Atsirandantys limfmazgių vaidmenys ūminio inkstų pažeidimo atveju: naudingi ar kenksmingi?

Santrauka: Ūminis inkstų pažeidimas, staigus inkstų filtracijos sumažėjimas, yra stebėtinai dažna patologijaatsirado dėl išeminių reiškinių, vietinės ar sisteminės infekcijos arba vaistų sukelto toksiškumoinkstas. Netikrintas ūminis inkstų pažeidimas gali progresuoti iki inkstų nepakankamumo ir netgi pasveiktipacientams, sergantiems ūminiu inkstų pažeidimu, yra didesnė rizika susirgti lėtiniu inkstuliga. Pradinis uždegimo mastas, specifinis imuninis atsakas ir kaip geraiuždegimo išnykimas yra tikėtini veiksniai, lemiantys ūminį inkstų pažeidimą iki lėtinės inkstų ligosprogresija. Limfinės kraujagyslės ir jų vaidmuo skystyje, tirpioje medžiagoje, antigene ir imuninėje sistemojeląstelių pernešimas daro įtaką ūminiam inkstų pažeidimo atsakui.Įrodyta, kad limfatika yra patrauklus taikinys reguliuojant uždegimą ir imunomoduliacijąsergant kitomis patologijomis: ar šios strategijos gali būti taikomos esant ūminiam inkstų pažeidimui?Ūminio inkstų pažeidimo tyrimais nustatytas padidėjęs limfangiogeninių ligandų kiekisūminis inkstų pažeidimas, kai keliuose modeliuose po traumos išsiplėtė limfagyslės. Manipuliuoti limfagysles esant ūminiam inkstų pažeidimui, juos didinant arba slopinantaugimą arba taikydami limfinę ir imuninę sąveiką, susilaukė daugybės teigiamų rezultatų, neigiami ir kartais neaiškūs rezultatai. Šioje mini apžvalgoje trumpai apibendrinamalimfmazgių pokyčių ir limfos vaidmens inksto uždegiminiame atsake po ūminio inkstų pažeidimoaptarti, ar inkstų limfagyslės yra naudingas, piktybinis ar pasyvus ūminio inkstų pažeidimo atsigavimo veiksnys.

Raktiniai žodžiai: Ūminis inkstų pažeidimas, VEGF-C, VEGF-D, uždegimas, limfangiogenezė

Įvadas: AKI yra uždegiminė liga, susijusi supadidėjęs mirtingumas, nepageidaujami širdies ir kraujagyslių reiškiniai irdidėjančios hospitalizacijos išlaidos.1–3 Ūminis inkstų pažeidimas (AKI),kaip apibrėžta Inkstų liga: Pasaulinių rezultatų gerinimas(KDIGO), pasižymi a
0.3 mg/dL padidėjimaskreatinino kiekį serume per 48 valandas arba padidėjusį 1,5 išpradinis kreatinino kiekis serume, atsiradęs per ankstesnįseptynias dienas arba a<0.5 ml/kg/val. šlapimo išsiskyrimo sumažėjimasper 6-h laikotarpį.4 Jungtinėse Amerikos Valstijose dažnos priežastysAKI apima nefrotoksinį pažeidimą, skysčių tūrio trūkumą,ir išemija, tyrimais nustatyta, kad 50 procpriimtas į ICU, eksponuos AKI.5,6 Kitas pagrindassveikatos problemos, tokios kaip širdies ligos, senėjimas, diabetas,ir hipertenzija padidina AKI išsivystymo riziką.1 Nors daugelis pacientų sėkmingai pasveiksta nuo AKI,klinikiniai tyrimai parodė stiprų ryšį tarpAKI dažnis lėtinio inkstų vystymuisi ateityjeliga (CKD).6–8 CKD yra susijęs su laipsnišku praradimuinkstų funkcijai, o tai padidina širdies ir kraujagyslių ligų rizikąrizika ir gali baigtis inkstų nepakankamumu. Pakeitimai įinkstų kraujotaka ir kraujo endotelio biologijaAKI buvo gerai ištirtos – suprantama kaip kraujassrautas ir filtravimas yra klinikiniai inkstų funkciją lemiantys veiksniai– tuo tarpu limfinių kraujagyslių vaidmuobuvo iš esmės neįvertintas. Limfinių kraujagyslių kontrolėaudinių homeostazė per skysčių ir elektrolitų pusiausvyrą,imuninės sistemos reguliavimas ir prekyba, antigenai ir gamybatransporto. Šie vaidmenys paverčia limfagysles potencialiaisvarbi inkstų funkcinė ir uždegiminė dalisatsakymas į AKI. Vis daugiau įrodymų iš pagrindinių tyrimųrodo, kad limfagyslės ir limfangiogenezė, anlimfinio tinklo išsiplėtimas, yra AKI dalisatsakymą.9–11 Taigi šia mini apžvalga siekiama apibendrintidabartiniai naudingų ar kenksmingų vaidmenų tyrimailimfagyslės sergant AKI ir kaip inkstų limfangiogenezėgali būti potencialus tikslas pakeisti uždegiminę aplinkąpo AKI, kad būtų išvengta CKD progresavimo. Cistanchebuvo nustatyta, kad jis veiksmingas gydant lėtinį nefritą. Pagal docTeisingas r nurodymas, vartojant kelis gydymo kursus, paciento lėtinis nefritas turi tam tikrą palengvinimo poveikį.

Nuotrauka: Faw Cistanche

Limfinės sistemos ir limfinės inkstų fiziologijos vaidmenys: Apskritai limfinės kraujagyslės yra pagrindinis reguliatoriusorganizmas, atsakingas už su maistu gaunamų lipidų pasisavinimo palengvinimąir intersticinių makromolekulių klirensas iraudinių skysčių homeostazei palaikyti, elektrolitų pusiausvyrai palaikytiir imuninės sistemos stebėjimas. Limfos transportavimasimuninės ląstelės ir antigenai limfmazgiams, kurTada limfocitai gali būti užprogramuoti prisitaikytiimuninės reakcijos.12,13 Remiantis kritiniais vaidmenimis, kuriebuvo nustatyti limfmazgiai sergant kitomis patologijomis,pvz., vėžys, autoimuninės ligos, žaizdų gijimas irtransplantato atmetimo, tikėtina, kad žaistų limfagyslėsAKI uždegiminio atsako dalis.14 Esant normalioms fiziologinėms sąlygoms, inkstų limfagyslėsrandami žievėje ir seka inkstų arterijasį vidų link didesnių kaupiamųjų limfagyslių ties šlaunikauliu arbatekėti į išorę, kad prisijungtų prie kapsulinio limfinio tinklo. Inkstųlimfinės anatomijos ir fiziologijos buvo neseniai irelegantiškai apžvelgė Russellas15 ir Jafree.16 Pradinė limfayra maždaug lygus tarpinio puslapio sudėčiaiskystis. Inkstų žievė susideda iš nuskaityto skysčiosorbuojamas ir iš kapiliarinio filtrato, ir iš kanalėlių. Daugumainkstų limfa vėliau nusausinama per hilar limfąinkstų limfmazgiai imuninei priežiūraiprieš grąžinant į kraujotaką per krūtinės ląstąkanalas.16,17 Ligos patogenezės metu uždegiminėssąlygos keičia kraujagyslių perfuziją irpralaidumas, keičiant hidrostatinį ir osmosinį slėgįkurie reguliuoja intersticinio skysčio susidarymą ir limfotakąįsisavinimas ir srautas; atsiranda šių balansų reguliavimo sutrikimasesant audinių edemai.13 Inkstų limfos funkcija arba disfunkcija, todėl yra labai svarbus audinių homeostazėjepatofiziologinėmis sąlygomis.15,18 Limfinių kraujagyslių tinklo išplėtimas, limfaangiogenezė, dažniausiai siejama su audinių uždegimu.19 Daugiausia skatinama limfangiogenezėper kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF)-Cir VEGF-D augimo faktoriaus signalizacija per VEGF receptorių(VEGFR)-3. VEGFR-3 daugiausia išreiškiamas limfagyslėmissuaugusiųjų endotelio ląstelėse, bet taip pat randama antkai kurios makrofagų ir kitų endotelio ląstelių populiacijosuždegimas ir vystymasis.8,20 VEGFR{0}} signalizacijaskatina kraujagyslių modeliavimą inkstuose vystymosi metuo inkstų uždegimo metu – padidėjęsVEGF-C/D ekspresija skatina su uždegimu susijusįlimfangiogenezė.Cistanche gali padidinti limfos aktyvumą, skatinti imunitetą, taigi ir žmogaus organizmo imuninį atsparumą.

Pav.: spustelėkite čia, kad padidintumėte savo pasipriešinimą

AKI ir limfotakai:Nors limfiniai pokyčiai AKI padidėjopastarųjų metų dėmesį, dabartiniai tyrimų rezultatai yraskirstomi į tai, ar inkstų limfagyslės ir limfanginėsgenezė yra naudingi gydant uždegimą arba jeijie skleidžia piktybinį imuninį atsaką. Pagalnormalios fiziologinės būklės, VEGF-D ir VEGF-CInkstų kanalėliuose yra nedidelis kiekis.23 Antinkstų pažeidimas, tiek kanalėlių epitelis, tiek infiltracijamakrofagai išskiria VEGF-C ir VEGF-D ir skatinalimfangiogenezė.23–27 Kai kurie tyrimai nustatėinkstų limfangiogenezės skatinimas, kad būtų naudingaskatinant didesnę imuninių ląstelių prekybą, klirensąšiukšles ir skysčių pertekliaus pašalinimą iš intersticio(Figūra 1)9,17,18,20 Kitos paskelbtos išvados nurodėlimfagyslės gali neigiamai reguliuoti inkstų uždegimą.28–30 Norint nustatyti, reikia atlikti papildomus tyrimusjei prieštaringi radiniai rodo skirtingą limfinęatsakas į konkrečius sužalojimus arba jei tai pasyvi reakcijaį uždegiminę inkstų aplinką. Tai aiškus limfotakaskraujagyslės gali atlikti daugybę vaidmenų inkstų aplinkojekuris reguliuoja homeostazę. Pavyzdžiui, mūsų laboratorijaįrodė, kad padidina inkstų limfotakąper pelių genetinį modelį sumažino kraujospūdį,padidėjęs natrio išsiskyrimas ir sumažėjęs inkstų uždegimasimuninės ląstelės su hipertenzija susijusiuose modeliuosesu inkstų uždegimu.31,32 Ar panašiaiAKI liekanų patogenezėje dalyvauja mechanizmaibūti iki galo išaiškinta.

Nuotrauka: pagerinkite inkstų funkciją

Inkstų imuninės aplinkos limfinis reguliavimas Po AKI uždegiminio atsako patogenezėje ir plitime dalyvauja įvairūs imuninių ląstelių tipai.42,43 AKI pakinta dvi inkstų funkcijos, reguliuojančios sisteminį skysčių ir citokinų homeostazę, tačiau jas taip pat gali paveikti inkstų limfinių kraujagyslių pokyčiai.44 Aklinamieji limfiniai kapiliarai veikia kaip prieigos taškai imuninėms ląstelėms patekti į limfinį tinklą ir nukeliauti į drenuojančius limfmazgius. Limfinės endotelio ląstelės (LEC) taip pat parodė vietinį imunomoduliacinį vaidmenį vėžio modeliuose per kryžminį antigenų pateikimą ir MHC I, MHC II ir PD-L1 ekspresiją.45,46 Pavyzdžiui, IFNc išleistas iš CD8þ T ląstelės skatina didesnę PD-L1 ekspresiją LEC ir sutrikdo IFNc veda į vietinį CD8þ T-ląstelių kaupimasis odoje melanomos metu.47 Nors ši imunomoduliacinė LEC funkcija nebuvo specialiai ištirta sergant AKI, PD-1 signalizacija parodė apsaugą nuo I/R sukeltos AKI.48 AKI inicijavimo, palaikymo ir skyrimo fazes tarpininkauja uždegimas ir imuninių ląstelių atsakai, įskaitant uždegiminius monocitus, neutrofilus, limfocitus ir natūralias žudikas (NK) T ląsteles.49–51 Daugelis šių ląstelių tipų potencialiai perduoda signalus LEC ir yra jų reguliuojami.9,50 Inkstų uždegiminėje aplinkoje limfangiogenezė buvo nustatyta prieš fibrozinį remodeliavimą, o tai rodo, kad limfagyslės gali atlikti ankstyvą imunomoduliacinį vaidmenį.37 Keli tyrimai parodė, kad aktyvuoti makrofagai, dendritinės ląstelės (DC), limfocitai ir neutrofilai gali skatinti limfangiogenezę.42,51,52 Pavyzdžiui, makrofagai kaupiasi iškart po AKI pradžios ir yra padidėjusio VEGF-C šaltinis, kuris gali paskatinti limfangiogenezę.24,52,53 UUO modelių tyrimai parodė, kad iš makrofagų išskiriamas VEGF-C iš dalies skatina limfangiogenezę per CCR{1}}tarpininkaujantį PI3K-AKT-mTOR signalizacijos kelio aktyvavimą.24,27,28 Konkrečiai, buvo įrodyta, kad priešuždegiminiai M2 makrofagai UUO modeliuose išskiria didesnį VEGF-C kiekį, palyginti su priešuždegiminiais M1 makrofagais.27 Makrofagų VEGF-C sekrecija ir limfangiogenezė UUO modelyje buvo padidinta tiek per hialuronano, tiek į rinkliavą panašių receptorių 4-priklausomą signalizaciją.26 Kai kurios T ląstelių populiacijos taip pat įrodė gebėjimą slopinti limfos augimą.54,55 Nustatyta, kad uždegimo metu iš Th2 ląstelių išsiskiriantys citokinai slopina limfangiogenezę, o reguliuojančios T ląstelės skatino limfangiogenezę, padidindamos limfotoksinų kiekį.b receptorių signalizacija limfinėse endotelio ląstelėse.56 Neseniai ląstelių profiliavimo tyrime I/R pažeidimo modeliu nustatytas padidėjęs TGF-b ir limfotoksinas -b išraiška, galbūt susiejanti šiuos uždegiminius kelius su limfangiogeniniu atsaku AKI.57 Po lipopolisacharido arba išeminio inkstų pažeidimo, inkstų DC padidina judėjimą į RDLN, kur antigenui specifinis CD4þ ląstelės skatina tolesnę T ląstelių dauginimąsi.58 DC mobilizaciją skatina limfinės kraujagyslės dėl padidėjusios chemokino CCL21 limfinės ekspresijos.59 Kartu šie tyrimai rodo, kad DC atsakas AKI gali būti reguliuojamas per limfinę CCL21 ekspresiją, kuri skatina imuninių ląstelių nukreipimą į limfmazgius ir T ląstelių išgyvenimą.60,61 LEC parodė MHC I, MHC II ekspresiją ir kryžminį aplinkos išvestų antigenų, kurie savo ruožtu pirmauja CD8, pateikimą.þ T ląstelės.45 Be to, sfingozino-1- fosfato receptorių (S1PR1) signalizacija reguliuoja CD8þ ląstelių išėjimas iš drenuojamojo limfmazgio62; Atrodo, kad nukreipimas į S1P signalizaciją yra naudingas keliuose AKI ir transplantacijos modeliuose.63,64 Atrodo, kad AKI atveju T reguliuojančios ląstelės, gautos iš limfmazgio, apsaugo nuo išemijos ir reperfuzijos pažeidimų, priklausančių nuo IL-10 ekspresijos.65 Įdomu tai, kad T reguliuojančios ląstelės taip pat priklauso nuo IL{0}} ir TGF-b signalizacija, skatinanti antikūnų gamybą. Padidėjęs TGF-b Obstrukcinės nefropatijos modelių lygis skatina fibrozę ir limfangiogenezę padidindamas jungiamojo audinio augimo faktorių (CTFG) ir VEGF-C gamybą.30 Be to, TGF-b signalizacija sergant lėtine inkstų liga aktyvuoja nekanoninį kelią per padidintą Sonic hedgehog kiekį, kuris, kaip įrodyta, skatina LEC proliferaciją.66 LEC sąveika su T-ląstelėmis ir jų citokinais apibrėžia LEC, kaip antigeną pateikiančių ląstelių, vaidmenį ir suteikia galimą mechanizmą, per kurį tarpininkaujama T-ląstelių sisteminei periferinei tolerancijai.45 Akivaizdu, kad limfagyslės tiesiogiai bendrauja su inkstų imunine aplinka ir sistemiškai sąveikauja su antigenais ir imuninėmis ląstelėmis. Šie tyrimai pateikia daugybę galimų mechanizmų, per kuriuos inkstų limfagyslės gali paveikti imuninę inkstų homeostazę prieš AKI, jo metu ir po jo.

Išvados Vis daugiau tyrimų, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama limfagyslėms sergant AKI, nustatyta, kad limfinė sistema atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant patofiziologinius rezultatus po sužalojimo. Remiantis dabartine literatūra, ar šie vaidmenys yra naudingi, ar dažniausiai žalingi, lieka neaišku. Gali būti, kad limfiniai pokyčiai sergant AKI yra tiesiog atsakas į uždegimą, o ne jį skatinantis veiksnys. Nefrotoksiniai, imunologiniai ir hidrostatiniai inkstų pažeidimai atsiranda dėl skirtingų įžeidimų ir sukelia skirtingą mechaninį atsaką. Todėl sužalojimo laikas ir tipas gali sukelti unikalius limfinius atsakus, kurie lemia prieštaringus vaidmenis, pastebėtus peržiūrėtuose tyrimuose. Pavyzdžiui, glomerulų pažeidimas nesukelia to paties tubulointersticinio pažeidimo, limfos remodeliacijos iruždegiminis atsakas kaip I/R arba UUO sukeltas AKI. Sužalojimo pradžios laikas, atsižvelgiant į limfangiogenezės laipsnį, taip pat gali pakeisti limfinės kraujagyslių naudingumą inkstų audinyje. Limfangiogenezės skatinimas ankstesnėse uždegiminio atsako stadijose gali padėti išvalyti imunines ląsteles, o padidėjusi limfangiogenezė nusistovėjusioje lėtinėje uždegiminėje aplinkoje gali dar labiau skatinti fibrozinį remodeliavimąsi. Limfinės kraujagyslės atlieka įvairius vaidmenis palaikant audinių skysčių homeostazę, aktyviai reguliuojant tirpių medžiagų srautą ir pernešant antigenus bei imunines ląsteles visame kūne, todėl tai yra intriguojanti sistema, tirianti audinių pažeidimo kontekste. Suprasdami, kaip limfinės funkcijos ir limfangiogenezė veikia AKI, bus nuspręsta, ar inkstų limfagyslės gali būti diagnostinis ar terapinis AKI valdymo tikslas ateityje.

Nuotrauka: cistanche privalumai

NUORODOS

1. Legrand M, Rossignol P. Ūminio inkstų pažeidimo pasekmės širdies ir kraujagyslių sistemai.N Engl J Med2020;382:2238–47

2. Pavkovas ME, Harding JL, Burrows NR. Hospitalizavimo dėl ūminio inkstų pažeidimo tendencijos – Jungtinės Valstijos, 2000-2014.MMWR Morb Mortal Wkly Rep2018;67:289–93

3. Ikizler TA, Parikh CR, Himmelfarb J, Chinchilli VM, Liu KD, Coca SG, Garg AX, Hsu CY, Siew ED, Wurfel MM, Ware LB, Faulkner GB, Tan TC, Kaufman JS, Kimmel PL, Go AS. Tyrėjai A-as. Perspektyvus kohortos tyrimas, kuriame buvo tiriamas ūminis inkstų pažeidimas ir inkstų baigtis, širdies ir kraujagyslių reiškiniai bei mirtis, informuoja apie ilgalaikius klinikinius rezultatus.Kidney Int2020;30826–7

4. Machado MN, Nakazone MA, Maia LN. Ūminis inkstų pažeidimas, pagrįstas KDIGO (inkstų ligos, gerinančios pasaulinius rezultatus) kriterijais pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume yra padidėjęs ir kuriems atliekama širdies operacija.Rev Bras Cir Cardiovasc2014;29:299–307

5. Mohsenin V. Praktinis požiūris į kritinės būklės paciento ūminio inkstų pažeidimo aptikimą ir valdymą.J Intensyvioji terapija2017;16:57

6. Chertow GM, Burdick E, Honor M, Bonventre JV, Bates DW. Ūminis inkstų pažeidimas, mirtingumas, buvimo trukmė ir išlaidos ligoninėje.J Am Soc Nephrol2005;16:3365–70

7. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C, Group AXW. Progresas po AKI: suprasti netinkamus taisymo procesus, kad būtų galima numatyti ir nustatyti terapinį gydymą.J Am Soc Nephrol2016;27:687–97

8. Di Lullo L, Ronco C. Širdies ir inkstų ašis: patofiziologiniai įrodymai ir klinikinės pasekmės.G Ital Nefrol2017;34:4–10.

9. Maisel K, Sasso MS, Potin L, Swartz MA. Limfinių kraujagyslių naudojimas imunomoduliacijai: loginis pagrindas, galimybės ir iššūkiai.Adv Drug Deliv Rev2017;114:43–59

10. Aspelund A, Robciuc MR, Karaman S, Makinen T, Alitalo K. Limfinė sistema širdies ir kraujagyslių medicinoje.Circ Res2016;118:515–30

11. Huggenberger R, Siddiqui SS, Brander D, Ullmann S, Zimmermann K, Antsiferova M, Werner S, Alitalo K, Detmar M. Svarbus limfinių kraujagyslių aktyvacijos vaidmuo ribojant ūminį uždegimą.Kraujas2011;117:4667–78

12. Randolph GJ, Ivanov S, Zinselmeyer BH, Scallan JP. Limfinė sistema: neatsiejamas imuniteto vaidmuo.Annu Rev Immunol2017;35:31–52

13. Sequeira Lopez MLS. Inkstų kraujagyslių kilmė ir reguliavimas. In: Little MH, ed Inkstų vystymasis, ligos, taisymas ir regeneracija. San Diego: Academic Press, 2016, p. 147–62

14. Oliveris G, Kipnis J, Randolphas GJ, Harvey NL. Limfinės kraujagyslės XXI amžiuje: nauji funkciniai vaidmenys homeostazėje ir ligose.Ląstelė2020;182:270–96

15. Russell PS, Hong J, Windsor JA, Itkin M, Phillips ARJ. Inkstų limfagyslės: anatomija, fiziologija ir klinikinės reikšmės.Priekinė fiziol2019;10:251

16. Jafree DJ, Long DA. Už pasyvaus kanalo: limfinės biologijos pasekmės inkstų ligoms.J Am Soc Nephrol2020;31:1178–90

17. Seeger H, Bonani M, Segerer S. Limftakų vaidmuo inkstų uždegime.Nephrol Dial transplantacija2012;27:2634–41

18. Sato Y, Yanagita M. Imuninės ląstelės ir uždegimas sergant AKI iki CKD progresavimo.Am J Physiol Renal Physiol2018;315:F1501–F12

19. Abouelkheir GR, Upchurch BD, Rutkowski JM. Limfangiogenezė: kuras, dūmai ar uždegimo ugnies gesintuvas?Exp Biol Med2017;242:884–95

20. Petrova TV, Koh GY. Biologinės limfagyslių funkcijos.Mokslas2020;369:eaax4063

21. Huang JL, Woolf AS, Kolatsi-Joannou M, Baluk P, Sandford RN, Peters DJ, McDonald DM, Price KL, Winyard PJ, Long DA. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius C sergant policistinėmis inkstų ligomis.J Am Soc Nephrol2016;27:69–77

22. Balasubbramanianas D, Lopez Gelston CA, Rutkowski JM, Mitchell BM. Prekyba imuninėmis ląstelėmis, limfotaka ir hipertenzija.Br J Pharmacol2019;176:1978–88

23. Zarjou A, Black LM, Bolisetty S, Traylor AM, Bowhay SA, Zhang MZ, Harris RC, Agarwal A. Dinaminis limfangiogenezės parašas ūminio inkstų pažeidimo ir lėtinės inkstų ligos metu.Lab Invest2019;99:1376–88

24. Guo YC, Zhang M, Wang FX, Pei GC, Sun F, Zhang Y, He X, Wang Y, Song J, Zhu FM, Pandupuspitasari NS, Liu J, Huang K, Yang P, Xiong F, Zhang S, Yu Q, Yao Y, Wang CY. Makrofagai reguliuoja vienašalę šlapimtakių obstrukcijos sukeltą inkstų limfangiogenezę per CC motyvo chemokino receptorių 2-priklausomą fosfatidilinozitolio 3-kinazės-AKT mechanizmą rapamicino signalizacijos ir hipoksijos sukeliamo faktoriaus-1alfa / kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus -C išraiška.Esu J Patholas2017;187:1736–49

25. Hasegawa S, Nakano T, Torisu K, Tsuchimoto A, Eriguchi M, Haruyama N, Masutani K, Tsuruya K, Kitazono T. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius-C pagerina inkstų intersticinę fibrozę limfangiogenezės būdu pelės vienpusėje šlapimtakio obstrukcijoje.Lab Invest2017;97:1439–52

26. Jung YJ, Lee AS, Nguyen-Thanh T, Kang KP, Lee S, Jang KY, Kim MK, Kim SH, Park SK, Kim W. Hialuronano sukeltas VEGF-C skatina fibrozės sukeltą limfangiogenezę per į rinkliavą panašius receptorius 4-priklausomas signalo kelias.Biochem Biophys Res Commun2015;466:339–45

27. Lee AS, Lee JE, Jung YJ, Kim DH, Kang KP, Lee S, Park SK, Lee SY, Kang MJ, Moon WS, Kim HJ, Jeong YB, Sung MJ, Kim W. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius-C ir -D dalyvauja limfangiogenezėje pelės vienpusėje šlapimtakio obstrukcijoje.Kidney Int2013;83:50–62

28. Pei G, Yao Y, Yang Q, Wang M, Wang Y, Wu J, Wang P, Li Y, Zhu F, YangJ, Zhang Y, Yang W, Deng X, Zhao Z, Zhu H, Ge S, Han M, Zeng R, XuG. Limfangiogenezė inkstuose ir limfmazgiuose tarpininkauja inkstamsuždegimas ir fibrozė.Sci Adv2019;5:eaaw5075

29. Kasinath V, Yilmam OA, Uehara M, Jiang L, Ordikhani F, Li X, SalantDJ, Abdi R. Fibroblastinių retikulinių ląstelių aktyvinimas inkstų limfojemazgas pusmėnulio glomerulonefrito metu.Kidney Int2019;95:310–20

30. Kinashi H, Falke LL, Nguyen TQ, Bovenschen N, Aten J, Leask A, Ito Y,Goldschmeding R. Jungiamojo audinio augimo faktorius reguliuoja fibrozęsusijusi inkstų limfangiogenezė.Kidney Int2017;92:850–63

31. Lopez Gelston CA, Balasubramanian D, Abouelkheir GR, Lopez AH,Hudsonas KR, Johnsonas ER, Muthuchamy M, Mitchell BM, Rutkowski JM.Inkstų limfos išsiplėtimo didinimas apsaugo nuo hipertenzijos pelėms.Circ Res2018;122:1094–101

32. Balasubbramanian D, Baranwal G, Clark MC, Goodlett BL, MitchellBM, Rutkovskis JM. Padidėja specifinė inkstų limfangiogenezėnatrio išsiskyrimą ir mažina pelių kraujospūdį.J Hipertenzija2020;38:874–85

33. Bao YW, Yuan Y, Chen JH, Lin WQ. Inkstų ligų modeliai: įrankiainustatyti mechanizmus ir galimus gydymo tikslus.Zool Res2018;39:72–86

34. Rutkowski JM, Wang ZV, Park AS, Zhang J, Zhang D, Hu MC, MoeOW, Susztak K, Scherer PE. Adiponektinas skatina funkcinį atsigavimąpo podocitų abliacijos.J Am Soc Nephrol2013;24:268–82

35. Zhang T, Guan G, Liu G, Sun J, Chen B, Li X, Hou X, Wang H.Sutrikus limfos cirkuliacijai išsivysto inkstų fibrozė žiurkėms suarba be kontralateralinės nefrektomijos.Nefrologija2008;13:128–38

36. Kim KW, Song JH. Nauji limfinių kraujagyslių vaidmenys imuninėje sistemojeNity.Imuninis tinklas2017;17:68–76

37. Yazdani S, Poosti F, Kramer AB, Mirkovic K, Kwakernaak AJ, HovinghM, Slagman MC, Sjollema KA, de Borst MH, Navis G, van Goor H, vanden Born J. Proteinurija sukelia inkstų limfangiogenezę priešintersticinės fibrozės vystymasis.PLoS One2012;7:e50209

38. Yazdani S, Hijmans RS, Poosti F, Dam W, Navis G, van Goor H, van denGimė J. Nukreipimas į tubulointersticinį remodeliavimą sergant proteinurine nefropatijažiurkėse.Dis Model Mech2015;8:919–30

39. Kitching AR, Holdsworth SR. Inkstų nutekėjimo limfmazgiai ūminiuuždegiminė inkstų liga.Kidney Int2019;95:254–6