Locus Coeruleus atminties formavime ir Alzheimerio liga

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 Džordžo Vašingtono universiteto Medicinos ir sveikatos mokslų mokykla, Vašingtonas, DC, JAV

2 Neurologijos centras, Vaikų nacionalinis tyrimų institutas, Nacionalinė vaikų ligoninė, Vašingtonas, DC, JAV

3 Thomas Jefferson vidurinė mokslo ir technologijų mokykla, Aleksandrija, VA, JAV

4 Biochemijos katedra, Stanfordo universitetas, Stanfordas, Kalifornija, JAV

5 Anatomijos, fiziologijos ir farmakologijos katedra, Saskačevano universitetas, Saskatūnas, Kanada

Abstraktus

Locus coeruleus (LC) katecholaminų neuronai, esantys nugariniame taškiniame taške, inervuoja visą neuroaksi, o signaliniai veiksmai yra susiję su dėmesio, susijaudinimo, miego ir pabudimo ciklo reguliavimu, mokymusi,atmintis, nerimas, skausmas, nuotaika ir smegenų medžiagų apykaita. Bendras norepinefrino (NE) ir dopamino (DA) išsiskyrimas iš LC terminalų hipokampe vaidina svarbų vaidmenį visuose hipokampo atminties apdorojimo etapuose. Šis katecholaminerginis reguliavimas moduliuoja hipokampo atminties kodavimą, konsolidavimą, atkūrimą ir apvertimą. Pabudusių gyvūnų LC neuronai turi du skirtingus šaudymo režimus: tonizuojantį (tyrinamąjį) ir fazinį (eksploatacinį). Šie du degimo režimai daro skirtingą moduliacinį poveikį postsinapsiniams dendritiniams stuburams. Hipokampe šaudymo režimai reguliuoja ilgalaikį potenciją (LTP) ir ilgalaikę depresiją, kurios skirtingai reguliuoja mRNR ekspresiją ir su plastiškumu susijusių baltymų (PRP) transkripciją. Šie baltymai padeda struktūriniams dendritinių spyglių pakitimams, tai yra struktūriniam ilgalaikiam potencijai (sLTP), plečiantis ir struktūriškai ilgalaikei depresijai (sLTD) susitraukiant posinapsiniams dendritiniams spygliams. Atsižvelgiant į LC vaidmenį visose atminties apdorojimo fazėse, 50 procentų LC neuronų populiacijos degeneracija vykstaAlzheimerio liga(AD) yra kliniškai svarbus ligos patologijos aspektas. Katecholaminerginio reguliavimo praradimas prisideda prie disfunkcijosatmintisprocesai kartu su sutrikusiomis funkcijomis, susijusiomis su dėmesiu ir užduočių atlikimu. Daugialypis LC vaidmuoatmintisir bendras užduočių atlikimas bei glaudus LC degeneracijos ryšys su neurodegeneracinės ligos progresavimu kartu reiškia, kad tai yra naujų klinikinio vertinimo priemonių tikslas.

RAKTINIAI ŽODŽIAI:Alzheimerio liga, dopaminas, locus coeruleus,atmintis, norepinefrino

1. ĮVADAS

Locus coeruleus (LC) XVIII amžiuje apibūdino Félix Vicq d'Azyr kaip mėlyną dėmę, esančią ką tik išpjaustytų smegenų dorsaliniame-rostraliniame tilte. Jame yra tankiai sukrautų vidutinio dydžio neuronų, kurie inervuoja visas smegenis su nemielinuotomis iškyšomis. LC suteikia santykinai tankią talamo ir migdolinio kūno inervaciją bei santykinai nedidelę neokortekso, hipokampo, smegenėlių ir nugaros smegenų inervaciją (Levitt ir Moore, 1978). Tačiau LC yra pagrindinis norepinefrino (NE) inervacijos šaltinis smegenyse (Aston-Jones & Cohen, 2005) ir dabar suprantama, kad jis suteikia mišrią NE ir dopaminerginę (DA) inervaciją hipokampe (Duszkiewicz ir kt., 2019; Kempadoo ir kt., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi ir kt., 2016). LC atlieka įvairias funkcijas, kurias apibrėžia platus neuroanatominių taikinių spektras, susijęs su dėmesio, susijaudinimo, miego ir pabudimo ciklo, mokymosi,atmintis, nerimas, skausmas, nuotaika ir smegenų energijos apykaita (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba ir kt., 2016; Morita ir kt., 2019; Redmond ir Huang, 1979; Sara, 2015; Sara ir Bouret, 2012; Takahashi ir kt., 2010; Uematsu ir kt., 2015). Šioje apžvalgoje mes sutelksime dėmesį į LC-NE / DA atminties moduliavimą, apimantį begemotų miestelio atminties kodavimą, konsolidavimą, gavimą ir apvertimą. Ši moduliacija gaunama kartu išleidžiant NE ir DA iš LC kartu su klasikine mezencefaline dopaminergine inervacija iš ventralinės tegmentinės srities (VTA).

NE išsiskyrimas smegenyse suaktyvina signalizaciją 1-, 2-, 1 ir 2-adrenoreceptoriuose. Šie receptoriai yra nevienalyčiai išreikšti smegenyse ir yra susiję su keliomis ląstelių populiacijomis. Nors žievės astrocitai ekspresuoja visus keturis adrenoreceptorių tipus, žievės mikroglijos išreiškia tik 2- ir 2-adrenoreceptorius, o žievės neuronai ekspresuoja 1, 2 ir 1- adrenoreceptorius (Gyoneva ir Traynelis, 2013; Hertz ir kt. ., 2010; Liu ir kt., 2019; O'Donnell ir kt., 2012; Salgado ir kt., 2011). Manoma, kad šiuos receptorių potipius skirtingai suaktyvina skirtingi LC neuronų uždegimo modeliai, todėl adrenoreceptoriai reaguoja į toninio ir fazinio uždegimo sąveiką, todėl posinapsinės reakcijos tampa sudėtingesnės (Aston-Jones ir Cohen). , 2005). Prie to prisideda toniniai ir faziniai LC neuronų uždegimo modeliaiatmintisformavimas skatinant ilgalaikį potenciją (LTP) ir ilgalaikę depresiją, kuri yra esminis dichotominis LC vaidmuo reguliuojant mokymąsi ir atminties formavimąsi (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon ir kt., 2009; Nakahata ir Yasuda, 2018). Šį noradrenerginį moduliavimą specifinėse hipokampo atminties apdorojimo formose papildo DA signalizacija dopamino D1/5 receptoriuose (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

Dėl svarbaus LC vaidmens visose atminties formavimo ir atkūrimo fazėse progresuojanti LC neuronų degeneracija ir inervacijosAlzheimerio liga(AD) gali būti kliniškai reikšmingas. LC ląstelių skaičiaus ryšį su MCI ir AD progresavimu iš pradžių pabrėžė Wilsonas ir kt. Jie parodė, kad sumažėjęs LC neuronų tankis turi nepriklausomą ryšį su pažinimo nuosmukio dažnio progresavimu (Wilson ir kt., 2013). Naujausios pomirtinės analizės rodo, kad pacientams, sergantiems lengvu/sunkiu amneziniu pažinimo sutrikimu (aMCI), sumažėja ~30 procentų LC neuronų, lyginant su kognityviai nepažeistais asmenimis, o vėliau neuronų netenkama apie 25 procentus, kai jie tampa AD (Kelly ir kt. al., 2017). Taigi, sergant AD yra reikšminga ir progresuojanti LC neuronų degeneracija, kuri gali pabloginti katecholaminų signalizaciją hipokampe ir galbūt pakeisti išlikusių LC neuronų toninius / fazinius modelius. Geresnis supratimas apie sumažėjusio LC-NE / DA įvedimo į hipokampą pasekmes gali padėti sukurti naujas gydymo strategijas sergant AD (Kelly ir kt., 2017).

2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRINO/DOPAMINO IŠSKYRIMAS ATMINTINĖS FORMACIJOS

Kad atliktų savo funkcijas formuojant ir atkuriant atmintį, LC įnervuoja tris pagrindines smegenų vietas, kurios visos yra funkciniu ryšiu susijusios su hipokampu: bazolaterinę migdolinę dalį (BLA), ventralinę tegmentinę sritį (VTA) ir prefrontalinę žievę. PFC) (1 pav.). Hipokampas yra sudėtinga struktūra, sudaryta iš trijų pagrindinių polaukių CA1, CA2 ir CA3, taip pat dantytinio gyrus, subikulinio komplekso ir perforacinio kelio inervacijos iš entorinalinės žievės (Schultz ir Engelhardt, 2014). Šiais tikslais mes laikome CA1, CA3, krumplyno ir entorhinalinės žievės pagrindiniais hipokampo elementais, susijusiais su atminties formavimu. Žiurkės hipokampas taip pat funkciniu požiūriu yra padalintas į nugaros hipokampą, kuris yra susijęs su atminties atkūrimu, ir ventralinį hipokampą, kuris yra susijęs su konteksto mokymusi (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

BLA ir hipokampo įtraukimas į nerimą ir baimę buvo plačiai ištirtas per pastaruosius 30 metų (Shin & Liberzon, 2010; Tovote ir kt., 2015). BLA arba hipokampo pažeidimai slopina baimingų prisiminimų formavimąsi kondicionavimo metu, o tai gali būti imituojama į hipokampą infuzuojant glutamato antagonistus (McHugh ir kt., 2004). Priešingas poveikis, baimės atsako sustiprėjimas, pastebimas infuzuojant glutamato receptorių agonistus į hipokampą arba stimuliuojant BLA elektriniu būdu. Naudojant monosinapsinius retrogradinius žymeklius įrodyta, kad BLA įvestis į hipokampą yra tiesioginė ir konkrečiai nukreipta į ventralinį CA1 (vCA1) (Felix-Ortiz ir kt., 2013; Yang ir Wang, 2017), o įvestis vyrauja iš užpakalinės, o ne iš užpakalinės dalies. priekinė BLA (Yang & Wang, 2017; Yang ir kt., 2016).

Nemažai įrodymų rodo, kad noradrenerginės, dopaminerginės ir cholinerginės BLA sistemos yra svarbūs atminties konsolidavimo moduliatoriai. Intra BLA noradrenerginių, dopaminerginių ar cholinerginių agonistų infuzijos pagerina atminties išsaugojimą, kai jos naudojamos po treniruotės, ir yra labai svarbios moduliuojant kitų neuromediatorių sukeltą atminties išsaugojimą (Garrido Zinn ir kt., 2016; Hatfield ir McGaugh, 19999 m. ir kt., 1996; LaLumiere ir kt., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes ir Izquierdo, 2013; Power ir kt., 2003). Savo ruožtu, noradrenerginių arba cholinerginių antagonistų infuzija panaikina DA, gliukokortikoidų ar opioidų sukeltą atminties pagerėjimą (Garrido Zinn ir kt., 2016; Introini Collison ir kt., 1996; McGaugh ir kt., 1988; Izqui-doCarpes ir Mello-doCarpes , 2013; Power ir kt., 2000; Quirarte ir kt., 1997; Roozendaal ir kt., 1999). Pažymėtina, kad BLA ir hipokampo sąveika taip pat susijusi su socialinio atpažinimo atmintimi, kuri sergant AD yra labai sutrikusi (1 pav.). Naujausi tyrimai rodo, kad BLA-hipokampo tinklo sutrikimas bet kuria kryptimi sukelia socialinio atpažinimo sutrikimą, nes sutrinka dopamino D1/5 receptoriai ir (arba) -adrenoreceptoriai hipokampo ir BLA CA1 regione (Garrido Zinn ir kt., 2016). ). BLA prisideda prie hipokampo ir PFC ryšio moduliavimo, todėl galbūt prisideda prie atminties saugojimo mechanizmų. Baimės sąlygojimo kontekste signalai iš BLA į netoliese esantį centrinį migdolinio kūno branduolį galiausiai bendrauja su nucleus accumbens, palaikydami atminties konsolidavimą ir atkūrimą (Lim ir kt., 2017).

Tiesioginė LC įvestis yra vienas iš pagrindinių NE šaltinių BLA (Chen ir Sara, 2007; McCall ir kt., 2015, 2017). Kondicionavimo dirgikliai ir tiesioginis LC stimuliavimas arba LC skaidulų gnybtų, inervuojančių BLA, stimuliavimas sukelia panašius graužikų baimės reakciją ir padidina BLA neuronų sudegimą (McCall ir kt., 2015, 2017). Be to, nerimo ir vengimo padidėjimas taip pat akivaizdus, ​​kai -adrenoreceptoriai / rodopsino chimeros yra naudojamos siekiant padidinti BLA neuronų uždegimą, imituojant -adrenoreceptorių aktyvaciją (Siuda ir kt., 2015). Be to, -adrenoreceptorių antagonistų infuzija į BLA kondicionavimo ar stimuliacijos metu arba netrukus po jo slopina atsaką į baimę, o adrenoreceptorių antagonistų infuzija, atrodo, turi priešingą poveikį (Garrido Zinn ir kt., 2016; Mello-Carpes ir Izquierdo, 2013; Roozendaal ir kt., 1999; Siuda ir kt., 2015).

Įdomu tai, kad LC neuronai ne tik moduliuoja BLA aktyvumą, bet ir gauna abipusį įvestį iš centrinės amygdalos (CeA), kuri savo ruožtu gauna įvestį iš BLA, o tai rodo grįžtamąjį ryšį tarp BLA ir LC (McCall ir kt., 2017). Streso reakcijų metu CeA moduliuoja LC-NE neuronų toninį aktyvumą. CeA fotostimuliacija padidina toninį aktyvumą LC, todėl graužikai labiau vengia elgtis, o tai tam tikru mastu padidėja dėl toninio aktyvumo LC. Kita vertus, LC-NE neuronų toninio aktyvumo slopinimas mažina nerimą. Įdomu tai, kad CeA besileidžianti inervacija į LC kyla būtent iš kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (CRH plus ) neuronų (McCall ir kt., 2017).

Ankstesni tyrimai parodė, kad DA dalyvauja konsoliduojant epizodinius prisiminimus, sinaptinį plastiškumą ir erdvinį mokymąsi (Huang ir Kandel, 1995; Kentros ir kt., 2004; Muzzio ir kt., 2009; da Silva ir kt., 2012; Xing ir kt., 2010). Daugelį metų buvo manoma, kad VTA buvo pagrindinis DA įvesties šaltinis hipokampe (Bethus ir kt., 2010; Lisman ir Grace, 2005). Tačiau per pastarąjį dešimtmetį šiam požiūriui buvo paneigtas atradimas, kad VTA DA įvesties indėlis labai skiriasi įvairiuose hipokampo regionuose. Nors ventralinis hipokampas gauna daug VTA projekcijų, dorsalinis hipokampas inervuojamas retai ir tik ~ 10 procentų projekcijų yra dopaminerginės (Gasbarri ir kt., 1994, 1997). Ši maža VTA DA įvestis negali būti viena atsakinga už tvirtą DA poveikį nugaros hipokampui, o tai rodo, kad DA įvestis atsiranda iš skirtingų šaltinių. Atsižvelgiant į tai, kad DA yra tiesioginis NE sintezės pirmtakas ir kad DA hipokampo sinapsėse pašalinamas per plazmos membranos NE transporterį (Borgkvist ir kt., 2012; Guiard ir kt., 2008; Moron ir kt., 2002), yra priežastis. manyti, kad yra bendras NE/DA išleidimas iš LC terminalų. Iš tiesų, elektrinis ir (arba) farmakologinis LC aktyvinimas padidina DA lygį hipokampe ir sustiprina sinapsinį perdavimą (Devoto ir Flore, 2006; Lemon ir Manahan-Vaughan, 2012). Be to, selektyvus tirozino hidroksilazės (greitį ribojančio fermento DA/NE sintezės kelyje) išjungimas LC, bet ne VTA neuronuose, slopina sinapsinio perdavimo pagerėjimą (Smith & Greene, 2012). Tačiau šios išvados nepaneigia VTA dalyvavimo hipokampo atminties formavime. Nors VTA iš tikrųjų projektuoja dopaminerginę įvestį į hipokampo CA2 regioną, pati VTA nėra pagrindinis DA įvesties šaltinis hipokampo sritims, dalyvaujančioms formuojant atmintį, pvz., dantytuve (Duszkiewicz ir kt., 2019; Takeuchi ir kt., 2016). ).

Naujausi tyrimai rodo, kad kartu išleistas NE / DA dalyvauja atminties formavime, nes kontroliuoja su plastiškumu susijusių baltymų (PRP), kurie yra pagrindiniai stuburo formavimosi veiksniai, transkripciją ir transliaciją. Ilgalaikis LTP/LTD postsinapsiniuose stuburuose skatina atminties formavimąsi, sukuriant sinapsines žymes, kurios yra hipotetiniai struktūrinių pokyčių, kuriais grindžiamas mokymasis, žymenys (Frey ir Morris, 1997, 1998). Manoma, kad sinapsinės žymės formavimąsi inicijuoja trumpalaikis posinapsinio stuburo stiprinimas, kuris sukuria molekulinį žymeklį, veikiantį kaip inkaras ant stuburo, pritraukiantis somatinius genų produktus, leidžiančius saugoti ir konsoliduoti prisiminimus (Rogerson ir kt., 2014). ). Nors vidurinės smegenų DA inervacija iš VTA gali prisidėti prie žymenų susidarymo, retrogradiniai sekimo tyrimai rodo, kad katecholaminerginiai įėjimai iš LC yra labiau atsakingi (Takeuchi ir kt., 2016). Šio tyrimo autoriai padarė išvadą, kad LC signalizacija sustiprina LTP kartu išleidžiant DA, veikiančią D1/5 receptorius, kad pagerintų hipokampo atminties formavimąsi ir erdvinį mokymąsi (Kempadoo ir kt., 2016; Takeuchi ir kt., 2016). Šis modelis leistų manyti, kad bendras NE ir DA išleidimas iš LC gnybtų nugaros hipokampe sustiprina atminties konsolidavimą, sustiprindamas LTP, kad būtų skatinamas erdvinės atminties formavimas. Konvergentinis VTA gautas DA signalizavimas atliktų pagalbinį vaidmenį šiame mechanizme. Priešingai, LC gauta katecholamino signalizacija reguliuoja LTP / LTD sąveiką, dėl kurios susidaro PRP sintezė ir stuburo formavimasis, kad būtų sustiprinta hipokampo epizodinė atmintis ir erdvinė atmintis (Hansen, 2017; Kempadoo ir kt., 2016; Nakahata ir Yasuda, 2018 m.; Takeuchi; ir kt., 2016).

PFC yra dar vienas svarbus elementas hipokampo tinkle, kuris koduoja ir atkuria atmintį. PFC projekcijos moduliuoja hipokampo aktyvumą per entorinalinę žievę medialinėje smilkininėje skiltyje. Dabartinė teorija teigia, kad graužikų PFC gauna kontekstinę informaciją, susijusią su mokymusi iš ventralinio hipokampo, ir kontroliuoja atminties išgavimą per projekcijas atgal į nugaros hipokampą (Eichenbaum, 2017). Šiame modelyje jungtinės LC ir VTA katecholamino projekcijos į PFC padeda moduliuoti atminties formavimąsi, nes sutvirtina abipusį ryšį tarp PFC ir hipokampo. D1/5 receptorių antagonisto taikymas nugaros hipokampui arba medialiniam PFC sutrikdė objektų atpažinimo atmintį (De Bundel ir kt., 2013). Pagal scenarijų, abu smegenų regionai turi dalyvauti sėkmingai atkuriant atmintį, o tai palengvina teorinis bendras NE ir DA išskyrimas ir jų suderintas nukreipimas į D1/5 receptorius PFC ir hipokampe (Hansen, 2017; Hansen ir DA Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Iš šių išvadų akivaizdu, kad BLA, VTA ir PFC kartu atlieka lemiamą vaidmenį palaikant LC-NE / DA tarpininkaujantį apdorojimą ir atminties gavimą hipokampe (1 pav.). Bendras katecholaminų išsiskyrimas CA1 ir DG padeda reguliuoti LTP/LTD balanso moduliavimą, reiškinį žinomas kaip metaplastiškumas. Šiame procese bendras NE ir DA išleidimas koreguoja aktyvacijos slenkstį, kad sukeltų LTP arba LTD, taip suteikdamas pirmenybę vienam ar kitam plastiniam posinapsinio taikinio pokyčiui (Hansen, 2017; Maity ir kt., 2016; Nakahata ir Yasuda, 2018). Šis pradinis paruošimas leidžia išlaikyti arba slopinti LTP arba LTD postsinapsiniame taikinyje, padidinant PRP ekspresijos prekybą ir įvairių hipokampo atminties formų inicijavimą, konsolidavimą ir atkūrimą. Šis bendras katecholaminų išsiskyrimas taip pat palengvina pusiausvyros tarp LTP/LTD nustatymą visose trijose aukščiau minėtose hipokampo srityse: CA1, CA3 ir DG. Be poveikio LTP/LTD pusiausvyrai, NE išsiskyrimas hipokampe palengvina aštrias bangas ir raibuliavimą (SWR) CA1 ir CA3, kurie yra virpesių modeliai, pirmą kartą aprašyti EEG įrašuose, padarytuose nejudrumo ir miego metu. Manoma, kad šie SWR padeda konsoliduoti hipokampo atmintį (Ul Haq ir kt., 2016). SWR sumažėjimas CA3 regione yra susijęs su miegu arba nejudrumu, o CA1 ir CA3 regionų padidėjimas yra susijęs su pagerėjusia atminties konsolidacija (Buzsaki, 2015; Ul Haq ir kt., 2016). Be to, naujausi tyrimai pabrėžė SWR vaidmenį CA3-DG grandinėje. Šiame modelyje CA3 esantis SWR yra atsakingas už atminties kodavimą, saugojimą ir atkūrimą, o DG padeda atskirti įvestį nuo entorinalinės žievės (Hansen, 2017; Nakahata ir Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 LC NEURONŲ FAZINĖ IR TONINĖ VEIKLA ATMINTINĖS FORMACIJOS

Elektrofiziologiniai LC neuronų šaudymo modelių tyrimai atskleidė du skirtingus veiklos būdus, kurie yra įvardijami kaip toninis ir fazinis. Šių dviejų šaudymo būdų fiziologinė reikšmė buvo aprašyta visų pirma elgsenos kontekste – optimizuojant našumą, dėmesį ir susijaudinimą priimant sprendimus (Aston-Jones & Cohen, 2005). Labai svarbu suprasti, kaip šie elgesio aspektai yra moduliuojami kaip LC neuronų šaudymo modelių funkcija. Pažymėtina, kad šios dvi LC veiklos būsenos nėra viena kitos nesuderinamos siekiant tam tikros užduoties. Atvirkščiai, funkcinė pusiausvyra tarp būsenų geriausiai aprašyta Yerkes ir Dodson santykių modelyje (2 pav.), kuriame tonizuojantis aktyvumas turi du pagrindinius rezultatus: stiprus tonizuojantis šaudymas, dėl kurio žiurkės elgiasi išsiblaškius (tyrinamoji), arba mažas tonizuojantis poveikis arba jo visai nėra. susiejimas su nedėmesinga nesąmoninga veikla, tokia kaip miegas (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones ir kt., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). Šiame modelyje fazinis LC-NE neuronų uždegimas yra susijęs su budrumu ir elgesio sužadinimu, dėl kurio atsiranda užduotis. Tačiau sėkmingai užbaigus užduotį fazinis šaudymo modelis nevyrauja (2 pav.). Tai rodo, kad yra pusiausvyra tarp vidutinio toninio šaudymo greičio ir fazinio šaudymo smaigalio dažnio, o tai prisideda prie sėkmingo dabartinės elgesio užduoties atlikimo. Tokia užduotis gali būti vadinama tiriamuoju elgesiu, kai tiriamasis išnaudoja padidėjusį dėmesį, suaktyvintą mokymąsi ir atmintį, kad sėkmingai atliktų užduotį. Šiame modelyje didesnio fazinio aktyvumo intervalai padeda išfiltruoti blaškančius dirgiklius ir taip palaikyti geresnį užduočių atlikimą, o mažesnio toninio aktyvumo intervalai palaiko alternatyvius elgesio būdus siekiant tikslo (Rajkowski ir kt., 2004). Šių dviejų LC neuronų aktyvumo būsenų kaitaliojimas palengvina atsijungimą nuo specifinių užduočių procesų. Tai reiškia, kad elgesys, susijęs su toninio ir fazinio šaudymo sąveika, prisideda prie sprendimų priėmimo procesų ir yra atsakingas už su užduotimi susijusių dirgiklių susiejimą su atitinkama reakcija, kuri pirmiausia apima į tikslą nukreiptą motorinę veiklą (Aston-Jones & Cohen, 2005). ). Motorinės veiklos pasirinkimas ir vykdymas taip pat padeda pateikti informaciją apie atitinkamą vidinį procesą, nes tinkamo atsako parinkimą labai lemia atminties gavimas. Šis LC funkcijos modelis buvo toliau plėtojamas priskiriant patobulintą užduočių atlikimo optimizavimo apibrėžimą, kuriame apibrėžiamas sprendimų procesų, apimančių suvokimą, atmintį, vertinimą ir galiausiai veiksmas, rinkinys (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall , 1996; Schall ir Thompson, 1999; Shadlen ir Newsome, 2001). Nors atmintis yra daugiafaktorinis procesas, Yerkes-Dodson modelis suteikia pagrindą daryti išvadą apie galimus atminties išgavimo trūkumus, atkreipiant dėmesį į netikėtus motorinės veiklos rezultatus (2 pav.).

Šis konceptualus modelis yra įkūnytas adaptyvaus stiprinimo teorijoje, kuri iš esmės susieja dvi atminties formas, nes teorija remiasi informacijos saugojimu ilgalaikėje atmintyje ir vėlesniu jos gavimu. Atliekant tyrimus, kuriais buvo siekiama suprasti šį LC veiklos aspektą, žiurkės keletą savaičių buvo mokomos atlikti tam tikrų užduočių. Pasiekusios kriterijų, žiurkės buvo gydomos prieš pat atminties išsaugojimo testą 2-adrenoreceptorių antagonistu idazoksanu, kuris padidino uždegimą ir sustiprino signalizaciją LC neuronų postsinapsiniuose receptoriuose dėl autoreceptorių blokados (Sara ir Devauges, 1989). ). Gydymas idazoksanu lėmė mažiau klaidų atliekant užduotis, palyginti su negydytomis pelėmis. Autoriai padarė išvadą, kad sustiprintas LC fazinis aktyvumas palengvino atmintimi pagrįsto sprendimų apdorojimo rezultatus. Šią išvadą patvirtina ir kiti tyrimai, rodantys, kad manipuliavimas LC-NE funkcija turi įtakos darbinei atminčiai, todėl gydymas 2-adrenoreceptorių agonistais, tokiais kaip klonidinas ar guanfacinas, pagerino pagyvenusių beždžionių darbinę atmintį (Avery ir kt., 2000; Mao). ir kt., 1999; Rama ir kt., 1996; Ramos ir kt., 2006). Tačiau kadangi šias molekulines sąveikas yra sunkiau kiekybiškai įvertinti, formuojant ir atkuriant atmintį išlieka poreikis atskirti fazinio ir toninio LC signalizacijos sąveiką. Pirmiau paminėtuose tyrimuose 2-adrenoreceptoriai buvo vienintelis farmakologinis taikinys, tačiau kitos hipokampo adrenoreceptorių klasės taip pat gali tarpininkauti LC aktyvumui formuojant, konsoliduojant ir atkuriant prisiminimus (Gao ir kt., 2016 m. O'Dell ir kt., 2015). Tolesni tyrimai, skirti sužadinamiesiems 1- arba -adrenoreceptoriams, galėtų išsiaiškinti NE vaidmenį formuojant atmintį, kaip ir tyrimai, tiriantys sąveiką su dopamino D1/5 receptoriais formuojant ir atkuriant atmintį (Hansen, 2017).

4 LTD IR LTP REGULIAVIMAS NEURONINIŲ SINAPTINIŲ STUburų

LC neuronų sudeginimas atlieka pagrindinį vaidmenį ilgalaikiame sinaptiniame plastiškume, nes ne tik sustiprina graužikų LTP, bet ir palengvina LTD kaip ląstelių atminties saugojimo mechanizmą (Matsuzaki ir kt., 2004; Zhou ir kt., 2004). Neabejotinai supaprastintame modelyje LTP tarpininkauja sustiprintam atminties formavimui ir konsolidavimui, provokuodamas pradinį struktūrinį LTP (sLTP), kad būtų pradėtas PRP formavimas (3 pav.). Tačiau ilgalaikis LTP aktyvina stuburo formavimąsi per glutamato pašalinimą, dėl ko pasikeičia mRNR transkripcija ir baltymų transliacija postsinapsiniame stubure ir galiausiai reguliuojama stuburo vystymosi plėtimosi ir stabilizavimo fazė (Harvey ir kt., 2008; Nakahata ir Yasuda, 2018). Ląsteliniai ir molekuliniai tyrimai rodo, kad ilgalaikis LTP padidina tarpląstelinį kalcio išsiskyrimą, todėl suaktyvėja pasroviui esantys kalcio atsako elementai (3 pav.). Pagrindinė iš jų yra nuo Ca2 plius /calmodu lin priklausoma baltymų kinazė II (CaMKII), kuri yra serinui/treoninui specifinė proteinkinazė, atsakinga už kelių svarbių stuburo padidėjimo veiksnių aktyvavimą, dėl kurių sumažėja stuburo dydis, žinomas kaip stabilizavimas. (Chang ir kt., 2017; Lee ir kt., 2009; Nakahata ir Yasuda, 2018). Šioje Ca2 plius signalizacijos kaskadoje Rac1, Cdc42, RhoA ir Ras yra pagrindiniai reguliatoriai tarp dviejų stuburo padidėjimo ir stabilizavimo fazių, vykstančių po pradinio LTP (3 pav.). Nors Rac1 ir RhoA yra labai svarbūs pradinėje plėtimosi fazėje, Rac1, Cdc42 ir Ras vaidina pagrindinį vaidmenį stabilizuojant mRNR ir baltymus, susijusius su stabilizavimo faze (3 pav.). Tolesni tyrimai rodo, kad CaMKII lokalizacija ląstelėse pradinio trumpalaikio sLTP metu turi įtakos vėlesnio ilgalaikio sLTP priepuolio rezultatams (Bosch ir kt., 2014; Hedrick ir kt., 2016; Murakoshi ir kt., 2011).

5 LC VEIKLUMO NUTRAUKIMAS IŠSIRISTUS ALŽEIMERIO LIGAI

Vienas iš pagrindinių AD patologijos požymių yra progresuojanti LC neuronų degeneracija (4 pav.). Neurofibrilinių raiščių, sudarytų iš su mikrotubuliais susijusio baltymo tau, paplitimas yra geriausias patologinis AD progresavimo smegenyse žymuo. Nors endogeniniai tau baltymai paprastai yra lokalizuoti neuronų aksonuose, ankstyviausiose AD stadijose hiperfosforilintas tau aptinkamas somatose ir dendrituose prieš neurofibrilinio raizginio susidarymą ir neuronų praradimą. Iš tiesų, išsamus daugiau nei 2300 smegenų, kurių amžius nuo 1 iki 100 metų, histologinis tyrimas atskleidė laikiną su AD susijusių patologinių tau baltymų pokyčių dinamiką (Braak ir kt., 2011). Pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo nustatyti ankstyviausius nenormalaus tau fosforilinimo pokyčius 202 ir 205 serinuose, naudojant AT8 antikūną. Išvadose nustatyta, kad LC neuronai yra ląstelių populiacija, kuri anksčiausiai pasireiškė imunoreaktyvumu AT8, o tai buvo anksčiau, nei prasidėjo klasikiniai tau teigiamuose regionuose, tokiuose kaip entorininė žievė (Braak ir kt., 2011). Svarbu tai, kad šis tyrimas ir eksperimentinių įrodymų iš kitų šaltinių dominavimas parodė, kad tau patologija plinta visose smegenyse per „prioną panašų“ mechanizmą. Skerspjūvio duomenys rodo, kad vietinis tau agregatų sėjimas veda į gretimus smegenų regionus, kur patologinės tau rūšys veikia kaip tau agregacijos šablonas anksčiau sveikuose neuronuose.

Norint nustatyti tau fosforilinimo ryšį su prionų hipoteze, buvo atliktas tolesnis tyrimas, siekiant ištirti tau sėjimo pajėgumą LC (Kaufman ir kt., 2018). Tame tyrime po tau sėjimo sekė tauopatija transentorinalinėje ir entorhinalinėje žievėje, o sėjimo pajėgumas LC buvo aptiktas tik vėlesniuose AD etapuose. Taigi, papildomas darbas, apimantis platesnį fosfo-tau antikūnų, taip pat fosfo-null ir fosfo-mimetinių tau molekulių naudojimą, galėtų padėti atskirti tau fosforilinimą LC nuo tau sėjimo pajėgumo. Viename pomirtiniame tyrime (n=10) pacientų, sergančių amnestiniu lengvu kognityviniu sutrikimu (aMCI), grupė LC-NE neuronų prarado 30 proc., palyginti su pagal amžių atitinkančią normalią kontrolę (NCIS). 25 proc. sumažėjo grupėje, kuri mirė nuo AD (Kelly ir kt., 2017). Taigi paskutinė AD stadija apėmė ~ 55 procentų LC neuronų praradimą, palyginti su amžiumi atitinkančiomis kontrolėmis (4 pav.). Tolesnė analizė parodė, kad kognityvinių testų balai pogrupiuose, kuriuose nebuvo pažinimo sutrikimų (NCI) ir tų, kuriems buvo aMCI, parodė reikšmingą koreliaciją (r ~ 0,5) su LC neuronų skaičiumi po mirties. Tarp įvairių klinikinių balų pasaulinis kognityvinis balas (GCS), epizodinė atmintis, darbinė atmintis ir vizualiniai gebėjimai reikšmingai koreliavo su LC skaičiumi (p < 0,05).="" pažymėtina,="" kad="" kituose="" klinikiniuose="" tyrimuose="" nebuvo="" reikšmingų="" koreliacijų="" su="" mini="" psichinės="" būsenos="" egzamino="" balu,="" semantine="" atmintimi="" ir="" suvokimo="" greičiu.="" mrnr="" transkriptų="" analizė="" trijuose="" pomirtinių="" mėginių="" rinkiniuose="" parodė="" sumažėjusią="" genų,="" dalyvaujančių="" mitochondrijų="" kvėpavime="" ir="" redokso="" homeostazėje,="" ekspresiją.="" autoriai="" taip="" pat="" pastebėjo="" neuritinių="" apnašų="" tankio="" padidėjimą="" ir="" struktūrinio="" plastiškumo="" reguliavimo="" sutrikimus,="" kai="" liga="" progresuoja="" pomirtinių="" ad="" audinių="" mėginių="" lc,="" didėjant="" ligos="" progresavimui="" (kelly="" ir="" kt.,="">

Graužikų tyrimai patvirtina funkcinę LC reikšmę tau patologijos atsiradimui, o į AD panašūs elgesio trūkumai taip pat neseniai buvo atskleisti graužikų modeliuose, kuriuose dalyvauja LC. Viename tyrime TgF344 žiurkėms (kuriose yra švediškų amiloido pirmtako baltymo mutacijų ir Δ egzono 9 mutacijų preseniline 1) buvo nustatyta tau patologija LC prieš hiperfosforilintam tau išsivystymą entorinalinėje žievėje arba hipokampe (Rorabaugh ir kt. ., 2017). Tame pačiame tyrime TgF344 žiurkėms buvo sutrikęs erdvinis mokymasis, o LC aktyvinimo naudojant DREADD pakako, kad būtų atkurtas atvirkštinis mokymasis. Kitame tyrime tau vaidmuo kognityviniuose pokyčiuose buvo tiriamas perkeliant į TH-Cre žiurkių LC, pseudofosforilintą žmogaus tau geno formą (Ghosh ir kt., 2019). Šios genetiškai modifikuotos žiurkės buvo išbandytos dėl jų gebėjimo atskirti kvapus. Kaip ir tikėtasi, specialiai sušvirkštus tau 14–16-mėn. žiurkėms, po maždaug 5–6 mėnesių atsirado kvapų diskriminacijos trūkumas, taip imituojant AD anosmiją. Apskritai šie naujausi graužikų tyrimai patvirtina ankstyvus Braako ir kolegų pastebėjimus ir pabrėžia ankstyvos LC patologijos svarbą AD ligos progresavimui.

Be normalaus neurologinio signalizacijos ir funkcijos praradimo, kaupiami įrodymai apibūdina imunologinį NE praradimo CNS poveikį. Taigi naujausi duomenys parodė, kad NE degeneracija sukelia mikroglijų procesų atsitraukimą jų ramybės ir aktyvavimo būsenose dėl sutrikusio signalo perdavimo 2- ir 2- adrenoreceptoriuose (Gyoneva ir Traynelis, 2013; Liu ir kt., 2019). ). Degeneracinis šio neurotransmiterio praradimas CNS sukelia mikroglijos disfunkciją ir padidėjusį neurouždegimą. Pelių modeliuose buvo įrodyta, kad NE yra atsakingas už priešuždegiminės transkripcijos, citokinų ir chemokinų gamybos slopinimą mikroglijoje (Heneka ir kt., 2010). Tas tyrimas taip pat parodė, kad sumažėjusi smegenų NE koncentracija sumažina mikroglijų judrumą iki amiloidinių plokštelių vietų ir pablogina aktyvios fagocitozės pradžią, netgi paveikiant sinaptinį genėjimą. Be to, vienas tyrimas, susijęs su mikroglijų aktyvavimu lipopolisacharidu, parodė NOS2 sukeltą žiurkių žievės neuronų mirtį kultūroje (Madrigal ir kt., 2005). Šią apoptozę sukėlė per didelė IL-1 ir IL-1b, kurie yra pagrindiniai priešuždegiminiai citokinai, gamyba. Tame pačiame tyrime NE taikymas sumažino citokinų gamybą, pradėdamas žievės neuronų gelbėjimą (Madrigal ir kt., 2005). Įdomu tai, kad 16-mėnesių senumo TgF344 AD modelio žiurkių LC buvo pastebėti GFAP plus ir Iba1 plus glijos ląstelių pokyčiai, o žmogaus pseudofosfo-tau infuzija į LC sukėlė žmogaus tau kaupimąsi. į žievės neuronus ir mikroglijas (Ghosh ir kt., 2019; Rorabaugh ir kt., 2017). Remiantis šiais eksperimentiniais rezultatais, žmogaus pomirtiniai mėginiai rodo, kad AD ligos metu atsiranda nuolatinis ir progresuojantis neurouždegimas, o šio neurouždegimo mastas yra esminis veiksnys didinant mirtingumą (Hoogendijk ir kt., 1995; Sarlus ir Heneka, 2017).

6 DISKUSIJA

LC-NE/DA inervacija dalyvauja visuose hipokampo atminties formavimo, konsolidavimo ir atkūrimo etapuose, o LC degeneracija sergant AD yra ankstyvas žymeklis ir pagrindinis ligos progresavimo ir pažinimo simptomų veiksnys. LC degeneracijos dalyvavimas gali turėti įtakos naujoms terapinėms intervencijoms. LC patologija yra svarbus atradimas atliekant AD pacientų pomirtinę analizę (Adolfsson ir kt., 1979; Feinstein ir kt., 2016; Gannon ir kt., 2015; Szot ir kt., 2009). Iš tiesų, tam tikra LC degeneracija yra ankstyvosiose ligos stadijose, o tai gali būti kognityvinių sutrikimų veiksnys (Gannon ir kt., 2015; Gannon ir Wang, 2019; Grudzien ir kt., 2007; Ross ir kt., 2019). Išryškėjo aiškūs ryšiai tarp LC-NE neuronų praradimo ir priešmirtinių klinikinių neurologinių sutrikimų apraiškų AD sergantiems pacientams, todėl galima teigti, kad LC degeneracija yra ligos progresavimo biomarkeris. Iš tiesų, PET tyrimai su noradrenalino transporterio ligandu (S, S)-[18F] FMeNER-D2 rodo ryškų surišimo tankio sumažėjimą LC ir talamuose, kurie yra tankiausia galinė sritis (Gulyas ir kt., 2010).

Kadangi AD pasireiškia keliais simptomais, kuriuos ne visada lengva atskirti nuo kitų demencijos formų, ankstyvos diagnozės tikslumo pagerinimas leistų tinkamai prižiūrėti pacientus. Neuropsichiatriniai arba kognityviniai tyrimai, paremti supratimu apie LC NE/DA indėlį į hipokampo atminties procesus, galėtų padėti nustatyti LC defektus. Šiuo metu atliekant klinikinius tyrimus dėl įtarimo dėl AD įvertinami įvairūs atminties, sulaikymo, nuotaikos, motorinės funkcijos ir pažinimo sutrikimų aspektai. Tačiau pastebime tariamą ryšį tarp sutrikusio NE signalizacijos ir dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimo (ADHD) elgesio aspektų, kurie gali sutapti su kognityviniais AD pokyčiais. Tai reiškia, kad kognityviniai tyrimai, paimti iš ADHD literatūros, gali palengvinti ankstyvą AD diagnozę. Kitose srityse individualus NE praradimo mastas gali turėti įtakos specifiniams AD elgesio aspektams (Herrmann ir kt., 2004). Atsižvelgimas į noradrenerginį AD klinikinio ir patofiziologinio vaizdo aspektų komponentą gali būti labai svarbus kuriant būsimas intervencijas, kurios labiau tikėtina, kad bus veiksmingos, kai bus įgyvendintos ankstyvoje ligos progresavimo stadijoje.