapazonas, 10 iki 31 dienos) esant Cr pagrindu sukurtam eGFR (p < 0,001).="" horizontalios="" linijos="" langeliuose="" rodo="" vidutines="" reikšmes,="" o="" apatinės="" ir="" viršutinės="" laukelių="" sritys="" –="" atitinkamai="" 25="" ir="" 75="" procentilis.="" vertikalios="" linijos="" tęsiasi="" nuo="" langelio="" iki="" 5="" ir="" 95="" procentilių.="">ūminis inkstų pažeidimas; Cr, kreatininas; CysC, cistatinas C; eGFR, apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis.

Diskusija Mūsų tyrimas atskleidė, kad kiekvienas pacientas bent kartą patyrė AKI gydymo ŪLL/LBL metu ir AKI buvo diagnozuotas 77 proc. visų chemoterapijos kursų, naudojant CysC pagrįstą eGFR. Tyrimas pranešė apie 16,2 procento dažnį 831 paciento grupėje, kuriai buvo taikoma chemoterapija dėl naujai atsiradusios vaikų ūminės mieloidinės leukemijos (Fisher ir kt., 2010). Kita ataskaita parodė 39 procentų AKI dažnį tyrime, kuriame dalyvavo 23 vaikai, sergantys solidiniais navikais (McMahon ir kt., 2018). Mūsų žiniomis, jokiame tyrime nebuvo įvertintas AKI dažnis tarp vaikų ŪLL / LBL pacientų. Šiame tyrime AKI dažnis chemoterapijos metu gali būti didesnis nei vaikų onkologų lūkesčiai arba kiti anksčiau pranešti vaikų vėžiu sergančių pacientų dažnis. Šį AKI dažnio skirtumą galima paaiškinti keliomis priežastimis. Pirma, dažnas inkstų funkcijos vertinimas, konsultuojant vaikų nefrologams, atliekant kraujo tyrimus bent 3 kartus per savaitę, paskatino atidžiau stebėti ir diagnozuoti net labai lengvą AKI. Antra, ankstesniuose tyrimuose buvo naudojami skirtingi kriterijai. Kai kuriuose tyrimuose AKI diagnozei buvo naudojamos Inkstų ligos: Pasaulinių rezultatų gerinimo gairės (Sutherland ir kt., 2015; Meersch ir kt., 2017) arba pRIFLE kriterijai (Sethi ir kt., 2015; Sutherland ir kt., 2015), o kiti naudojo Tarptautinės statistinės ligų ir susijusių sveikatos problemų klasifikacijos kodus (Ko et al. 2018). Trečia, skirtinguose protokoluose naudojami vaistai galėjo turėti įtakos rezultatams. Ketvirta, daugumoje tyrimų buvo taikomas Cr pagrindu sukurtas eGFR inkstų funkcijai įvertinti (McMahon ir kt., 2018), o CysC pagrįstas eGFR buvo taikomas retai (Yong ir kt., 2017; Nakamura ir kt., 2018).

Patobulinus vaikų vėžiu sergančių pacientų diagnostiką ir gydymą, padaugėjo išgyvenusių vėžį skaičius. Tačiau daugeliui vaikų, sergančių vėžiu, po daugelio metų dėl vėžio gydymo atsiranda sveikatos problemų. Kooijmans ir kt. (2019) apžvelgė ankstesnius tyrimus, susijusius su vaikų vėžiu išgyvenusių pacientų inkstų funkcijos sutrikimu. Jie pranešė, kad ŠKL paplitimas svyruoja nuo 2,4 proc. iki 32 proc. Kitas tyrimas parodė, kad praėjus 18 metų nuo pradinės vėžio diagnozės 0,5 proc. daugiau nei 10 vaikų, išgyvenusių vėžį 1970-aisiais ir 9-ajame dešimtmetyje, išsivystė inkstų nepakankamumas arba jiems prireikė dializės. Jiems buvo devynis kartus didesnė rizika nei jų broliams ir seserims, nesergantiems vėžiu (Oeffinger ir kt., 2006). Chemoterapijos sukeltai AKI būdinga keletas patologinių būsenų, tokių kaip podocitopatija, ūminis kanalėlių pažeidimas ir kristalinė nefropatija (Perazella 2012). Nors AKI atsigavimas, netinkamas atstatymas ir pasikartojantys sužalojimai daugeliu atvejų gali sukelti tubulointersticinę fibrozę ir glomerulosklerozę, sukeliančią CKD (Venkatachalam ir kt., 2015; Basile ir kt., 2016), mūsų išvados rodo, kad onkologai galėjo nepastebėti lengvų AKI. Vėžiu sergantiems pacientams paprastai atliekami keli chemoterapijos kursai, kurie gali sukelti pakartotinį inkstų pažeidimą ir padidinti CKD riziką. Todėl onkologai kartu su nefrologais chemoterapijos metu turi atidžiai nustatyti net ir lengvą AKI.

Cistanche gali pagerinti inkstų funkciją

Šiame tyrime per 75 kursus AKI buvo diagnozuota 58 kursuose pagal CysC pagrįstą eGFR (77 proc.) ir 49 kursus pagal Cr pagrįstą eGFR (65 proc.). Iš šių atvejų AKI diagnozė buvo gerai suderinta naudojant dvi vertinimo priemones 42 kursuose. Priešingai, AKI, diagnozuoto CysC pagrindu veikiančiu eGFR ir Cr pagrindu veikiančiu eGFR, dažnis neatitiko 23 kursų, nors reikšmingo AKI dažnio skirtumo nenustatyta, neatsižvelgiant į tai, ar CysC pagrįsta eGFR, ar Cr pagrindu sukurta eGFR. buvo naudojamas diagnozei nustatyti (p=0.104). Siūlome, kad prie šio neatitikimo prisideda šie mechanizmai: iš septynių kursų, kuriems AKI diagnozuota tik pagal Cr pagrįstą eGFR, šeši pacientai (86 proc.) gavo asparaginazę prieš pat AKI išsivystymą. Kadangi asparaginazė gali sumažinti CysC koncentraciją serume, slopindama trijodtironino kiekį kraujyje, kuris skatina CysC sekreciją iš lygiųjų raumenų transformuodama augimo faktorių-beta 1, AKI, įvertinta naudojant CysC pagrįstą eGFR, gali būti nepastebėta dėl sumažėjusio CysC koncentracijos serume pacientams, vartojantiems asparaginazę. Ferster ir kt., 1992; Kotajima ir kt., 2010). Tuo tarpu iš 16 kursų, kuriems diagnozuotas AKI naudojant vien CysC pagrįstą eGFR, dauguma jų turėjo neigiamą kūno svorio Z balą, o tai rodo, kad jiems sumažėjo raumenų masė. Kadangi Cr lygiui serume didelę įtaką daro raumenų masė, tai galėjo lemti klaidingai neigiamus AKI diagnozės rezultatus, remiantis Cr pagrindu veikiančiu eGFR. Iš esmės Rayar ir kt. (2013) pranešė, kad vaikų, sergančių ŪLL, skeleto raumenų masė buvo mažesnė (vidutinis Z balas –0,18) nei sveikų vaikų diagnozės nustatymo metu.

2 pav. CysC pagrįsto eGFR ir Cr pagrindu sukurto eGFR sumažėjimo greitis chemoterapijos kursų metu, kai yra ūminis inkstų pažeidimas (AKI). Parodytas vidutinis CysC pagrindu sukurto eGFR (ištisinė linija) ir Cr pagrindu sukurto eGFR (punktyrinė linija) sumažėjimo greitis nuo chemoterapijos pradžios tarp 42 kursų su AKI. Horizontalios linijos langeliuose rodo vidutines reikšmes, o apatinės ir viršutinės laukelių sritys – atitinkamai 25 ir 75 procentilis. Vertikalios linijos tęsiasi nuo langelio iki 5 ir 95 procentilių. AKI,ūminis inkstų pažeidimas; Cr, kreatininas; CysC, cistatinas C; eGFR, apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis.

Cr serumas paprastai naudojamas diagnozuojant AKI ir stebint inkstų funkciją. Tačiau jo lygis gali nepasikeisti, kol neprarandama maždaug 50 procentų inkstų funkcijos (Nguyen ir Devarajan 2008). CysC yra mažos molekulinės masės baltymas, kurį nuolat gamina ir išskiria branduolinės ląstelės visame kūne. Jis laisvai filtruojamas glomerulų ir visiškai reabsorbuojamas bei metabolizuojamas proksimaliniuose inkstų kanalėliuose; ji turi atvirkštinę koreliaciją su GFR, išmatuota naudojant radioizotopus (Coll ir kt., 2000). Dėl šių biologinių savybių CysC gali būti tinkamesnis vaikų inkstų funkcijai įvertinti (Lankisch ir kt., 2006; Nakhjavan-Shahraki ir kt., 2017). Neseniai atlikta metaanalizė parodė CysC pranašumą prieš Cr diagnozuojant AKI (Nakhjavan-Shahraki ir kt., 2017), o tai yra tinkama alternatyva tradicinėms nefrologijos diagnostikos priemonėms. Tačiau gliukokortikoidų vartojimas suaugusiems pacientams, sergantiems astma ir solidiniais navikais, gali padidinti CysC koncentraciją serume nepriklausomai nuo inkstų funkcijos, nors tikslus mechanizmas lieka nežinomas (Bjarnadottir ir kt., 1995; Manetti ir kt., 2005). Dėl to gali klaidingai padidėti AKI dažnis, jei įvertinama pagal CysC pagrįstą eGFR. Priešingai, kyla ginčų dėl to, ar gliukokortikoidai turi įtakos vaikų CysC koncentracijai serume (Bokenkamp ir kt., 2002; Foster ir kt., 2006; Bokenkamp ir kt., 2007; Bardi ir kt., 2010; Slort ir kt., 2012). Todėl šiame tyrime AKI dažnis buvo lyginamas atskirai pagal gydymo gliukokortikoidais būklę. Rezultatai neparodė reikšmingo skirtumo tarp dviejų režimų pagal AKI: pirmasis buvo 77,4 proc., o antrasis – 77,3 proc. (3 lentelė). Be to, serijiniai CysC pagrįsto eGFR mažinimo greičio pokyčiai per 42 AKI kursus, įskaitant 28 kursus su gliukokortikoidais, parodė, kad inkstų funkcija pagerėjo per 12 dienų, nepaisant nuolatinio gliukokortikoidų vartojimo 2 savaites. Apibendrinant, manome, kad gliukokortikoidai turi nedidelį poveikį CysC koncentracijai serume ir CysC pagrindu sukurtam eGFR ir kad mūsų tyrimo rezultatai rodo, kad CysC pagrįstas eGFR yra jautresnis nei Cr pagrindu sukurtas eGFR vertinant inkstų funkciją pacientams, sergantiems ŪLL/. LBL. Taip pat palyginome AKI dažnį pagal chemoterapijos kurso tipą. AKI dažnai pasireiškė konsolidavimo kursų metu, galbūt dėl ​​​​didelių metotreksato dozių vartojimo. Nors ir nėra statistiškai reikšmingas, visuose keturių tipų kursuose AKI buvo aptiktas dažniau, kai buvo apibrėžiamas naudojant CysC pagrįstą eGFR, palyginti su Cr pagrindu veikiančiu eGFR, o tai rodo CysC pagrindu sukurto eGFR naudingumą diagnozuojant AKI chemoterapijos metu.

Nors ir CysC, ir Cr pagrįstas eGFR turi privalumų ir trūkumų, mes nustatėme, kad CysC pagrįstas eGFR pranašumas prieš Cr pagrįstą eGFR anksti diagnozuojant AKI vaikams, sergantiems ŪLL / LBL, kuriems taikoma chemoterapija. Ankstyvoje stadijoje nustačius AKI, būtų galima imtis tinkamų apsaugos priemonių, kad būtų išvengta tolesnio inkstų pažeidimo. Galimos prevencinės terapijos galimybės, įskaitant vaistų dozės mažinimą, hidrataciją, diuretikų skyrimą (Horie ir kt., 2018) ir kitus inkstus saugančius vaistus, gali prisidėti prie būsimos LŠL prevencijos. Šiame tyrime pacientus stebėjome vidutiniškai 29 mėnesius po pakartotinio indukcijos kursų, kad patvirtintume LŠL išsivystymą; nė vienam pacientui nebuvo sumažėjęs eGFR. Kadangi pacientams, kuriems pasireiškė AKI, gresia būsimas CKD, mes tęsime tolesnį stebėjimą.

Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų, į kuriuos reikėtų atsižvelgti. Pirma, kadangi visi tiriamieji pacientai pasveiko natūraliai, nebuvo imtasi jokių intervencijų AKI gydymui. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti, ar atsigavimą galima paspartinti intervencijomis, tokiomis kaip priešvėžinių vaistų dozės mažinimas, didelio tūrio skysčių infuzija ar šarminimas. Be to, reikalingi būsimi perspektyvūs tyrimai, siekiant nustatyti, ar ankstyva intervencija gali sumažinti CKD išsivystymo riziką. Antra, vaistai iš ankstesnių gydymo kursų gali turėti liekamąjį poveikį tolesniems kursams. Nepaisant to, kadangi vidutinis CysC pagrįstas eGFR kiekvieno gydymo kurso pradžioje buvo 160 (IQR, 135–181), manome, kad ši galimybė yra gana maža. Trečia, imties dydis buvo mažas. Tačiau imties dydžio pakako, kad būtų galima įvertinti pirminį laiką iki AKI diagnozės. Poveikio dydis mūsų tyrime buvo 0,609, to pakanka neparametriniams duomenims. Mažas imties dydis apribojo tolesnius išsamius tyrimus, susijusius su atskirų gydymo protokolų ar vaistų poveikiu. Reikalingi išsamesni tyrimai su daugiau pacientų.

Apibendrinant, mūsų tyrimo rezultatai išryškino du svarbius aspektus, susijusius su AKI pacientams, kuriems taikoma chemoterapija dėl vaikų ŪLL / LBL. Pirma, parodėme didelio AKI dažnio tarp pacientų galimybę. Nors nefrotoksiškumas yra gerai žinomas chemoterapijai naudojant kai kuriuos specifinius vaistus, nė viena dabartinė ataskaita neįvertino nefrotoksiškumo dėl ŪLL / LBL gydymo vaikams. Dažni stebėjimai leido mums aptikti net lengvą AKI. Antra, CysC pagrįstas eGFR leido anksčiau diagnozuoti AKI nei Cr pagrindu. Todėl, atsižvelgiant į CysC pagrįsto eGFR ir Cr pagrindu veikiančio eGFR privalumus ir trūkumus diagnozuojant vaikystės AKI chemoterapijos metu, siūlome dažnai vertinti inkstų funkciją taikant abi priemones.

Cistanche gali tonizuoti inkstus

Padėkos

Norėtume padėkoti Editage (https://www.editage.com) už redagavimą anglų kalba.

Autoriaus indėlis

SA, ST ir KK suprojektavo tyrimą; TY, SA ir YA rinko duomenis; TY, SA, YA ir SY analizuoti duomenys; TY, SA, MR ir YA parašė rankraštį; ir SY, TO, TK ir ST suteikė techninę pagalbą ir kritiškai peržiūrėjo rankraštį. KK kuravo visą studijų procesą. Visi autoriai perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Interesų konfliktas

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modifikuoti RIFLE kriterijai kritiškai sergantiems vaikams, patyrusiems ūminį inkstų pažeidimą. Kidney Int, 71, 1028-1035.

Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferencinis kortikosteroidų poveikis cistatino C koncentracijai serume sergant trombocitopenine purpura ir leukemija. Pathol. Oncol. Rez., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII darbo grupė (2016 m.) Progresas po AKI: supratimas apie netinkamus taisymo procesus, kad būtų galima numatyti ir nustatyti terapinį gydymą. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697.

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotorių sukeltas deksametazono sukeltas cistatino C gamybos padidėjimas HeLa ląstelėse. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623.

Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD ir Stoffel-Wagner, B. (2007) Kortikosteroidų terapijos poveikis mažos molekulinės masės baltymų žymenims, rodantiems inkstų funkciją. Clin. Chem., 53, 2219-2221.

Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ ir Stoffel-Wagner, B. (2002) Gydymo kortikosteroidais poveikis cistatino C ir beta 2-mikroglobulino koncentracijai serume. Clin. Chem., 48, 1123-1126.

Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Nauji ifosfamido sukelto nefrotoksiškumo įkalčiai: pirmenybinis inkstų įsisavinimas per žmogaus organinių katijonų transporterį 2. Mol. Pharm., 8, 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Serumo cistatinas C, stiprus cisteino proteinazių inhibitorius, yra padidėjęs astma sergantiems pacientams. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.

Cohen, J. (1992) Galios pradmenys. Psichologas. Bull., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. & Darnell, A. (2000) Cistatino C serumas kaip naujas neinvazinis glomerulų filtracijos greičio įvertinimo žymuo ir kaip ankstyvo inkstų funkcijos sutrikimo žymuo. Esu. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: lanksti statistinės galios analizės programa socialiniams, elgesio ir biomedicinos mokslams. Behav. Res. Methods, 39, 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) Skydliaukės funkcija L-asparaginazės terapijos metu vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija: skirtumas tarp indukcijos ir vėlyvojo intensyvinimo. Esu. J. Pediatr. Hematolis. Oncol., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Vaikų, sergančių ūmine mieloidine leukemija, inkstų nepakankamumo rizikos veiksniai: retrospektyvus kohortinis tyrimas. Pediatr. Kraujo vėžys, 55 m., 655-661.

Foster, J., Reisman, W., Lepage, N. & Filler, G. (2006) Dažniausiai vartojamų vaistų įtaka cistatino C gauto glomerulų filtracijos greičio tikslumui. Pediatr. Nephrol., 21, 235-238.

Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, ​​Y., Matsumoto, K. ir kt. (2018) Inkstų pažeidimo gydymo vėžio chemoterapijos metu gairės 2016. Clin. Exp. Nephrol., 22, 210-244.

Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) Japonijos vaikų augimo standartinės diagramos, kurių vidurkio ir standartinio nuokrypio (SD) reikšmės pagrįstos 2000 metų nacionaliniu tyrimu. Clin. Pediatr. Endocrinol., 25, 71-76.

Kellum, JA & Lameire, N.; KDIGO AKI gairių darbo grupė (2013 m.) Ūminio inkstų pažeidimo diagnostika, įvertinimas ir valdymas: KDIGO santrauka (1 dalis). Krit. Priežiūra, 17, 204.

Inkstų liga: gerinant visuotinius rezultatus (KDIGO) CKD darbo grupė (2013) KDIGO 2012 m. klinikinės praktikos gairės, skirtos lėtinės inkstų ligos įvertinimui ir gydymui. Inkstų Inter. Priedas, 3, 1-150.

Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) Tarptautinė statistinė ligų ir susijusių sveikatos problemų klasifikacija koduojant nepakankamai įvertina ūminio inkstų ligos dažnumą ir paplitimą. traumos ir lėtinės inkstų ligos bendrosios medicinos pacientams. Stažuotojas. Med. J., 48, 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) Ankstyvas ir vėlyvas nepageidaujamas poveikis inkstams po galimai nefrotoksinio gydymo vaikystėje vėžys. Cochrane duomenų bazės sistema. Rev., 3, CD008944.

Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. & Murakami, M. (2010) Skydliaukės hormonų įtaka ir transformuojantis augimo faktorius -beta1 dėl cistatino C koncentracijos. J. Int. Med. Rez., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. & Mattiuzzi, GN (2010) Numatymai ir rezultatai ūminis inkstų pažeidimas pacientams, sergantiems ūmine mieloleukemija arba didelės rizikos mielodisplaziniu sindromu. Vėžys, 116, 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) Cistatino C kiekis serume yra tinkamas žymeklis įprastiniam inkstų funkcijos stebėjimui vaikams, sergantiems vėžiu, ypač labai jauno amžiaus. Pediatr. Kraujo vėžys, 46 m., 767-772.

Laterza, OF, Price, CP ir Scott, MG (2002) Cistatinas C: patobulintas glomerulų filtracijos greičio įvertinimas? Clin. Chem., 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) Ankstyvas metilprednizolono infuzijos poveikis serumui cistatinas C pacientams, sergantiems sunkia Greivso oftalmopatija. Clin. Chim. Acta, 356, 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Ilgalaikis cisplatina, karboplatina ar ifosfamidu gydomų vaikų inkstų stebėjimas : bandomasis tyrimas. Pediatr. Nephrol., 33, 2311-2320.

Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) Su širdies chirurgija susijusių AKI prevencija įgyvendinant KDIGO gaires didelės rizikos pacientams, nustatytiems pagal biomarkerius: PrevAKI atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Intensive Care Med., 43, 1551-1561.

Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) Japonijos vaikų, sergančių piktybiniais navikais, inkstų funkcijos įvertinimas naudojant serumo cistatiną CJ Med. Invest., 65, 231-235.

Nakhjavan-Shahraki, B., Yousefifard, M., Ataei, N., Baikpour, M., Ataei, F., Bazargani, B., Abbasi, A., Ghelichkhani, P., Javidilarijani, F. & Hosseini, M. (2017) Cistatino C tikslumas numatant ūminį inkstų pažeidimą vaikams; serumo ar šlapimo kiekis: kuris iš jų veikia geriau? Sisteminė apžvalga ir metaanalizė. BMC Nephrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Biomarkeriai, skirti anksti nustatyti ūminį inkstų pažeidimą. Pediatr. Nephrol., 23, 2151- 2157.

Oeffinger, KC, Mertens, AC, Sklar, CA, Kawashima, T., Hudson, MM, Meadows, AT, Friedman, DL, Marina, N., Hobbie, W., Kadan-Lottick, NS, Schwartz, CL, Leisenring , W. & Robison, LL; Vaikystės vėžį išgyvenusių asmenų tyrimo grupė (2006 m.) Lėtinės sveikatos būklės suaugusiems, išgyvenusiems nuo vaikų vėžio. N. Engl. J. Med., 355, 1572-1582.

Pabla, N. & Dong, Z. (2008) Cisplatinos nefrotoksiškumas: mechanizmai ir renoprotekcinės strategijos. Kidney Int., 73, 994-1007.

Perazella, MA (1999) Kristalų sukeltas ūminis inkstų nepakankamumas. Esu. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012) Onkonefrologija: chemoterapinių medžiagų toksiškumas inkstams. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) Sarkopenija vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija. J. Pediatr. Hematolis. Oncol., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) Ūminis inkstų pažeidimas vaikams po kardiopulmoninio šuntavimo: rizikos veiksniai ir pasekmės. Indian Pediatr., 52, 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, ​​A. (2012) Cistatino C ir kreatinino palyginimas diagnozuojant vaikų ūminę inkstų transplantato disfunkciją. Pediatr. Nephrol., 27, 843-849.

Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) AKI hospitalizuotiems vaikams: pRIFLE, AKIN ir KDIGO apibrėžimų palyginimas. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 10, 554-561.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014a) Kreatinino lygtis, skirta įvertinti glomerulų filtracijos greitį Japonijos vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine inkstų liga. Clin. Exp. Nephrol., 18, 626-633.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014b) Cistatino C pagrindu sukurta lygtis, skirta Japonijos vaikų ir paauglių glomerulų filtracijos greičiui įvertinti. Clin. Exp. Nephrol., 18, 718-725.

Venkatachalam, MA, Weinberg, JM, Kriz, W. & Bidani, AK (2015) Nepavykęs kanalėlių atsistatymas, AKI-CKD perėjimas ir inkstų ligos progresavimas. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Nuspėjama serumo cistatino C vertė ūminiam inkstų pažeidimui suaugusiems: būsimų kohortų tyrimų metaanalizė. Sci. Rep., 7, 41012.