Ilgas COVID gali tapti plačiai paplitusia popandemine liga? Diskusija apie labiausiai paveiktus organus

Abstraktus

Ilgas COVID yra nauja problema pagal dabartinį sveikatos priežiūros scenarijų. Tai sindromas, kuriam būdingi dažni simptomai – dusulys, nuovargis, pažinimo sutrikimai ir kitos sąlygos, turinčios didelę įtaką kasdieniam gyvenimui. Tai yra svyruojančios arba recidyvuojančios būsenos, pasireiškiančios pacientams, kuriems SARS-CoV{1}} infekcija buvo užsikrėtusi mažiausiai 2 mėnesius. Paprastai tai yra būklės, kurių praėjus 3 mėnesiams po atsiradimo negalima paaiškinti alternatyvia diagnoze. Šiuo metu labai mažai žinoma apie šį sindromą. Išsamios literatūros apžvalga rodo, kad priežastis yra tau baltymo nuosėdos. Masinis tau baltymo fosforilinimas, reaguojant į SARS-CoV-2 infekciją, įvyko smegenų mėginiuose iš skrodimų žmonių, anksčiau sirgusių COVID-19. Neurologiniai sutrikimai, atsirandantys dėl šios klinikinės būklės, vadinami tauopatijomis ir gali sukelti skirtingus patologinius simptomus, priklausomai nuo susijusio smegenų anatominio regiono. Periferinės smulkių skaidulų neuropatijos taip pat yra akivaizdžios pacientams, sergantiems Long COVID, sukeliančiu nuovargį, kuris yra pagrindinis šio sindromo simptomas. Žinoma, daugiau mokslinių tyrimų galėtų patvirtinti ryšį tarp tau baltymo ir Long COVID, apibrėžiant pagrindinį tau baltymo, kaip biomarkerio, vaidmenį diagnozuojant šį sindromą, kuris yra plačiai paplitęs po pandemijos.

Cistanche gali veikti kaip nuovargio ir ištvermės stipriklis, o eksperimentiniai tyrimai parodė, kad Cistanche tubulosa nuoviras gali veiksmingai apsaugoti kepenų hepatocitus ir endotelio ląsteles, pažeistas plaukiojančiose plaukiojančiose kūno masės, reguliuoti NOS ekspresiją.₃, ir skatina glikogeno sintezę kepenyse, todėl efektyviai mažina nuovargį. Cistanche tubulosa ekstraktas, kuriame gausu feniletanoido glikozidų, gali žymiai sumažinti kreatinkinazės, laktato dehidrogenazės ir laktato kiekį serume bei padidinti hemoglobino (HB) ir gliukozės kiekį ICR pelėse, o tai gali atlikti nuovargį mažinantį vaidmenį mažinant raumenų pažeidimus. ir sulėtinti pieno rūgšties sodrinimą pelėms energijos kaupimui. Sudėtinės Cistanche Tubulosa tabletės žymiai pailgino plaukimo laiką plaukiant su svoriu, padidino kepenų glikogeno atsargas ir sumažino karbamido kiekį serume po mankštos pelėms, parodydamos jo nuovargį mažinantį poveikį. Cistanchis nuoviras gali pagerinti sportuojančių pelių ištvermę ir pagreitinti nuovargio pašalinimą, taip pat gali sumažinti kreatinkinazės koncentracijos serume padidėjimą po krūvio ir palaikyti normalią pelių skeleto raumenų ultrastruktūrą po mankštos, o tai rodo, kad jis turi poveikį. stiprinti fizinę jėgą ir kovoti su nuovargiu. Cistanchis taip pat žymiai pailgino nitritais apsinuodijusių pelių išgyvenimo laiką ir padidino toleranciją hipoksijai ir nuovargiui.

Spustelėkite nuovargį

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

RaktažodžiaiIlgas COVID · Baltyminis tau · Neurologiniai sutrikimai · Po pandemijos · Neuropatijos

Pagrindiniai klausimai

• Ilgas COVID yra nežinoma nauja problema pagal dabartinį pasaulinį sveikatos priežiūros scenarijų, kurios priežastis yra tau baltymų sankaupos.

• Anksčiau COVID{0}}užkrėstų ir mirusių asmenų smegenų mėginiuose buvo rastas intensyvus tau baltymo fosforilinimas, reaguojant į SARS-CoV-2 infekciją, o pacientams, kuriems diagnozuojama periferinė maža neuropatija. Ilgas COVID.

• Popandemijos eroje reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti ryšį tarp tau baltymo ir ilgalaikio COVID.

Įvadas

COVID{0}} (2019 m. koronavirusinė liga) pakeitė pasaulio gyventojų gyvenimus ir papročius. Naujausi duomenys rodo, kad jis paveikė beveik 600 milijonų žmonių, dėl kurių visame pasaulyje mirė daugiau nei 6 milijonai žmonių. Pagrindiniai tyrimai buvo skirti ūmių COVID sukeltų simptomų šalinimui-19, tačiau tik pasibaigus skubios pagalbos laikotarpiui, sveikatos priežiūros specialistai atkreipia dėmesį į tai, kaip numalšinti ilgalaikį šios ligos, kuri paveikė daug žmonių, poveikį. su įvairiais simptomais. Komplikacijos ir ilgalaikis neigiamas poveikis veikia įvairius organus ir sistemas ir skiriasi priklausomai nuo pradinės patologijos sunkumo, taip pat nuo esamų rizikos veiksnių (Xie Y ir kt., 2022). Ilgas COVID yra pripažintas nauju medicininiu sindromu, turinčiu platų klinikinį spektrą, atpažįstamą viruso paveiktiems pacientams. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) apibūdino šią ligą su daugybe simptomų, pasireiškiančių įvairiose sistemose ir organuose, pradedant sisteminiais simptomais: dusuliu, nuovargiu, neurologiniais sutrikimais ir kitais, kurie trunka ilgiau nei 2 mėnesius ir svyruoja. laiko ir to negalima paaiškinti kitokia diagnoze, neatsižvelgiant į pradinės patologijos sunkumą ar hospitalizacijos statusą (PSO, 2022). Daugelyje literatūros tyrimų tai pripažįstama kaip sindromas, kuriam būdingas simptomų kompleksas, trunkantis ilgiau nei 28 dienas. Tai požymių ir simptomų, kurie tęsiasi arba išsivysto po ūminės SARS-CoV-2 (sunkaus ūminio sindromo koronaviruso-2) infekcijos, išlikimo būklė. Jei simptomai išlieka ilgiau nei 4 savaites po užsikrėtimo iki 12 savaičių, tai vadinama simptomine nuolatine COVID{17}} liga; jei simptomai tęsiasi ilgiau nei 12 savaičių ir jų negalima paaiškinti jokia kita būkle, tai vadinama postCOVID{20}} sindromu. Ilgas COVID apima abi šias sąlygas (CDC, 2022). Ilgą laiką COVID labiausiai paveikė moterys, vyresnio amžiaus, nutukę ar antsvorio turintys asmenys ir dėl COVID paguldytos į ligoninę-19. Pastaruoju atveju yra akivaizdus ryšys tarp jau esamų lėtinių ligų skaičiaus ir būtinų intervencijų sunkumo (pvz., patekimas į intensyviosios terapijos skyrių). Be to, jautrumas didėja didėjant simptomų skaičiui ūminėje fazėje (ypač dusulio atveju), tačiau ryšys su jų sunkumu dar nėra aiškiai apibrėžtas. Vaikų populiacijos simptomatika taip pat nėra neįprasta (Raveendran AV ir kt., 2021; Castanares-Zapatero D ir kt., 2022; Harari S ir kt., 2022). Beveik 6 % vaikų, atvykusių į skubios pagalbos skyrių su COVID{29}}, praneša apie ilgalaikio COVID simptomus per kitas 90 dienų. Tyrimas rodo, kad keturi ar daugiau simptomų, pasireiškiančių atvykus į skubios pagalbos skyrių ir 14 metų ir vyresni, yra veiksniai, susiję su ilgalaikiu COVID-19. Tyrime dalyvavo 1884 COVID{35}} sergantys vaikai, kuriems buvo atliktas 90-dienos stebėjimas. Ilgas COVID buvo nustatytas maždaug 10% vaikų, priimtų į ligoninę, ir 5% vaikų, išrašytų iš skubios pagalbos skyrių. Vaikų pacientų simptomai, apie kuriuos pranešta dažniausiai, buvo silpnumas, kosulys, pasunkėjęs kvėpavimas arba dusulys. Pastebėta, kad kai kuriems vaikams po 3 mėnesių COVID{40}} pasireiškė nuolatiniais simptomais. Tinkamas valdymas ir tolesni veiksmai yra labai svarbūs ir labai svarbūs, ypač vaikams, kuriems yra padidėjusi ilgalaikio COVID rizika-19 (Funk AL ir kt., 2022).

Šiuo tyrimu siekiama parodyti, kaip ilgalaikius COVID reiškinius gali sukelti tau baltymo vystymasis, sukeliantis įvairius sutrikimus įvairiais audinių ir organų lygmenimis. Šia apžvalga ketinama apibendrinti esamą literatūrą apie tauopatijų ir COVID sukeltos infekcijos ryšį{0}}.

Ilgojo COVID patogenezė

„Ilgojo COVID“ sindromas yra daugelio organų sutrikimas, pasireiškiantis tam tikrai COVID užsikrėtusių ir išgydytų asmenų procentams{1}}. Ilgas COVID pasireiškia 30–50 % COVID-19 pacientų (Nalbandian A. ir kt., 2021). Ilgajam COVID sindromui būdingas platus klinikinių, neurologinių, širdies ir kraujagyslių, medžiagų apykaitos, inkstų ir kvėpavimo takų simptomų spektras, galintis paaštrinti pirmiau minėtose sistemose jau esančias patologijas. Iki šiol nėra nustatytų ir visuotinai priimtų diagnostinių kriterijų, leidžiančių diagnozuoti „ilgą COVID“. Klinikiniai įrodymai rodo, kad dažniausiai pasireiškiantys neurologiniai „ilgojo COVID“ pasireiškimai yra panikos priepuoliai, nerimas, nuovargis, miegas ir nuotaikos sutrikimai. Patofiziologiniai mechanizmai, lemiantys ilgalaikius COVID neurologinius simptomus, vis dar aptariami ir tiriami, manoma, kad svarbų vaidmenį gali atlikti pakitę neurouždegiminiai ir redokso balanso disreguliacijos procesai, sukeliantys oksidacinį stresą (Stefanou MI ir kt., 2022). Neurologinius pažeidimus gali sukelti tiesioginis SARS-CoV-2 patekimas į smegenis, pakenkdamas smegenų kraujagyslėms ir smegenų ląstelėms bei sukeldamas neuroimunines ir neurouždegimines reakcijas. Tada smegenų pažeidimas gali pasireikšti COVID-19 infekcijos fazėje arba ilgojoje COVID fazėje (Lee MH ir kt., 2021; Magro CM ir kt., 2021). Ilgajam COVID sindromui taip pat būdingi klinikiniai pasireiškimai širdies ir kraujagyslių sistemoje. Visų pirma manoma, kad širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo priežastis yra keletas patofiziologinių mechanizmų, pvz., renino ir angiotenzino sistemos reguliavimo sutrikimas ir tiesioginis širdies uždegimas, kurį sukelia AKF{13}}sukeltas endoląstelinis viruso įsiskverbimas į kardiocitus. Įdomus epidemiologinis tyrimas, kuriame dalyvavo 47 780 žmonių, parodė, kad COVID{16}} diagnozė koreliuoja su 3-kartu padidėjusia didelių nepageidaujamų CV reiškinių rizika iki 4 mėnesių nuo diagnozės nustatymo (palyginti su nestacionariais kontroliniais žmonėmis) (Ayoubkhani D ir kt., 2022). Dėl organų pažeidimo, kuris gali atsirasti užsikrėtus COVID{21}} ir simptomais, kurie taip pat gali pasireikšti sergant ilgalaikiu COVID, gali būti endotelinų. Konkrečiai, kraujagyslių endotelis reguliuoja daugybę funkcijų, tokių kaip pralaidumas, ląstelių augimas ir migracija, trombocitų funkcija ir uždegimas. Remiantis tuo, normalu manyti, kad endotelio uždegimas gali būti atsakingas už COVID-19 audinių ir organų pažeidimus (Varga ir kt., Lancet 2020; Calabretta ir kt., Br J Haematol; 2021; Hattori ir kt. Biochem Pharmacol 2022). Neurouždegimas COVID-19 pacientams, kuriems nėra neurodegeneracijos, gali sukelti p-tau nusėdimą, degeneruojančius neuronus, suaktyvinti mikrogliją ir padidėjusį citokinų kiekį, kai kuriais atvejais su A plokštelėmis ir p-tau prieškampiais, sukeldamas Alzheimerio sindromą. . Tikriausiai neurouždegimas yra A plokštelių ir p-tau išankstinių susivėlimų susidarymo pagrindas. Tai verčia mus paklausti, ar naujieji anti-Alzheimerio monokloniniai antikūnai gali būti veiksmingi gydant ilgalaikius COVID neurologinius simptomus? Be to, ar skiriasi ilgalaikiai COVID simptomai, kuriuos sukelia įvairūs SARS-CoV-2 variantai? Šiuo atžvilgiu įrodymų vis dar yra nedaug. Be to, reikėtų pažymėti, kad ilgalaikiai COVID simptomai gali sustiprinti jau esamą ligą, pvz., diabetą, dar labiau apsunkindami klinikinį scenarijų (Xie Y & Al-Aly Z. 2022). Be to, pabrėžiame, kad skubiai reikalingos bendradarbiavimo mokslinių tyrimų iniciatyvos, siekiant paspartinti „ilgojo COVID“ neurologinių pasekmių prevencinių ir terapinių strategijų kūrimą.

Klinikiniai simptomai

Buvo atlikta daug tyrimų ir projektų, siekiant apibūdinti klinikinį ilgojo COVID vaizdą ir jo paplitimą. Daugelis žmonių pranešė, kad po COVID{1}} simptomus patyrė nuo 28 iki 84 dienų. Šie simptomai pasireiškia įvairiuose audiniuose ir organuose: 97,70% apklaustų žmonių teigė, kad jaučia nuovargį, 91,20% galvos skausmą, 72% uoslės praradimą, 70,80% dusulį, 68,20% nuolatinį kosulį, 60% krūtinės skausmą, 51% viduriavimą. o 30% kliedesio 28 dienų pabaigoje (Sudre ir kt., 2021). Klinikinės Long COVID apraiškos yra nevienalytės, o šia liga sergančiam asmeniui gali pasireikšti vienas ar keli bendrieji simptomai ir (arba) simptomai, paveikiantys konkrečius organus ir sistemas. Bendrieji simptomai yra nuolatinis nuovargis / astenija, per didelis nuovargis, karščiavimas, raumenų silpnumas, plačiai paplitęs skausmas, raumenų ir sąnarių skausmas, suvokiamos sveikatos būklės pablogėjimas, anoreksija ir sumažėjęs apetitas. Specifiniai simptomai gali būti (Davis HE ir kt. Liu X ir kt. 2020; Kucirkaet al. 20202021; Arevalo-Rodriguez ir kt. 2020) įvairaus pobūdžio. Neurologiniai ir psichologiniai/psichiatriniai simptomai, tokie kaip galvos skausmas, gali pasireikšti kaip naujas simptomas arba pablogėti jau buvę simptomai. Priepuoliai gali būti dažnesni arba skausmas gali trukti ilgiau nei įprastai. Kiti neurologiniai veiksmai gali apimti pažinimo sutrikimą, kuris pasireiškia koncentracijos ir dėmesio sunkumais, atminties sutrikimais ir vykdomųjų funkcijų sunkumais (ypač vyresnio amžiaus žmonėms ir (arba) turintiems pažinimo sutrikimų); periferinė neuropatija ir disautonomija, tai yra autonominės arba vegetacinės nervų sistemos, kontroliuojančios nevalingas kūno funkcijas, sutrikimas; prastas ir negrįžtamas miegas, lėtinis negalavimas, nuotaikos depresija (liūdnas, irzlus ir nekantrus jausmas kitiems, susidomėjimo anksčiau mėgta veikla, sunkumų priimti sprendimus, neigiamų minčių), nerimas, delyras ir psichozė. Privalomas socialinis atstumas neabejotinai sustiprino šiuos sutrikimus. Kai kuriems pacientams gali pasireikšti simptomai, susiję su potrauminio streso sutrikimu.

Uoslės, skonio ir klausos pojūčių pakitimai gali sukelti uoslės sutrikimus, tokius kaip parosmija ar hipozmija, rijimas, skonio sutrikimas (maisto skonis gali būti sūrus, švelnus, metalinis ar saldus), otalgija, spengimas ausyse, disfonija, gerklės skausmas ( nusiskundimų, tokių kaip skausmas, švokštimas kosulys, gleivių sąstingio gerklėje pojūtis ir pojūtis, kad reikia išvalyti gerklę). Kvėpavimo takų nuolatinis kosulys, dusulys ir sumažėjęs šonkaulių lanko gebėjimas plėstis. Virškinimo trakto simptomai gali sukelti apetito praradimą, pykinimą, vėmimą, pilvo skausmą, viduriavimą, dispepsiją, gastroezofaginį refliuksą, raugėjimą ir pilvo pūtimą. Šiuo metu keliuose tyrimuose vertinamos ilgalaikės COVID{1}} pasekmės virškinimo traktui, įskaitant poinfekcinį dirgliosios žarnos sindromą. Kiti labai dažni simptomai yra raumenų skausmai, sąnarių skausmas, karščiavimas ir nuovargis; Dažniausias odos pasireiškimas yra pernio eritema (vulgariai vadinama „chilblain“) su papulinės formos (ty, kuriai būdingas paraudimas, patinimas ir pleiskanojančios pūslelės) išsiveržimai ir bėrimai. Kitos pasekmės gali būti alopecija, kuri paprastai trunka apie 6 mėnesius. Apie imunines ligas su dermatologinėmis apraiškomis aprašyti psoriazės paūmėjimų ir latentinių formų atvejai; tiroiditas ir naujai pasireiškusi diabetinė ketoacidozė (jei anksčiau nebuvo diagnozuotas cukrinis diabetas). Gali pasireikšti širdies ir kraujagyslių bei hematologiniai simptomai, tokie kaip krūtinės skausmas ir spaudimas, širdies plakimas ir tachikardija esant menkiausiam krūviui, kraujospūdžio pokyčiai ir aritmijos; ypač COVID-19 poūminėje fazėje, pastebėta venų tromboembolinės ligos išsivystymo. Pasekmės reprodukcinei sistemai yra seksualinė disfunkcija, nereguliarūs menstruacijų ciklai, sunkūs menstruacijų ciklai ir sėklidžių skausmas. Klinikinis Long COVID spektras parodytas 1 lentelėje su simptomų, dažniausiai pasireiškiančių įvairiose kūno organų sistemose, aprašymu.

Tauopatijos ir COVID-19

SARS-CoV-2 virusas yra kilęs iš didelės Coronaviridae šeimos ir pradėjo plisti visame pasaulyje 2019 m., 2020 m. sausio mėn. buvo nustatyta viso genomo seka (Vitiello A. ir kt., 2022; Ferrara F, 2020; Hu B. ir kt., 2021). SARS-CoV-2 prasiskverbia į ląstelės vidų per AKF-2 receptorių, todėl PSO šią ligą apibrėžė kaip COVID{10}} (Ferrara F & Vitiello A, 2021). Šiuos receptorius turi kraujagyslės, širdies pericitai, kvėpavimo sistemos ląstelės, smegenų žievė, inkstai ir smegenų kamieno pagumburis. Taigi yra kelių organų fazė, kai SARSCoV-2 per šiuos receptorius sukelia ūminius simptomus su uždegiminiu ir oksidaciniu stresu ir sutrikus imuninės sistemos uždegimo takų reguliavimui. COVID{13}} pacientų smegenyse rasta daug uždegiminių žymenų, sukeliančių plačius neurologinius simptomus (Ferrara F. ir kt., 2020). Hiposmija ir hipogeuzija yra dvi klinikinės pasekmės, kurios dažnai pasireiškia COVID{15}} pacientams. Hiposmija yra klinikinė būklė, pasireiškianti Alzheimerio ligos (AD) pradžioje, kai padidėja tau baltymų sankaupų ekspresija. Neseniai buvo įrodyta, kaip (Vitiello A ir Ferrara F, 2021a) viruso sukeltas oksidacinis stresas ir uždegiminiai keliai gali sukelti rianodino receptorių (RYR) nutekėjimą, sutrikus ląstelėje esančio kalcio kiekio reguliavimui, suaktyvinti nuo kalcio priklausomus fermentus ir masinį hiperfosforilinimą. tau baltymo. COVID-19 sukelia 38-kartų padidėjusį oksidacinį stresą ir padidina glutationo disulfido (GSSG) / glutationo (GSH) ekspresiją smegenų žievėje. Taip pat padidėja cirkuliuojančio kinurenino kiekis, kuris taip pat yra uždegimo žymuo, kai padidėja baltymų kinazės A (PKA) ir nuo kalmodulino priklausomos proteinkinazės II (CaMKII) jungimosi aktyvumas. Taigi, mes nustatome tau baltymo hiperfosforilinimą daugelyje liekanų, taip parodydami, kad susiduriame su tau patologija.

Esant visiškam uždegiminio / oksidacinio kelio aktyvumui, padidėja transformuojančio augimo faktoriaus (TGF-) gamyba, todėl padidėja NADPH oksidazės 2 (NOX2) aktyvumas ir sumažėja kapstano 2 aktyvumas, kai aktyvuojamas mažas citozolinis Ca2+ kanalų ir patologinio Ca2+ nutekėjimo į endoplazminį tinklą. Taigi pakitęs kalcio reguliavimas padidina Ca2+/cAMP/PKA signalizaciją, dėl to padidėja neuronų aktyvacijos ir tau fosforilinimo būsena, parodyta žmogaus smegenų modeliuose su daugybe pakopinių įvykių, galinčių sukelti neuronų ląstelių mirtį, dėl kurios vietinis atsakingi uždegimo keliai. Oksidacinis stresas neuronuose padidina p231T fosforilinimą ir jo netinkamą lokalizaciją neurone (Ramani ir kt., 2020). Tau baltymas fiziologiškai yra apsauga nuo žalos, kurią DNR sukelia galima peroksidacija, reguliuojanti tinkamą DNR konformaciją, tiesiogiai prisijungdama prie jos (Hua Q et al. 2003; Vitiello A et al. 2021). Priešingai, patologinis tau skatina gijinio aktino gamybą, sukeldamas oksidacinį stresą ir suardydamas nukleoskeletą, dėl kurio miršta apoptozinė ląstelės (Fulga TA ir kt., 2007; Frost B ir kt., 2016, 2014; Arendt T ir kt., 2010). SARSCoV-2 infekcija sukelia didelį uždegiminį aktyvavimą ir imuninių takų reguliavimą (Tay ir kt., 2020; Vardhana SA ir Wolchok, 2020). COVID-19 pacientams yra padidėjęs priešuždegiminių citokinų, pvz., IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL{, kiekis {25}}, IL-10, IL-13, IL-17, G-CSF, GM-CSF, M-CSF ir IP-10. Į NOD panašus receptorių baltymas 3 (NLRP-3) ir uždegimas, kuris stimuliuoja daugelio organų poveikį dėl nereguliuojamų uždegiminių ir imunologinių kelių, kuriuos sukelia SARS-CoV-2. NLRP-3 taip pat veikia tau baltymo fosforilinimą, todėl atlieka lemiamą vaidmenį tauopatijose (Costela-Ruiz VJ ir kt., 2020) būtent todėl, kad uždegimas yra įgimto imuniteto komponentas, reguliuojantis uždegiminį-imunologinį atsaką infekcinėse ligose. būsenos ir įtempimai (Ising C ir kt. 2019; Mangan ir kt. 2018).

Tau baltymą 1975 m. atrado Weingartenas ir jo komanda, pažymėdami, kad kartu su mikrotubuliais jis atlieka pagrindinį vaidmenį ląstelės stabilumui, todėl jis taip pat vadinamas „su mikrotubuliais susijusiu tau baltymu“. Taigi „tauopatijos“ yra visos. tos neurodegeneracinės ligos, susijusios su tau baltymo kaupimu. Šios ligos apima progresuojantį supranuklearinį paralyžių, Alzheimerio ligą, frontotemporalinę demenciją, kortikobazalinį sindromą ir lėtinę trauminę encefalopatiją, kurią patologiškai sukelia tau baltymų sankaupos smegenyse. Tauopatijų sukelti simptomai atspindi susijusias smegenų anatomines sritis. Diagnozė nustatoma renkant anamnezę ir atliekant transliacinius tyrimus, siekiant nustatyti ankstesnę diagnozę. Tau baltymas, paversdamas tubulino 6S dimerus į 36 s žiedus, atlieka lemiamą vaidmenį polimerizuojant mikrovamzdelius, fiziologiškai išsidėsčiusius neuronų aksonuose (Weingarten MD ir kt., 1975). Be to, kitos sąveikos su tubulinais vykdomos dinamiškai, reguliuojant įvairias neuronų augimo ypatybes, turinčias įtakos neuritų poliškumui, aksonų dygimui ir morfogenezei (Drubin DG ir kt., 1985; Liu CWA ir kt., 1999; Takei Y ir kt., 2000). ). Tau baltymas taip pat vaidina labai svarbų vaidmenį sąveikaujant su tirozino kinaze ir plazmos membrana (Brandt R ir kt., 1995; Jensen PH ir kt., 1999; Hanger DP ir kt., 2019).

Tau baltymas, kai jis turi patologinių formų, randamas kelių būsenų, kur pagrindinė yra nenormalus fosforilinimas su agregacija į didesnius netirpius siūlus (Orr ME ir kt., 2017). Literatūroje yra tyrimų, kuriuose patogeninis tau vienoje ląstelėje gali sukelti papildomą patogeninį tau gretimose ląstelėse sinapsiniu būdu apvaisinant ekstraląstelinėmis mikropūslelėmis, vadinamomis "egzosomomis", dėl kurių patologija progresuoja toliau (Frost B ir kt., 2009; De Calignon A et al. 2012). Tau baltymu užpildytos egzosomos yra pacientų, sergančių lengva Alzheimerio liga ir neurologine demencija, smegenų lauke (Goetzl EJ ir kt., 2016). Masinis hiperfosforilinimas gali sukelti atminties trūkumą, susijusį su periferine neuropatija, kurią lydi mažų skaidulų (A-δ ir C skaidulų) ir pagrindinių skaidulų neuropatija su lytėjimo alodinija, sutrikusia termoreguliacija, sulėtėjusiu motorinių nervų laidumu ir sumažėjusiu intraepiderminio skaidulų tankiu (Marquez A). ir kt., 2021). Literatūroje yra tyrimų, kuriuose bandoma suprasti tau baltymo, kaip biomarkerio, vaidmenį diagnozuojant daugumą neurodegeneracinių ligų, palyginti su vaizdo gavimo metodais. PET vaizdų tyrimai parodė ryšį tarp tau patologijos ir Alzheimerio ligos, susijusios su A apnašų nusėdimu (Calcutt NA ir kt., 2008; Akihiko A ir kt., 2021), todėl pasikliaujame fosforilinto smegenų skysčio (CSF) (p-tau) stebėjimu. , bendrojo tau (T-tau) ir amiloido - 42 (A 42), kad būtų galima įvertinti Alzheimerio ligos progresą.

Po COVID{0}} infekcijos susijusios neuropatijos paveikia mielinizuotas Aδ skaidulas ir nemielinizuotas C skaidulas. Patologijos kintamumas yra labai didelis, o duomenys patvirtinti nuo 11,7/100,000 iki 13,3/10,000, tačiau tai tikriausiai nepakankamai įvertinta. Neuropatija taip pat gali būti įvairaus tipo ir gali būti mišri, tik jutiminė arba tik autonominė, priklausomai nuo dalyvaujančių nervinių skaidulų (Brier MR 2016). Imunologiniai ir histocheminiai tyrimai parodė, kad mažos skaidulos veikia mikrovaskulinį tonusą (Ferrara F & Vitiello A, 2020; Vitiello A & Ferrara F, 2021b; Bitirgen G et al., 2022).

Išvados

Komplikacijos po COVID{0}} reiškia didelį sveikatos priežiūros paslaugų išlaidų įsipareigojimą, o naujausioje literatūros apžvalgoje teigiama, kad tokių komplikacijų yra 20–25 % COVID-19 pacientų (62). Daugelis literatūros tyrimų rodo, kad tau baltymų kaupimasis būdingas visiems Long COVID simptomams. Tai patvirtina ir SARS-CoV-2 virusu užkrėstų smegenų organų in vitro modelis, kuriame įvyko didžiulis tau baltymo pau 231 fosforilinimas ir neuronų ląstelių mirtis. Virusinė infekcija gali sukelti patologinio tau baltymo, kuris plinta sveikesnes naivias ląsteles per sinapses, suaktyvėjimą, o vėliau gali atsirasti funkcinių ir struktūrinių autonominės ir periferinės nervų sistemos pokyčių. Periferinė neuropatija, sukelta mažo piršto lygyje, gali sukelti daugybę klinikinių simptomų. Pacientai, sergantys Long COVID, turi gerai apgintų kognityvinės funkcijos sutrikimo, periferinės neuropatijos, nuovargio, negalavimo po fizinio krūvio ir autonominės funkcijos sutrikimo simptomus, kurie gali būti priskirti taupe neuropatijai, įskaitant anksčiau aptartą periferinę smulkių skaidulų neuropatiją. Tau baltymo vaidmuo atrodo gerai apibrėžtas Long COVID simptomatologijoje. Tokių baltymų sankaupos gali sukelti periferinį nuovargį ir įvairias patologijas, priklausomai nuo dalyvaujančio organo. Tolesni tyrimai galėtų patvirtinti šią hipotezę, kad COVID-19 sergantiems pacientams toks baltymas kaupiasi neuronuose, kad būtų galima nustatyti patikimą biomarkerį. Žinoma, jei būtų žinomi vykstančio nenormalaus fosforilinimo mechanizmai, gali būti taikomi kiti terapiniai taikiniai, siekiant apriboti ilgalaikio COVID sukeliamus simptomus.

Autoriaus indėlis FF:rašymas – originalus projektas, metodika; AZ: konceptualizavimas, priežiūra, patvirtinimas; MM: konceptualizavimas, rašymas – originalus projektas; RL: konceptualizavimas, priežiūra, patvirtinimas; UT: priežiūra, patvirtinimas; MB: priežiūra, patvirtinimas; AV: rašymas – peržiūra ir redagavimas, priežiūra, patvirtinimas.

FinansavimasŠiam tyrimui atlikti finansavimas nebuvo gautas.

Duomenų prieinamumasVisas duomenų ir medžiagų prieinamumas. Visi nurodyti duomenys gali būti pateikti skaitytojui paprašius.

Kodo prieinamumasNetaikoma.

Deklaracijos

Etinis patvirtinimasNetaikoma.

Sutikimas dalyvautiNetaikoma.

Sutikimas publikuotiAutoriai sutinka su rankraščio publikavimu.

Konkuruojantys interesaiAutoriai nedeklaruoja jokių konkuruojančių interesų.

KitaAutoriai pareiškia, kad išsakytos nuomonės yra asmeninės ir jokiu būdu neįpareigoja administracijų, kurioms jos priklauso.

Nuorodos

1. Ando A, Miyamoto M, Saito N, Kotani K, Kamiya H, Ishibashi S, Tavakoli M (2021) Smulkių skaidulų neuropatija yra susijusi su sutrikusia kraujagyslių endotelio funkcija pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Priekinė endokrinolis (lausanne). 12:653277.

2. Arendt T, Brückner MK, Mosch B, Lösche A (2010) Selektyvus hiperploidinių neuronų ląstelių mirtis sergant Alzheimerio liga. Am J Pathol 177(1):15–20.

3. Ayoubkhani D, Khunti K, Naflyan V, Maddox T, Humberstone B, Diamond I ir kt. (2021) Sindromas po COVID{2}} asmenims, pagultiems į ligoninę sergant COVID-19: retrospektyvus kohortinis tyrimas. BMJ 372:n693

4. Bitirgen G, Korkmaz C, Zamani A, Ozkagnici A, Zengin N, Ponirakis G, Malik RA (2022) Ragenos konfokalinė mikroskopija nustato ragenos nervinių skaidulų praradimą ir padidėjusį dendritinių ląstelių skaičių pacientams, sergantiems Long COVID. Br J Ophthalmol 106(12):1635–1641.

5. Brandt R, Léger J, Lee G (1995) Tau sąveika su nervine plazmine membrana, kurią sąlygoja tau amino-galinės projekcijos domenas. J Cell Biol 131(5):1327-1340.

6. Brier MR, Gordon B, Friedrichsen K, McCarthy J, Stern A, Christensen J, Owen C, Aldea P, Su Y, Hassenstab J, Cairns NJ, Holtzman DM, Fagan AM, Morris JC, Benzinger TL, Ances BM (2016 m.) Tau ir A vaizdavimas, CSF priemonės ir pažinimas sergant Alzheimerio liga. Sci Transl Med. 8(338):338ra66.

7. Calabretta E, Moraleda JM, Iacobelli M, Jara R, Vlodavsky I, O'Gorman P, Pagliuca A, Mo C, Baron RM, Aghemo A, Soifer R, Fareed J, Carlo-Stella C, Richardson P (2021) COVID{ {2}}sukelti endotelinai: nauji įrodymai ir galimos gydymo strategijos. Br J Haematol 193(1):43-51.

8. Calcutt NA, Jolivalt CG, Fernyhough P (2008) Augimo faktoriai kaip diabetinės neuropatijos gydymas. Curr narkotikų taikiniai 9(1):47–59.

9. Castanares-Zapatero D, Chalon P, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Primus-de Jong C, Cleemput I, Van den Heede K (2022) Ilgojo COVID patofiziologija ir mechanizmas: išsami apžvalga. Ann Med 54(1):1473–1487.

10. CDC. Sveikatos priežiūros darbuotojai [internetas] Ligų kontrolės ir prevencijos centrai. 2020 m

11. Costela-Ruiz VJ, Illescas-Montes R, Puerta-Puerta JM, Ruiz C, Melguizo-Rodríguez L (2020) SARS-CoV{6}} infekcija: citokinų vaidmuo sergant COVID-19 liga. Citokinų augimo faktorius Rev 54:62–75.

12. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, Redfeld S, Austin JP, Akrami A (2021) Charactering Long COVID tarptautinėje kohortoje 7 mėnesių simptomai ir jų poveikis. EClinicalMedicine 38:101019.

13. de Calignon A, Polydor M, Suárez-Calvet M, William C, Adamowicz DH, Kopeikina KJ, Pitstick R, Sahara N, Ashe KH, Carlson GA, Spires-Jones TL, Hyman BT (2012) Tau patologijos plitimas modelyje ankstyvos Alzheimerio ligos. Neuron 73 (4): 685–697.

14. Drubin DG, Feinstein SC, Shooter EM, Kirschner MW (1985) Nervų augimo faktoriaus sukeltas neuritų augimas PC12 ląstelėse apima koordinuotą mikrotubulų surinkimo ir surinkimą skatinančių veiksnių indukciją. J Cell Biol 101 (5 Pt 1): 1799–1807.

15. Ferrara F, Porta R, Santilli P, D'Aiuto V, Vitiello A (2020) Ar išsėtinės sklerozės terapija yra saugi sergant sunkiu ūminio kvėpavimo sindromo koronavirusu 2 kartus? Indian J Pharmacol 52(5):441–442.

16. Ferrara F, Vitiello A. 2020 m. Galimas farmakologinis metodas reguliuojant angiotenzino II konversijos fermentą ir dipeptidilpeptidazę 4 pacientams, sergantiems diabetu COVID-19. Italijos medicinos žurnalas 15(1)

17. Ferrara F, Vitiello A (2021) Mokslinė hipotezė dėl COVID-19 plaučių pažeidimų gydymo koreguojant AKF/ACE2 disbalansą. Cardiovasc Toxicol 21 (6): 498–503.

18. Ferrara F (2020) Antireumatinis SARS-CoV-2: nauda ar rizika? Italian Journal of Medicine 14(2):114–115.

19. Frost B, Bardai FH, Feany MB (2016) Laminų disfunkcija tarpininkauja tauopatijų neurodegeneracijai. Curr Biol. 26(1):129–136.

20. Frost B, Hemberg M, Lewis J, Feany MB (2014) Tau skatina neurodegeneraciją per visuotinį chromatino atsipalaidavimą. Nat Neurosci 17(3):357–366.

21. Frost B, Jacks RL, Diamond MI (2009) Tau netinkamo lankstymo plitimas iš išorės į ląstelės vidų. J Biol Chem 284(19):12845-12852.

22. Fulga TA, Elson-Schwab I, Khurana V, Steinhilb ML, Spiers TL, Hyman BT, Feany MB (2007) Nenormalus F-aktino susiejimas ir kaupimasis tarpininkauja tau sukeltai neuronų degeneracijai in vivo. Nat Cell Biol. 9(2):139-148.

23. Funk AL, Kuppermann N, Florin TA, Tancredi DJ, Xie J, Kim K, Finkelstein Y, Neuman MI, Salvadori MI, Yock-Corrales A, Breslin KA, Ambroggio L, Chaudhari PP, Bergmann KR, Gardiner MA, Nebhrajani JR, Campos C, Ahmad FA, Sartori LF, Navanandan N, Kannikeswaran N, Caperell K, Morris CR, Mintegi S, Gangotri I, Sabhaney VJ, Plint AC, Klassen TP, Avva UR, Shah NP, Dixon AC, Lunoe MM, Becker SM , Rogers AJ, Pavlicich V, Dalziel SR, Payne DC, Malley R, Borland ML, Morrison AK, Bhatt M, Rino PB, Beneyto Ferre I, Eckerle M, Kam AJ, Chong SL, Palumbo L, Kwok MY, Cherry JC, Poonai N, Waseem M, Simon NJ, Freedman SB (2022) Pediatric Emergency Research Network – COVID-19 tyrimo komanda po COVID-19 vaikų būklės praėjus 90 dienų po SARS-CoV-2 užsikrėtimo . JAMA Netw Open 5(7):e2223253.

24. Goetzl EJ, Mustapic M, Kapogiannis D, Eitan E, Lobach IV, Goetzl L, Schwartz JB, Miller BL (2016) plazmos astrocitų kilmės egzosomų krovinių baltymai sergant Alzheimerio liga. FASEB J 30(11):3853–3859.

25. Hanger DP, Goniotaki D, Noble W (2019) Tau sinaptinė lokalizacija. Adv Exp Med Biol 1184:105–112.

26. Harari S, Ripamonti L, Marveggio P, Mannucci PM (2022) Ilgas COVID: paciento perspektyva. Eur J Intern Med 95:104–105.

27. Hattori Y, Hattori K, Machida T, Matsuda N. 2022 Kraujagyslių endotelinai, susiję su infekcijomis: jo patogenezinis vaidmuo ir terapinė reikšmė. Biochem Pharmacol: 114909

28. Hu B, Guo H, Zhou P, Shi ZL. SARS-CoV-2 ir COVID-19 charakteristikos. Nat Rev Microbiol. 2021 m. kovas;19(3):141–154. Epub, 2020 m. spalio 6 d. Klaida: Nat Rev Microbiol. 2022 m. gegužės mėn.;20(5):315.

29. Hua Q, He RQ, Haque N, Qu MH, del Carmen AA, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (2003) Su mikrotubuliais susijęs baltymas tau jungiasi prie dvigrandžių, bet ne viengrandžių DNR. Cell Mol Life Sci 60(2):413–421.

30. Ising C, Venegas C, Zhang S, Scheiblich H, Schmidt SV, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Albasset S, McManus RM, Tejera D, Griep A, Santarelli F, Brosseron F, Opitz S, Stunden J, Merten M, Kayed R, Golenbock DT, Blum D, Latz E, Buée L, Heneka MT (2019) NLRP3 infammasome aktyvinimas skatina tau patologiją. Gamta 575 (7784): 669–673.

31. Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (1999) Alfa-sinukleinas jungiasi su tau ir stimuliuoja proteinkinazės A katalizuojamą tau 262 ir 356 serino liekanų fosforilinimą. J Biol Chem 274 (36) 274 :25481–25489.

32. Kanji JN, Zelyas N, MacDonald C, Pabbaraju K, Khan MN, Prasad A, Hu J, Diggle M, Berenger BM, Tipples G (2021) Klaidingai neigiamas COVID{1}} PGR tyrimo rodiklis: nesuderinama testų analizė. Virol J 18(1):13.

33. Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J (2020) Klaidingai neigiamo atvirkštinės transkriptazės polimerazės grandininės reakcijos SARS-CoV-2 testų greičio kitimas pagal laiką nuo poveikio. Ann Intern Med 173(4):262–267.

34. Lee MH, Perl DP, Nair G ir kt. (2021) Mikrovaskulinis sužalojimas COVID sergančių pacientų smegenyse-19. N Engl J Med 384(5):481–483.

35. Liu CW, Lee G, Jay DG (1999) Tau reikalingas viščiukų jutimo neuronų neuritų ataugoms ir augimo kūgio judrumui. Cell Motil Cytoskeleton 43(3):232–242.

36. Liu X, Feng J, Zhang Q, Guo D, Zhang L, Suo T, Hu W, Guo M, Wang X, Huang Z, Xiong Y, Chen G, Chen Y, Lan K (2020) Analitiniai SARS-COV palyginimai -2 aptikimas naudojant qRT-PGR ir ddPCR su keliais pradmenų / zondų rinkiniais. Emerg Microbes Infect 9 (1): 1175–1179.

37. Magro CM, Mulvey J, Kubiak J ir kt. Sunkus COVID{0}}: daugialypis virusinės vaskulopatijos sindromas. Ann Diagn Pathol. 2021;50:151645.

38. Mangan MSJ, Olhava EJ, Roush WR, Seidel HM, Glick GD, Latz E (2018) Nukreipimas į NLRP3 uždegimą sergant uždegiminėmis ligomis. Nat Rev Drug Discov 17(8):588–606.

39. Marquezas A, Guernsey LS, Frizzi KE, Cundif M, Constantino I, Muttalib N, Arenas F, Zhou X, Lim SH, Ferdousi M, Ponirakis G, Silverdale M, Kobylecki C, Jones M, Marshall A, Malik RA, Jolivalt CG (2021) Tau susijusi periferinė ir centrinė neurodegeneracija: ankstyvo tauopatijos vaizdo žymeklio nustatymas. Neurobiol Dis. 151:105273.

40. Nalbandianas A, Sehgalas K, Gupta A ir kt. (2021) Poūmis COVID{2}} sindromas. Nat Med 27(4):601–615.

41. Orr ME, Sullivan AC, Frost B (2017) Trumpa tauopatijos apžvalga: priežastys, pasekmės ir gydymo strategijos. Trends Pharmacol Sci 38(7):637–648.

42. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, Gabriel E, Abida-Islam P, Müller-Schifmann A, Mariappan A, Goureau O, Gruell H, Walker A, Andrée M, Hauka S, Houwaart T, Dilthey A, Wohlgemuth K, Omran H, Klein F, Wieczorek D, Adams O, Timm J, Korth C, Schaal H, Gopalakrishnan J (2020) SARS-CoV-2 taikosi į 3D žmogaus smegenų organoidų neuronus. EMBO J 39(20):106230

43. Raveendran AV, Jayadevan R, Sashidharan S. Long COVID: apžvalga. Diabeto metabo sindromas. 2021 m. gegužės–birželis; 15(3):869–875. Erratum In: Diabetes Metab Syndr. 2022 m. gegužės mėn.;16(5):102504.

44. Stefanou MI, Palaiodimou L, Bakola E, Smyrnis N, Papadopoulou M, Paraskevas GP, Rizos E, Boutati E, Grigoriadis N, Krogias C, Giannopoulos S, Tsiodras S, Gaga M, Tsivgoulis G (2022) Neurological manifestations of Long COVID syndrome : pasakojimo apžvalga. Ther Adv Chronic Dis 17(13):20406223221076890.

45. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, Pujol JC, Klaser K, Antonelli M, Canas LS, Molteni E, Modat M, Jorge Cardoso M, May A, Ganesh S, Davies R, Nguyen LH, Drew DA, Astley CM, Joshi AD, Merino J, Tsereteli N, Fall T, Gomez MF, Duncan EL, Menni C, Williams FMK, Franks PW, Chan AT, Wolf J, Ourselin S, Spector T, Steves CJ ( 2021) Ilgo COVID atributai ir prognozės. Nat Med 27(4):626–631.

46. Takei Y, Teng J, Harada A, Hirokawa N (2000) Aksonų pailgėjimo ir neuronų migracijos defektai pelėms su sutrikdytais tau ir map1b genais. J Cell Biol 150(5):989-1000.

47. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP (2020) COVID-19 trejybė: imunitetas, uždegimas ir intervencija. Nat Rev Immunol 20(6):363–374.

48. Vardhana SA, Wolchok JD (2020) Daugybė anti-COVID{2}} imuninio atsako veidų. J Exp Med 217:e20200678

49. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H (2020) Endotelio ląstelių infekcija ir endotelinai sergant COVID-19. Lancet 395(10234):1417–1418.

50. Vitiello A, Ferrara F (2021) Trumpa mRNR vakcinų COVID apžvalga-19. Infammopharmacology 29(3):645–649.

51. Vitiello A, Ferrara F (2021) Farmakologiniai agentai, modifikuojantys renino-angiotenzino ir natriuretinių peptidų sistemas COVID-19 sergantiems pacientams. Wien Klin Wochenschr 133(17–18):983–988.

52. Vitiello A, La Porta R, Ferrara F (2021) Mokslinė hipotezė ir racionali farmacija dėl sakubitrilio / valsartano naudojimo COVID sukeltam širdies pažeidimui-19. Med Hypotheses 147:110486.

53. Vitiello A, Porta R, Pianesi L, Ferrara F (2022) COVID{1}} pandemija: vakcina ir nauji monokloniniai antikūnai, požiūris. Ir J Med Sci 191 (1): 487–488.

54. Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (1975) Baltymų faktorius, būtinas mikrotubulų surinkimui. Proc Natl Acad Sci USA 72:1858–1862

55. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO).

56. Xie Y, Al-Aly Z (2022) Diabeto rizika ir našta sergant Long COVID: kohortinis tyrimas. Lancet Diabetes Endocrinol 10(5):311–321.

57. Xie Y, Xu E, Bowe B (2022) Ilgalaikės COVID pasekmės širdies ir kraujagyslių sistemai-19. Nat Med 28:583–590.

Leidėjo pastabaSpringer Nature išlieka neutralus dėl jurisdikcijos pretenzijų paskelbtuose žemėlapiuose ir institucinių ryšių.

Springer Nature arba jos licencijos išdavėjas (pvz., visuomenė ar kitas partneris) turi išskirtines teises į šį straipsnį pagal leidybos sutartį su autoriumi (-iais) ar kitu (-iais) teisių turėtoju (-iais); šio straipsnio priimtos rankraštinės versijos autoriaus savarankišką archyvavimą reglamentuoja tik tokios leidybos sutarties sąlygos ir taikoma teisė.

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】