Ilgalaikis B ląstelių išeikvojimas yra susijęs su inkstų funkcijos atsinaujinimu
Mar 17, 2022
Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Susanne V. Fleig ir kt
Abstraktus
Fonas:Lėtinisinkstasliga(CKD) yra dažna būklė, kuri padidina mirtingumą ir riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis bei kitomis ligomis, nepaisant pagrindinės inkstų būklės. Lėtinis uždegimas skatina inkstų fibrozę. Neseniai buvo aprašyti inkstų B ląstelių infiltratai sergant lėtine inkstų liga įvairių etiologijų, išskyrus autoimuninį.
Metodai:Mes čia ištyrėme B ląsteles ir tretinės limfoidinės struktūros formavimosi rodiklius žmogaus inkstų biopsijose. Inkstų funkcija buvo tiriama ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo metu pacientams, sergantiems membranine nefropatija ir neaiškios kilmės ŠKL.
Rezultatai:Tretinės limfoidinės struktūros formavimosi citokinų profiliai buvo aptikti žmogaus inkstų intersticyje įvairiuoseinkstasligų. Sudėtingos B ląstelių struktūros, atitinkančios tretinį limfoidinių organų susidarymą, buvo akivaizdžios žmogaus membraninės nefropatijos atveju. Čia B ląstelių tankis reikšmingai nesusijęs su proteinurijos sunkumu, bet su blogesne šalinimo inkstų funkcija. Proteinurijos atsakai dažniausiai pasireiškė per pirmuosius 6 B ląstelių išeikvojimo mėnesius. Priešingai, išskyrimo atsigavimasinkstasfunkcijabuvo pastebėtas tik po 18 mėnesių nepertraukiamo gydymo, atitinkančio struktūrinį procesą. Inkstų tretinės limfinės struktūros taip pat buvo aptiktos nesant autoimuninės sistemosinkstasliga. Norėdami pradėti spręsti, ar B ląstelių išeikvojimas gali turėti įtakos CKD platesnėje populiacijoje, įvertinomeinkstaslinksmacneurologiniams pacientams, sergantiems CKD (Lėtinisinkstasliga)neaiškios kilmės. Šioje grupėje eGFR reikšmingai padidėjo per 24 mėnesius nuo B ląstelių išeikvojimo.
Išvada:Ilgalaikis B ląstelių išeikvojimas, susijęs su reikšmingu išskyrimo pagerėjimuinkstasfunkcijasergant žmogaus CKD (Lėtinisinkstasliga). Inkstų B ląstelių agregacijos kinetika ir mechanizmai turėtų būti toliau tiriami, siekiant stratifikuoti B ląstelių ir jų agregatų, kaip terapinių taikinių, poveikį.
RAKTINIAI ŽODŽIAI:vėžys, ląstelių migracija, kepenys/hepatocitai
Cistanche gali pagerėtiinkstų funkcija
1 | ĮVADAS
B ląstelės gali tiesiogiai įsiskverbti į nelimfoidinius organus, įskaitant inkstus. Užsitęsęs uždegimas gali sukelti organizuotas struktūras, kuriose yra T ląstelių ir limfagyslių ir kurios atitinka tretinių limfoidinių struktūrų (TLS) apibrėžimą.1,2 TLS primena limfmazgių ląstelių sudėtį ir struktūrą, tačiau yra apribotas organo šeimininko ir išstumia organo parenchimą. B ląsteles įdarbina vietinis stromos išreikštas chemokinas CXCL13 (alternatyvus pavadinimas: B ląstelių atraktantas 1).1–3 Jos savo ruožtu išskiria limfotoksinus, įskaitant limfotoksiną B(LTB),4, kurie skatina perivaskulinės stromos diferenciaciją link limfoidinio audinio fibroblastinių tinklinių ląstelių ir folikulinių dendritų. ląsteles,5,6 taip sutvirtinant naują limfoidinę struktūrą.7
Inkstuose buvo pranešta apie TLS sergant įvairiomis autoimuninėmis ligomis, įskaitant su ANCA susijusį glomerulonefritą, inkstų sisteminę raudonąją vilkligę, membraninę glomerulopatiją ir IgAnefritą. .13–16 Neseniai inkstų TLS buvo aprašyta nesant analoimuninio stimulo, pavyzdžiui, ilgai stebint pelių išemijos ir reperfuzijos pažeidimą1,16 ir esant sunkiam žmogaus pielonefritui.17
Terapinis B ląstelių išeikvojimas yra kliniškai sėkmingas naudojant įvairius antikūnusinkstasligųįskaitant inkstų transplantato atmetimą ir glomerulų-fritus. Pavyzdžiui, sergant membranine nefropatija, kuri yra dažna nefrozinio sindromo priežastis, B ląstelių išeikvojimas dėl rituksimabo pasiekiamas panašiai kaip ir ankstesniuose protokoluose, pvz., Ponticelli režimas ir kalcineurino inhibitoriai.18–20 Dabartiniai įrodymai apima kelis kontroliuojamus tyrimus21,22 ir daugybę atvejų serija. Šiuo metu autooalloantikūnų išeikvojimas ir kartu įgimtos imuninės sistemos aktyvacijos bei audinių naikinimo panaikinimas yra laikomas pagrindiniu veikimo mechanizmu. Bląstelių išeikvojimas rituksimabu taip pat ištirpdė difuzinius Bląstelių infiltratus žmogaus inksto transplantatuose14, o trumpalaikis B ląstelių išeikvojimas buvo akivaizdžiai neveiksmingas TLS ištirpinimui, nors ir labai ribotam pacientų skaičiui.23 Priešingai, TLS išnyko pelių SLE modelyje po ilgalaikio B. ląsteles mažinanti terapija.24
Galima įsivaizduoti, kad difuziniai B ląstelių infiltratai ir TLS gali pakenkti organų funkcijai net ir nesant antikūnų sukelto imuniteto. Jei inkstų TLS formuojasi lėtinisinkstasligaĮvairios etiologijos (CKD), ilgalaikis B ląstelių išeikvojimas turėtų būti naudingas ir pacientams, kuriems nėra diagnozuota antikūnų sukelta inkstų liga. Mes ištyrėme B ląstelių infiltraciją ir TLS formavimosi žymenis sergant žmogaus glomerulonefritu ir įvertinomeinkstasfunkcijailgalaikio B ląstelių išeikvojimo metu sergant membraniniu glomerulonefritu ir neaiškios kilmės ŠKL.
2|MEDŽIAGA IR METODAI
2.1|Tyrimo populiacijos
Duomenų analizė buvo atlikta po etikos tarybos patvirtinimo (MHH 2018-8172 ir 2019-8275) pagal Helsinkio deklaraciją. Nefrologijos skyriuje pacientai, kuriems diagnozuota histologinė membraninė glomerulopatija, buvo identifikuoti iš elektroninių įrašų, naudojant stacionarinius atsiskaitymo kodus „membraninis glomerulonefritas“ ir „nefrozinis sindromas dėl membraninės nefropatijos“ 2015–2019 m., ir iš specializuotų nefrologijos poliklinikų įrašų. Ilgesnio stebėjimo stoka tarp respondentų, kuriems buvo suteiktas atsakas, atsirado dėl to, kad neseniai buvo pradėtas gydymas (n=6), nebebuvo atliktas stebėjimas (n=3), trūko 18 mėnesio stebėjimo duomenų (gerai atsakas 24 mėn., n=1), ir hemodializės pradžia (n=1). Kiekvienam pacientui buvo atliktas bent vienas B ląstelių matavimas po B ląstelių išsekimo ir buvo neigiami. Hanoverio medicinos mokyklos Neurologijos skyriaus įrašai buvo tikrinami dėl pacientų, nuo 2012 m. 24 mėnesius ir ilgiau gydytų rituksimabu su B ląstelių sumažėjimu. Pacientai, kurių inkstų biopsijos rezultatai rodo vaskulitą, buvo neįtraukti (n=2). Iš 65 nustatytų pacientų 13 pacientų glomerulų filtracijos greitis (eGFR) gydymo pradžioje buvo 70 ml/min/1,73 m2 arba mažesnis, todėl jie buvo įtraukti į šią analizę.
Laboratorinės vertės, gautos Hanoverio medicinos mokykloje, buvo užregistruotos prieš pradedant gydymą rituksimabu ir nurodytais intervalais po to. eGFR buvo apskaičiuotas naudojant ChronicInkstasLigaEpidemiologinio bendradarbiavimo (CKD-EPI) formulė, 25 proteinurijos buvo išmatuotos naudojant matuoklio analizę neurologijos grupėje ir kaip baltymų / kreatinino santykis dėmių šlapimo mėginiuose nefrologiniams pacientams.
Cistanche gali pagerėtiinkstų funkcija
2.2|Genų masyvo duomenų analizė
Tubulointersticinė LTB ir CXCL13 ekspresija buvo analizuojama viešuose duomenų rinkiniuose iš Europos cDNAbanko kohortos, Nefrozinio sindromo tyrimo tinklo ir Vasculitis Clinical Research Consortium26, gauto NCBI (GSE104948 ir GSE104954).
2.3|Imuninis dažymas, konfokalinė analizė ir B ląstelių infiltrato kiekybinis įvertinimas sergant membranine glomerulopatija
Visose turimose biopsijose ir nefrektomijos mėginyje iš paciento, sergančio oksaloze, 3 µm devaškuotų ir rehidratuotų, parafinu įterptų inkstų biopsijos pjūvių imuninis dažymas anti-CD20 (1:50; klonas L26; Agilent). atlikta 90 minučių po karščio sukelto epitopo gavimo naudojant T-etilendiamino tetraacto rūgšties buferį (pH 9,0, Zytomed Systems), endogeninės peroksidazės aktyvumą (3 proc. H2O2) ir baltymų blokavimą (Zytomed). Į visus dažymo protokolus buvo įtrauktos neigiamos kontrolės, kuriose nebuvo pirminių antikūnų. Aptikimui buvo naudojama ZytoChem Plus krienų peroksidazės polimerų sistema (pelė / triušis; Zytomed) prieš 3,3'-diaminobenzidino chromogeną (Zytomed) ir prieš dažymą hemalu. Brightfield skaidrės, nudažytos CD20, buvo nuskaitytos 40 kartų pradiniu padidinimu (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Imunitetas buvo kiekybiškai įvertintas apikseliais pagrįstu metodu, naudojant interaktyviai nustatytą slenkstį, naudojant atvirojo kodo vaizdo analizės platformą (QuPath, 0.1.2 versija, https://qupath.github.io/).27 Ta pati riba buvo naudojama visiems. skyriuose. Kiekvienoje sekcijoje dažymo kokybę, slenkstį ir anotacijos teisingumą kontroliavo du patologai, apakinti dėl dažymo, diagnozės ir atvejo. Artefaktai (pvz., audinių raukšlės, chromogeno nelygumai) buvo neįtraukti į analizę. Grupės buvo suskirstytos pagal B ląstelių tankį, viršijantį ir žemiau medianos gydymo pradžioje.
Atrinkti mėginiai buvo nudažyti konfokaliniam vaizdavimui naudojant antrinį ožkos antipelės AF488 (Invitrogen) ir Cy3 konjuguotą anti-SMA (1A3, Sigma). Buvo užteptas 4,6-diamidino-2-fenilindolio (DAPI, Invitrogen) branduolinis priešdažolis, o stikleliai buvo sumontuoti imunoselectanti-fading montavimo terpėje (Dianova). Vaizdai buvo gauti naudojant Leica TCS SP8 konfokalinį lazerinį mikroskopą ir 20 × daugialypės terpės objektyvą (Leica). Analizė buvo atlikta naudojant NIH ImageJ ir GIMP (2.8 versija)
2.4|Statistika
Statistinė analizė atlikta naudojant Prism 8. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SEM. Gauso pasiskirstymo testas buvo atliktas naudojant D'Agostino ir Pearsono testą. Du kintamieji buvo lyginami naudojant t-testus arba Kruskal-Wallistest nenormalaus pasiskirstymo mėginiams. Daugkartiniai palyginimai buvo atlikti naudojant vienpusį ANOVA, naudojant Dunn arba Dunnett kelis palyginimo testus. Daugialypė regresija atlikta naudojant SAS 9.4 (SAS institutas). p reikšmės, mažesnės nei 0,05, buvo laikomos reikšmingomis, p reikšmės nurodomos taip:*p < ,05,="" **p="">< ,01,="" ***p=""><>
3|REZULTATAI
3.1|B ląstelių infiltratai ir limfoidinio audinio organizavimo mediatoriai sergant žmogaus inkstų liga
Imuninis dažymas B ląstelių žymeniui CD20 ir struktūriniam žymeniui SMA buvo įvertintas atliekant žmogaus inkstų biopsijas su membranine nefropatija (1A pav.). Patvirtinus ankstesnius B ląstelių infiltratų radinius, 9, 10 jis papildomai atskleidė organizuotas struktūras, kurios atitinka TLS apibrėžimą.
Siekiant spręsti platesnį inkstų ligų spektrą, TLS susidarymo CXCL131,8 ir limfotoksino B (LTB)7,9 tarpininkai inkstų intersticyje buvo analizuojami genų ekspresijos duomenų rinkiniuose iš 195 žmogaus biopsijų (1B pav., C26). Tikimasi, kad abiejų atvejų padaugėjo esant labai uždegiminėms ligoms, tokioms kaip pusmėnulio glomerulonefritas, inkstų sisteminė raudonoji vilkligė ir IgA nefropatija, palyginti su sveikais gyvų organų donorų inkstais. Be to, žymiai padaugėjo lėtinių ligų, įskaitant diabetinę nefropatiją ir membraninę glomerulopatiją.
Šie matavimai atitinka tretinių limfoidinių struktūrų buvimą žmogaus organizmeinkstasliga, ty membraninė glomerulopatija.
3.2|B ląstelių infiltratai sergant membranine glomerulopatija yra susiję su sumažėjusia inkstų sekrecijos funkcija
Norėdami ištirti B ląstelių infiltratų funkcinę svarbą membraninėje nefropatijoje, įvertinome jų mastą skaitmenine vaizdo analize (2A, B pav.). Pacientai buvo suskirstyti pagal B ląstelių infiltratų gausą B ląstelių išeikvojimo terapijos pradžioje. Proteinurija, pagrindinis membraninės glomerulopatijos pasireiškimas, grupėse reikšmingai nesiskyrė (2C pav.), nei membraninės glomerulopatijos stadija (2,1 ± 0,8 ir 2,5 ± 0,7, p{{10). }} .3, Mann–Whitney testas). Tačiau gausesni B ląstelių infiltratai inkstų audinyje yra susiję su žymiai blogesniu išskyrimuinkstasfunkcija(2D pav.).
Tai rodo hipotezę, kad B ląstelių infiltratai gali būti funkciniu požiūriu svarbūs ne tik dėl proteinurijos sukėlimo.
Cistanche gali pagerėtiinkstų funkcija
3.3|Ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo poveikis membraninei glomerulopatijai
Toliau tyrėme funkcines ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo pasekmes šioje membraninės nefropatijos kohortoje. Mūsų tretinėje sveikatos priežiūros įstaigoje 35 pacientai, sergantys membranine glomerulopatija, buvo gydomi dėl B ląstelių išsekimo, buvo stebimi mažiausiai 12 mėnesių, o pradinis GFR buvo didesnis. 15 ml/min/1,73 m2 ir buvo įtraukti į šią analizę. Panašiai kaip ir ankstesniuose pranešimuose, 80 procentų sumažino proteinuriją daugiau nei 25 procentais per 12 mėnesių po pirmojo rituksimabo vartojimo ir buvo klasifikuojami kaip reaguojantys pagal MENTOR tyrimo apibrėžimą21 (1 lentelė). Reagentų proteinurijos sumažėjimas buvo aptiktas po 6 mėnesių B ląstelių išeikvojimo (3A pav.).
Jei B ląstelių kaupimasis yra patofiziologiškai svarbus, ilgalaikis išeikvojimas turėtų pagerinti eGFR, o ne neigiamą poveikį proteinurijai. Iš tikrųjų,inkstų funkcijakiekybiškai įvertintas eGFR pagerėjo, tačiau reikšmingumą pasiekė tik po 18 mėnesių (3B pav.). Toliau nagrinėjome klinikinius veiksnius, galinčius turėti įtakos inkstų funkcijos atsigavimui. Kalcineurino inhibitorių pašalinimas gali pagerinti eGFR ir šie vaistai buvo skirti 54 procentams mūsų kohortos įvairiais laikais prieš rituksimabo vartojimą. Tačiau šis gydymas nebuvo reikšmingai susijęs su išskyrimo inkstų funkcijos atsigavimu (2 lentelė). Žymus eGFR pagerėjimo vėlavimas taip pat prieštarauja hemodinaminiam poveikiui.
Ankstesnis imunosupresija ir amžius, tiek diagnozuojant, tiek pirmą kartą išsekus B ląstelių, neigiamai susiję su inkstų atsigavimu. eGFR pagerėjimas reikšmingai atvirkščiai koreliavo su amžiumi diagnozės metu (3C pav.). Amžius ir ankstesnis gydymas, bet ne laikas nuo diagnozės nustatymo iki B ląstelių išeikvojimo, išliko reikšmingas daugiamatės tiesinės regresijos analizės veiksnys (3 lentelė).
Šie rezultatai rodo funkcinį pagerėjimą dėl ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo dėl membraninės glomerulopatijos žmonėms.
3.4|Inkstų funkcijos pagerėjimas su ilgalaikiu B ląstelių išeikvojimu sergant neaiškios kilmės CKD
B ląstelių infiltratai buvo nustatyti esant įvairioms inkstų ligoms, išskyrus membraninę nefropatiją. Kaip ne daugiausia tarpininkaujamų antikūnų pavyzdysinkstas liga, mes aptikome didelį tretinį limfoidinį organą, įskaitant agerminalinį centrą, paciento, sergančio oksaloze, nefrektomijos mėginyje (4A pav.). Jei funkciniu požiūriu tai svarbu, jų pašalinimas turėtų būti naudingas ne tik gerai apibrėžtai autoimuninei ligai.
Norėdami pradėti spręsti šią hipotezę, ištyrėme eGFR stacionarinius pacientus, kuriems dėl neurologinių ligų buvo lėtinis B ląstelių išeikvojimas, kai eGFR buvo 70 ml/min/1,73 m2 ar mažesnis. Remiantis metodais, pacientai, kuriems buvo oficialiai diagnozuota inkstų liga, būtent glomerulonefritas, buvo neįtraukti. Klinikinės ir laboratorinės charakteristikos pateiktos 4 lentelėje. eGFR reikšmingai padidėjo po dvejų gydymo metų (4B pav.). Padidėjimas greičiausiai net neįvertintas dėl pagerėjusios neurologinės funkcijos ir raumenų masės.
Šie duomenys rodo, kad lėtinis B ląstelių išeikvojimas gali turėti teigiamą poveikį sergant CKD (Lėtinisinkstasliga)nepriklauso nuo nespecifinio patologinio subjekto.
Cistanche gali pagerėtiinkstų funkcija
4|DISKUSIJA
Mūsų duomenys rodo, kad pagerėjoinkstasfunkcijasu ilgalaikiu B ląstelių išeikvojimu. Atsižvelgiant į tai, kad organizuoti B ląstelių infiltratai išsivysto sergant įvairiomis įvairių etiologijų inkstų ligomis, šie rezultatai skatina tolesnius jų tyrimus kaip terapinius taikinius, ne tik autoimunines ligas.
Sergant membranine glomerulopatija, stebėjome išskyrimo pagerėjimąinkstasfunkcijapo 18 mėnesių B ląstelių išeikvojimo. Tai sutampa su kitomis ataskaitomis.28–31 Rituksimabu gydytiems MENTOR tyrimo dalyviams pranešta apie NoeGFR pagerėjimą.21 Tačiau šie pacientai paskutinį kursą B ląstelių išeikvojo 6 tyrimo mėnesį. Panašūs svarstymai taikomi GEMRI TUX tyrimui, kuriame buvo pranešta apie stabilią išskyrimo inkstų funkciją po 6 mėnesių22 ir vieną rituksimabo dozę, skirtą STARMEN tyrime32. Tai pabrėžia, kad reikia ilgesnio gydymo sėkmingo membraninės nefropatijos stebėjimo po B ląstelių išeikvojimo. Mūsų duomenys iš pacientų, sergančių CKD (Lėtinisinkstasliga)nežinomos kilmės, siūlo, kad tai gali būti taikoma ir kitoms inkstų ligos formoms, kaip siūlo pelių eksperimentiniai modeliai.16 Tai sutinka su reikšmingu TLS geno ekspresijos reguliavimu, taip pat nežmoniška RPGN, IgA nefropatija ir diabetine nefropatija, nustatyta mūsų analizėje. Reikia geriau suprasti TLS formavimosi mechanizmus, įskaitant sąveiką su kraujagyslėmis ir organams būdingus požymius1, 9, 16, kad būtų galima išplėsti gydymo metodus ne tik B ląstelių išeikvojimui.
Terapiniai režimai sergant membranine nefropatija pastaraisiais metais sparčiai vystėsi.20,33 Mūsų tretinės priežiūros grupėje atsako į proteinuriją dažnis atitinka panašias ataskaitas28,29,34 ir buvo didesnis nei kitų, kurie vartojo mažesnes rituksimabo dozes.30,35 Sutinka su ankstesniais. tyrimais, nė viena klinikinė ypatybė nėra susijusi su proteinurijos atsaku į rituksimabą. Svarbu tai, kad, kaip ir daugumoje36, bet ne visuose pranešimuose35, sumažėjęs GFR neturėjo neigiamos įtakos proteinurijos atsakui, nei vyresnio amžiaus.37 Mūsų dabartinę analizę riboja neišsamūs PLA2R matavimai, kurie buvo susiję su proteinurijos atsaku sergant membraniniu glomerulonefritu.22,35,38 Kartu vartojami vaistai, įskaitant kortikosteroidus, kurie taip pat vartojami kartu su rituksimabinuzija, gali turėti įtakos atsakui. Nustojus vartoti kalcineurino inhibitorių, gali pagerėti inkstų funkcija, kaip pranešta apie membraninę nefropatiją MENTOR ir kt. tyrimo metu.21,31,39 Kalcineurino inhibitoriai yra kombinuotų imunosupresinių metodų dalis, taip pat esant sunkiai membraninei nefropatijai.31,32 Žinoma, kad jie skatina inkstų fibrozę.40,41 Ramina, kad jie neužkirto kelio ilgalaikiam inkstų atsigavimui mūsų grupės pacientams. Bendrai mūsų stebėjimai dar labiau sustiprina veiksmingo proteinurijos mažinimo ir mažo nepageidaujamų reiškinių dažnį B ląstelių išeikvojimo metu dėl pirminės membraninės glomerulopatijos.
Daugelio eksperimentinių ir klinikinių tyrimų metu senėjimas neigiamai paveikė inkstų regeneraciją.42–44 Biologiškai pasenę inkstai turi pakankamai ląstelių dalijimosi funkciniam regeneravimui. Be to, padidėjęs glomerulų senėjimas buvo aprašytas sergant glomerulų ligomis, įskaitant membraninę glomerulopatiją.42,45 Nors mes nežinome, kad anksčiau buvo pranešta apie neigiamą amžiaus ir regeneracijos koreliaciją sergant membranine glomerulopatija, mūsų duomenys sutampa su pacientų, sergančių nefroziniu sindromu dėl kitos etiologijos, įskaitant minimalią pakitimą ligą ir židininę bei segmentinę glomerulosklerozę.46 Čia pagerėjęs eGFR buvo pastebėtas po 1 metų B ląstelių išeikvojimo tik jaunesniems pacientams, daugiausia vaikams. Mūsų duomenys teigia, kad regeneracijos po sėkmingo gydymo veiksnys priklauso nuo amžiaus, taip pat sergant membranine glomerulopatija. Mūsų respondentų grupę sudarė 28–73 metų pacientai, kuriems buvo nustatyta diagnozė, ir 33–77 metų pacientai, pirmą kartą gydomi rituksimabu, o laikas nuo diagnozės nustatymo iki B ląstelių išeikvojimo buvo 0–318 mėnesių (vidutiniškai 77 mėnesiai). Tikimasi, kad šios vertės yra stipriai koreliuojamos. Didelis amžiaus intervalas leido mums pradėti tyrinėti, ar gydymo delsimas prisidėjo prie sutrikusio GFR pagerėjimo. Mūsų duomenys nerodo žalingo uždelsto gydymo rituksimabu poveikio.
Mūsų tyrimą riboja ir tai, kad buvo per mažai pacientų, kuriems buvo paimta biopsijos medžiaga B ląstelių dažymui ir ilgalaikis stebėjimas, siekiant kiekybinio ryšio su eGFR atsako mastu (n=7). Mes panaudojome kompiuterinį visos skaidrės kiekybinį įvertinimą, kad gautume maksimalią informaciją apie B ląstelių gausą inkstuose. Tačiau, atsižvelgiant į jų išsibarsčiusį pobūdį, net visa biopsijos šerdis gali neatspindėti viso masto. Vaizdo gavimo pažanga ir galbūt antigenui specifinė kontrastinė medžiaga ateityje galėtų suteikti naujų būdų kiekybiškai įvertinti ir išilgai stebėti B ląstelių infiltratus sergant inkstų liga.
Apibendrinant, mūsų duomenys siūlo papildomą ilgalaikio B ląstelių išeikvojimo pagrindą.inkstasligųsutrikdant vietines B ląstelių dominuojančias struktūras. Norint patvirtinti šį metodą, reikia atlikti išplėstinius kontroliuojamus tyrimus, įskaitant nuoseklius histologinius vertinimus. Mūsų rezultatai gali paskatinti sistemingą inkstų funkcijos vystymosi analizę papildomose grupėse.
PADĖKA
Pripažįstame MHH pagrindinio vieneto genomikos ingenų matricos duomenų paruošimo ir pagrindinio vieneto lazerinės mikroskopijos, D. Kijas ir E. Christians paramą imuniniam dažymui. SvV rėmė Deutsche Forschungsgemeinschaft.
AUTORIŲ INSTRUKCIJA
Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz ir Sibylle von Vietinghoff sukūrė tyrimus. Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen ir Svjetlana Lovric įgijo duomenų. Franzas FelixKonenas, Christophas Schröderis, BMWS ir Sibylle vonVietinghoff analizavo duomenis. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder ir Sibylle von Vietinghoff parašė rankraštį padedami visų bendraautorių, o visi autoriai perskaitė ir patvirtino rankraštį.
Cistanche gali pagerėtiinkstų funkcija
Iš: „Ilgalaikis B ląstelių išeikvojimas yra susijęs su inkstų funkcijos atsinaujinimu“.Susanne V. Fleig ir kt
---Imuninė uždegimo liga. 2021;9:1479–1488.
NUORODOS
1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y ir kt. Heterogeniniai fibroblastai yra nuo amžiaus priklausomų tretinių limfoidinių audinių pagrindasinkstas. JCI įžvalga. 2016;1:87680.
2. Ruddle NH. Limfinės kraujagyslės ir tretiniai limfoidiniai organai. J Clin Invest. 2014;124:953-959.
3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Moser B. B ląsteles pritraukiantis chemokinas 1, žmogaus CXC chemokinas, ekspresuojamas limfoidiniuose audiniuose, selektyviai pritraukia B limfocitus per BLR1/CXCR5. J Exp Med. 1998; 187:655-660.
4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Sąveika tarp fibroblastinių retikulinių ląstelių ir B ląstelių skatina mezenterinių limfmazgių limfangiogenezę. Nat Commun. 2017;8:367.
5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J ir kt. Folikulinės dendritinės ląstelės atsiranda iš visur esančių perivaskulinių pirmtakų. Ląstelė. 2012 m.; 150:194-206.
6. Kratz A, Campos‐Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Lėtinis limfotoksino sukeltas uždegimas yra limfoidinė neogenezė. J Exp Med. 1996;183:1461-1472.
7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P ir kt. Naivių T ląstelių įdarbinimas ir aktyvinimas salelėse pagal nuo limfotoksino receptorių priklausomą tretinę limfoidinę struktūrą. Imunitetas. 2006; 25:499-509.
8. Segerer S. B ląstelės ir tretiniai limfoidiniai organai esant inkstų uždegimui.InkstasTarpt. 2008;73:5-7.
9. Seleznikas G, Seeger H, Bauer J ir kt. Limfotoksino receptorius yra galimas terapinis taikinys esant inkstų uždegimui.InkstasTarpt. 2016;89:113-126.
10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S ir kt. CD20 teigiami infiltratai sergant žmogaus membraniniu glomerulonefritu. J Nefrolis. 2005;18:328-333.
11. Brix SR, Noriega M, Herden EM ir kt. Limfocitinių infiltratų organizavimas su ANCA susijusiu glomerulonefritu. Histopatologija. 2018;72:1093-1101.
12. Pei G, Zeng R, Han M ir kt. Inkstų intersticinė infiltracija ir tretinė limfoidinių organų neogenezė sergant IgA nefropatija. CJASN. 2014; 9: 255-264.
13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. B ląsteles aktyvuojantis faktorius (BAFF) reikalingas intrarenaliniams tretiniams limfoidiniams organams, atliekant eksperimentinę inkstų transplantaciją žiurkėms. IJMS. 2020;21:8045.
14. Steinmetz OM, Lange‐Hüsken F, Turner J‐E ir kt. Rituksimabas pašalina intrarenalines B ląstelių grupes pacientams, kuriems yra inkstų kraujagyslių alotransplantato atmetimas. Transplantacija. 2007;84:842-850.
15. Kreimann K, Jang M‐S, Rong S ir kt. Išemijos ir reperfuzijos pažeidimas sukelia CXCL13 išsiskyrimą ir B ląstelių prisitraukimą po alogeninioinkstastransplantacija. Priekinis imunolis. 2020; 11:1204.
16. Cippà PE, Liu J, Sun B ir kt. Vėlyvas B limfocitų veikimas po disfunkcinių audinių atstatymoinkstassužalojimas ir transplantacija. Nat Commun. 2019; 10:1157.
17. Sato Y, Boor P, Fukuma S ir kt. Tretinio limfoidinio audinio vystymosi stadijos atspindi vietinį sužalojimą ir uždegimą pelės ir žmogaus inkstuose. Kidney Int. 2020; 98:448-463.
18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC ir kt., Konferencijos dalyviai. Glomerulų ligų valdymas ir gydymas (1 dalis): išvados iš ainkstasliga: pasaulinių rezultatų gerinimo (KDIGO) ginčų konferencija. Kidney Int.2019;95:268-280.
19. Trivin-Avillach C, Beck LH. Membraninės nefropatijos gydymas po MENTOR. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:415-417.
20. Rojas‐Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Idiopatinės membraninės nefropatijos gydymas suaugusiems: KDIGO ciklofosfamidas ir ciklosporinas A nebenaudojami, rituksimabas yra nauja norma. Clin Kidney J. 2019;12(5):629-638.
21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ ir kt. Rituksimabas arba ciklosporinas gydant membraninę nefropatiją. N Engl J Med. 2019; 381:36-46.
22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E ir kt. Rituksimabas sunkios membraninės nefropatijos gydymui: 6 mėnesių trukmės tyrimas su ilgesniu stebėjimu. JASN. 2017;28:348-358.
23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C ir kt. B ląstelių išgyvenamumas intratransplantiniuose tretiniuose limfoidiniuose organuose po gydymo rituksimabu. Transplantacija. 2008;85:1648-1653.
24. Chang A, Henderson SG, Brandt D ir kt. In situ B ląstelių sukeltas imuninis atsakas ir tubulointersticinis uždegimas sergant žmogaus vilkligės nefritu. J Immunol 2011; 186:1849-1860.
25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H ir kt., CKG-EPI Investigators. Glomerulų filtracijos greičio įvertinimas pagal kreatinino ir cistatino kiekį serume C. N Engl J Med. 2012; 367:20-29.
26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN ir kt. Metabolizmo keliai ir imunometabolizmas retaiinkstasligų. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226-1233.
27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA ir kt. QuPath: atvirojo kodo programinė įranga skaitmeninei patologijos vaizdų analizei. Sci Rep.2017;7:16878.
28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A ir kt. Rituksimabas sergant idiopatine membranine nefropatija. JASN. 2012; 23:1416-1425.
29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB ir kt., Mayo NephrologyCollaborative Group. Rituksimabo terapija idiopatinės membraninės nefropatijos atveju: 2 metų tyrimas. CJASN. 2010; 5: 2188-2198.
30. Wang X, Cui Z, Zhang Y‐M ir kt. Rituksimabas nereaguojančiai idiopatinei membraninei nefropatijai Kinijos kohortoje. Nephrol Dial transplantacija. 2018;33(9):1558-1563.
31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Membraninė nefropatija: bandomasis naujo režimo, kuriame derinamas ciklosporinas ir rituksimabas, tyrimas. Kidney Int Rep. 2016;1:73-84.
32. Fernández‐Juárez G, Rojas‐Rivera J, van de Logt A‐E ir kt. STARMEN tyrimas rodo, kad gydymas kortikosteroidais ir ciklofosfamidu yra pranašesnis už nuoseklų gydymą takrolimuzu ir rituksimabu sergant pirmine membranine nefropatija. Kidney Int. 2021; 99: 986-998.
33. Crickx E, Weill J‐C, Reynaud C‐A, Mahévas M. Anti-CD20-mediated B-cell depletion in autoimune disease: sėkmės, nesėkmės ir ateities perspektyvos. Kidney Int. 2020;97:885-893.
34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F ir kt. Idiopatinės membraninės nefropatijos gydymas rituksimabu. Clin Kidney J. 2016; 9:788-793.
35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D ir kt. Gydymas mažomis rituksimabo dozėmis atsparios idiopatinės membraninės nefropatijos atveju: vieno centro patirtis. Clin Kidney J. 2018;11:337-341.
36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Pirminė membraninė nefropatija: išsami apžvalga ir istorinė perspektyva.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31.
37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH ir kt. Klinikiniai rezultatai ir gydymo poveikis vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems idiopatine membranine nefropatija. Korėjos J intern med. 2019; 34:1091-1099.
38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B ir kt. Antifosfolipazės a2 receptorių antikūnų titras numato membraninės nefropatijos pasekmes po rituksimabo. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2545-2558.
39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L ir kt. Mažos dozės rituksimabas yra mažai veiksmingas pacientams, sergantiems pirmine membranine nefropatija. Nephrol Dial transplantacija. 2016: gfw251.
40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Kalcineurino inhibitoriaus nefrotoksiškumas. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4:481-508.
41. Kopp JB, Klotman PE. Ciklosporino nefrotoksiškumo ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai. J Am Soc Nephrol. 1990; 1: 162-179.
42. Docherty M‐H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA.Ląstelių senėjimas inkstuose. JASN. 2019; 30:726-736.
43. Glassock RJ, taisyklė AD. Senėjimas ir inkstai: anatomija, fiziologija ir pasekmės nustatant lėtinįinkstasliga. Nefronas. 2016;134(1):25–29.
44. Schmitt R, Melk A. Inkstų senėjimo molekuliniai mechanizmai. Kidney Int. 2017; 92: 569-579.
45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Pagreitinta su senėjimu susijusio ląstelių ciklo inhibitoriaus p16INK4A ekspresija inkstuose, sergantiems glomerulų liga. Kidney Int. 2007;71:218-226.
46. Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P ir kt. Rituksimabas sergant nuo steroidų priklausomu arba dažnai recidyvuojančiu idiopatiniu nefroziniu sindromu. JASN. 2014; 25:850‐863.