Ilgalaikis išilginis AD-HIES kohortos stebėjimas: ankstyvos diagnostikos ir registravimo į IPINet centrus poveikis Jobo sindromo natūraliai istorijai

Abstraktus

Jobo sindromas arba autosominis dominuojantis hiperimunoglobulino E sindromas (AD-HIES, STAT3-dominuojantis neigiamas) yra reta įgimta imuniteto (IEI) klaida, kai pažeidžiami keli organai ir ilgalaikis poinfekcinis pažeidimas. Išilginiai registrai yra labai svarbūs gerinant mūsų žinias apie gamtos istoriją ir šių retų sutrikimų valdymą. Šiuo tyrimu buvo siekiama apibūdinti 30 Italijos pacientų, sergančių AD-HIES, natūralią istoriją, įrašytą į Italijos pirminio imunodeficito (IPINet) registrą. Šis tyrimas parodo apraiškų, esančių diagnozės nustatymo metu, dažnį, palyginti su tomis, kurios atsirado stebint IEI siuntimo centre. Vidutinis diagnostikos vėlavimo laikas buvo 13,7 metų, o ligos pradžios amžius –<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Cistanche tubulosa privalumai- stiprinti imuninę sistemą

Raktažodžiai

AD-HIES, Jobo sindromas, imunodeficitas, įgimtos imuniteto klaidos, STAT3, pneumatocelė, stafilokokinės infekcijos, gleivinės kandidozė, COVID{2}}

cistanche nauda vyrams - stiprina imuninę sistemą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Įvadas

Autosominis dominuojantis hiperimunoglobulino E (IgE) sindromas (AD-HIES) yra sudėtinga reta įgimta imuniteto klaida (IEI), kurios metinis dažnis yra maždaug vienas milijonas gyventojų [1]. AD-HIES STAT3-Dominuojantis neigiamas (DN) pripažįstamas kaip daugiasistemis sutrikimas, turintis tiek imunologinių, tiek neimunologinių požymių, išsiskiriantis klinikiniu egzemos, pasikartojančių stafilokokinių odos ir plaučių infekcijų bei padidėjusio IgE lygio serume tyrimu. virš 2000 UI/ml) dėl signalo keitiklio ir transkripcijos 3 geno aktyvatoriaus (STAT3) mutacijų funkcijos praradimo (LOF) mutacijų [2]. Šį sutrikimą pirmą kartą aprašė Davis ir kt. 1966 m. ir buvo pavadintas Jobo sindromu [3], nes AD-HIES skausmas ir opos priminė išsausėjusias odos opas ir pustules, kurias išgyveno biblinis veikėjas Jobas (Jobo 2:7). Po šešerių metų Buckley ir kt. pranešė apie panašią ligą su pasikartojančiomis infekcijomis, sunkiu dermatitu, padidėjusiu IgE kiekiu serume ir išskirtiniais veido bruožais ir pavadino ją „Buckley sindromu“ [4]. Po dvejų metų, nustatęs padidėjusį IgE lygį, Hill pasiūlė prieštaringą pavadinimą „hiper IgE sindromas“ (HIES) [5]. Šiais laikais terminas AD-HIES (OMIM Nr. 147060) apibūdina pacientus, kuriems infekcijų ir kitų daugiasistemių apraiškų, išskyrus imunodeficitą, metu yra mažas uždegiminių žymenų kiekis. 1999 metais Grimbacher ir kt. ištyrė 70 iš 30 pacientų, sergančių HIES, giminaičių ir pranešė apie daugiasisteminį sutrikimą su vieno lokuso AD paveldėjimo modeliu [6]. 2007 m. Meneghishi ir kt. nustatė, kad signalo keitiklis ir transkripcijos aktyvatorius-3 (STAT3) yra priežastinis ligos genas AD-HIES dėl dominuojančių neigiamų mutacijų DNR surišimo srityje [2, 7]. STAT3 baltymas yra T helper 17 (T17) indukcinių citokinų, įskaitant interleukiną (IL)-6, IL-12 ir IL-23, efektorius ir yra būtinas diferencijuojant T17 ląstelės, kurios yra svarbios pašalinant tarpląstelinius grybus ir bakterijas gaminant citokinus, tokius kaip IL-17 ir IL-22. Šio geno mutacija gali sukelti prastą T17 ląstelių aktyvavimą ir vėlesnes defektines uždegimines reakcijas prieš patogenus [8–10] ir cirkuliuojančių B atminties ląstelių trūkumą [11, 12]. AD-HIES molekulinių takų supratimas gali paaiškinti didelį Staphylococcus ir Candida rūšių sukeltų infekcijų, būdingų šiam sutrikimui, dažnį [13]. Naujos įžvalgos apie STAT3 kelią gali pagerinti mūsų supratimą apie geresnį AD-HIES sergančių pacientų valdymą. Neseniai buvo pranešta apie AD-HIES fenokopijas (autosominis recesyvinis ZNF341 trūkumas, dalinis bendros receptorių grandinės gp130 trūkumas, koduojamas IL6ST, ir ERBB2IP mutacijos) [14–16]. Remiantis išplėstiniu ligos fenotipu, buvo sukurta balų sistema, skirta klinikinei diagnozei pagerinti, žinoma kaip NIH HIES balas [17]. Modifikuotas balas, sukurtas 2010 m., numato tikimybę, kad asmuo, kurio IgE koncentracija serume yra aukšta, turės STAT3 geno mutaciją [8]. Įprasti gydymo būdai apima antimikrobinę profilaktiką ir gydymą, skirtą infekcijų pasikartojimui ir sunkumui kontroliuoti, o naujos gydymo strategijos, tokios kaip monokloniniai antikūnai, nukreipti į alergines apraiškas ir kaulų čiulpų transplantacija, yra tiriamos [1]. Buvo pranešta apie keletą nacionalinių ar tarptautinių pacientų, sergančių AD-HIES, analizių, tiriančių molekulinius ir ląstelių defektus, įskaitant 60 pacientų prancūzų [18], 85 pacientus iš JAV [19], dvi kinų kohortas iš 17 ir 20 pacientų [20, 21]. , 19 iraniečių [22] ir 103 pacientai iš Indijos (27 genetiškai patvirtinti) [23]. Šiame dokumente aprašoma 30 genetiškai patvirtintų italų pacientų, sergančių AD-HIES STAT{81}}DN, įtrauktų į Italijos pirminių imunodeficitų (IPINet) registrą, išilginė ir natūrali istorija, pateikiami klinikiniai duomenys, papildantys klinikines žinias šioje srityje. . Tyrimas pabrėžia IEI registro svarbą išilginiam duomenų apie AD-HIES rinkimui ir pacientų būklės gerinimui, kai jie prižiūrimi referenciniame centre.

Pacientai ir metodai

IPINet registras

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 metų amžiaus šiame tyrime laikomi suaugusiais. Visi pacientai pasirašė informuoto sutikimo formą. Vietinis etikos komitetas patvirtino registro protokolo tyrimą.

Mutacijų analizė

Pacientai buvo analizuojami dėl STAT3 mutacijų naudojant Sanger sekvenavimą arba NGS. Kraujo mėginiai buvo išsiųsti į IPINet Reference Lab Angelo Nocivelli Molekulinės medicinos institute, Brescia, Italija. Vienam pacientui diagnozė buvo diagnozuota Pavijos universitete [27]. Šeši pacientai buvo įtraukti į Londono UCL koledžą. Šie pacientai prisidėjo prie tarptautinės kohortos, kuri leido nustatyti ligos priežastinį geną STAT3 [8]. Visi pacientai davė informuotą sutikimą atlikti genetinę analizę ir gavo genetinę konsultaciją.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Statistinė analizė

Kiekvieno paciento klinikiniai požymiai ir laboratoriniai duomenys buvo renkami išilgai nuo gimimo iki 2019 (arba mirties). Visi statistiniai testai buvo dvipusiai ir apskaičiuoti naudojant IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, Niujorkas, NY).

Rezultatai

Demografiniai rodikliai

2019 m. devyni iš 62 IPINet centrų įtraukė 30 Italijos pacientus (17 vyrų ir 13 moterų), sergančius AD-HIES, o tai sudarė 0,089 % iš visų 3352 IPINet registre esančių pacientų. kad AD-HIES yra labai retas IEI [24]. Grupę taip pat sudaro aštuoni „istoriniai“ pacientai, kurie buvo stebimi kelerius metus iki registro pradžios. Dvidešimt italų pacientų buvo suaugusieji ir dešimt vaikų. Pagal pacientų amžių paskutinio susitikimo metu 2019 m., vidutinis kohortos amžius buvo 24,7 metų (SD±14,2 metų; mediana 23,6; intervalas nuo 3,2 iki 49,2). Vidutinis simptomų pasireiškimo amžius buvo 12 mėnesių (mediana – 4 mėnesiai; intervalas – 0–6,1 metų), o 66,7 % pacientų simptomai pasireiškė prieš pirmuosius gyvenimo metus. Vidutinis amžius klinikinės diagnozės metu buvo 16,6±13,9 metų (mediana – 12,1; intervalas – nuo ​​4 mėnesių iki 45,8 metų). Diagnostikos delsa buvo apskaičiuota kaip laikas, praėjęs nuo pirmojo simptomo atsiradimo iki genetinės arba klinikinės diagnozės datos (1 pav.). Jei buvo prieinamos abi datos, buvo naudojama anksčiausia data. Diagnostikos delsimo laiko vidurkis buvo 13,7±13,2 metų (mediana – 10,1; intervalas – nuo ​​4 mėnesių iki 44,8 metų), aštuoniems pacientams diagnozuota trečiąjį ar ketvirtąjį gyvenimo dešimtmetį (1 pav.). Stebėjimo laikas, skaičiuojamas nuo simptomų atsiradimo iki 2019 m., buvo 721,1 metų visai kohortai, vidutinis stebėjimo laikotarpis po diagnozės buvo 9,3±7,9 metų vienam pacientui (stebėjimo mediana, 6,7; diapazonas, nuo 2 mėnesių iki 36,6 metų) ir bendras 278,7 metų stebėjimo laikotarpis visiems 30 pacientų.

Išgyvenimas

2019 metais buvo pranešta, kad 27 pacientai (90 %) buvo gyvi ir trys mirė (10 %). Vienas pacientas mirė nuo didžiulio plaučių kraujavimo, būdamas 28 metų amžiaus dėl bronchų venų erozijos sunkios bronchektazės kontekste po 17 metų stebėjimo. Kitas pacientas mirė sulaukęs 39 metų, praėjus tik 3 metams po AD-HIES diagnozės ir atvykimo į centrą, nes kartu progresavo limfoma ir antrinis galvos ir kaklo vėžys. Trečiasis pacientas mirė nuo nekontroliuojamo sunkaus sepsio, būdamas 46 metų amžiaus, po mirties diagnozavus AD-HIES, kurią patvirtino genetinė analizė. AD-HIES buvo atpažintas abiem pastariesiems pacientams po diagnozės jų vaikams. Šiems pacientams pasireiškė „visiškas AD-HIES fenotipas“: tipiški veido bruožai, sunkios pasikartojančios infekcijos, lėtinė sunki negydoma egzema ir odos abscesai.

1 pav. Visos AD-HIES kohortos amžius pradžioje, diagnozė ir stebėjimo laikas. Juostos diagramoje rodomas pacientų amžius 2019 m. Tris juostų dalis sudaro pradžios amžius (juoda), diagnostikos delsos laikas (šviesiai pilka) ir stebėjimo laikas (tamsiai pilka). Simbolis „Ŧ“ žymi tris mirusius pacientus

STAT3 mutacijos

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Vienuolika atvejų (36,7 %) buvo šeiminiai (iš jų 5 giminės), nė vienas iš jų nebuvo giminingas, o likę atvejai buvo atsitiktiniai. Visos nustatytos mutacijos buvo klaidingos, išskyrus STAT3 deleciją (V463del) ir dominuojančią neigiamą heterozigotinę LOF mutaciją [28], dėl kurios pasikeitė baltymai, kaip išsamiai aprašyta 2 pav. ir 1 lentelėje. Dvi anksčiau praneštos STAT3 mutacijos (R382W ir V637M) buvo nustatyti atitinkamai penkiems ir septyniems pacientams. P639L STAT3 variantas buvo aptiktas dviem tos pačios giminės pacientams, kuriems pasireiškė tipiškas AD-HIES klinikinis fenotipas. Tėvas mirė nuo ne Hodžkino limfomos praėjus trejiems metams po AD-HIES diagnozės. Asano ir kt. aprašė patogenines mutacijas toje pačioje liekanoje (P639) [28]. M660A STAT3 variacija buvo nustatyta naujagimio odos bėrimu ir egzema, infekcijomis ir tipiškais veido anomalijomis, o žinomos tos pačios liekanos (M660) mutacijos buvo patogeniškos [28, 29]. Šioje grupėje nustatyti STAT3 variantai anksčiau buvo įvertinti mūsų grupės ir kitų autorių pagal biologinį aktyvumą, o tai atskleidė, kad jie veikia dominuojančiai neigiamai (1 lentelė) [28, 29].

2 pav. AD-HIES visa kohorta: STAT3 geno mutacijos

1 lentelėje nustatyti STAT3 variantai

Laboratoriniai duomenys diagnozuojant

Diagnozės metu IgE lygis serume svyravo nuo 961 iki 54 805 kU/ml, o vidutinis lygis buvo didesnis nei 5000 kU/mL (vidurkis 10 253,2 kU/mL; SD±13 225,03). Vidutinis absoliutus eozinofilų skaičius kraujyje buvo 438,9 ląstelės/µL, svyruoja nuo 128 iki 18 543 ląstelių/µL (vidurkis, 1537 ląstelės/µL; SD±3587,7). Dviejų pacientų, kuriems buvo IgG2 trūkumas, serumo IgG lygis buvo mažesnis nei du standartiniai nuokrypiai. Vienam pacientui buvo selektyvus IgA trūkumas.

Klinikiniai požymiai ligos pradžioje, diagnozė ir stebėjimas ligos pradžioje (3 pav.)

Pacientų anamnezėje buvo pastebėta 93,3 % (28/30) odos pažeidimo atvejų. Naujagimių odos bėrimas buvo pirmasis klinikinis požymis 50% (15/30) pacientų, o 61,5% (16/26) patyrė sunkią egzemą. Ligos pradžioje 96,7 % pacientų (29/30) sirgo bent viena infekcija, iš kurių 60 % pasireiškė prieš 30 gyvenimo mėnesių. Pasikartojantis otitas ir sinusitas pasireiškė atitinkamai 46,7% (14/30) ir 30% (9/30) pacientų. Osteomielitas (2/30) ir sepsis (2/30) ligos pradžioje pasireiškė 6,7 % pacientų.

Diagnozuojant ligą (3 pav.)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90 proc.). Atitinkamų alergenų dūrio testai buvo teigiami tik keturiems pacientams: trims pacientams – 10 proc., vienam – 40 proc.

Stebėjimo metu (klinikinis kursas, gydymas ir procedūros) (3 pav.)

Paskutinio stebėjimo metu infekcinių kvėpavimo takų pažeidimo paplitimas buvo 56,7%. Visi pacientai buvo gydomi dėl ūminių infekcijų ar komplikacijų, remiantis mikrobiologinėmis analizėmis, atitinkamai naudojant antibiotikus arba priešgrybelinius vaistus, kaip rekomenduojama [26]. Nustačius diagnozę, atsižvelgiant į šiai ligai būdingas pasikartojančias infekcijas, lėtinė profilaktika (vietinė ar sisteminė) buvo pradėta 70% (21/30) pacientų. Antibiotikų profilaktika buvo skirta 21 pacientui, iš kurių 18 pacientų buvo gydomi trimetoprimo sulfametoksazolu ir 2 - amoksicilino klavulanatu. Likusiam pacientui bronchektazės profilaktikai buvo skiriamas azitromicinas. (žr. 1 papildomą failą: S1 lentelę). Bendro stebėjimo metu pacientų, sergančių lokalizuotais odos abscesais, sumažėjo nuo 76,7% iki 56,7% (3 pav.), o sergančiųjų pneumonija sumažėjo nuo 76,7% iki 46,7%, ypač jei pacientas gerai laikosi. su ilgalaikiu gydymu ir reguliariu stebėjimu. Paskutinio stebėjimo metu, nepaisant antibiotikų profilaktikos, dar dviem pacientams pasireiškė poinfekcinė bronchektazė, o dar vienam pacientui išsivystė pneumatocelė (3 pav.). Kraujavimas iš plaučių pasireiškė dviem pacientams, sergantiems sunkia poinfekcine parenchimine plaučių liga, kuri vienam iš pacientų buvo mirtina. Plaučių infekcija Aspergillus fumigatus pasireiškė po diagnozės keturiems pacientams, iš kurių vienas sirgo aspergiloma.

3 pav. Požymiai ir simptomai pradžioje, diagnozuojant ir stebint. Juostinė diagrama rodo požymių ir simptomų paplitimą (%) jų atsiradimo, diagnozės ir stebėjimo metu visoje grupėje

12 pacientų buvo pradėta priešgrybelinė profilaktika dėl pasikartojančių invazinių grybelinių infekcijų (Aspergillus fumigatus); šeši buvo gydyti flukonazolu, keturi - itrakonazolu, o likę du - vorikonazolu. Lėtinis vietinis gydymas buvo pradėtas 15 pacientų dėl egzemos, o kiti buvo gydomi tik pagal poreikį. Pacientų, sergančių visą gyvenimą trunkančia sunkia ir labai niežtinčia egzema, kurioms reikalingas lėtinis antihistamininis gydymas, skaičius per stebėjimą sumažėjo nuo 16 iki 8. Gleivinės ir odos kandidozės ir onichomikozės atvejų stebėjimo metu sumažėjo atitinkamai nuo 70 iki 56,7 % (17/30) ir 56,7 iki 40 % (12/30). Stebėjimo laikotarpiu buvo pastebėti keli gilių infekcijų epizodai; vienam pacientui buvo pasikartojantis prostatos abscesas, susijęs su pasikartojančiu bakteriniu cholangitu ir osteomielitu. Kitas pacientas turėjo kepenų ir kasos abscesų. Dviem pacientėms pasikartojantys krūtų abscesai, vienai pacientei pasikartojantis mastoiditas. Dantų infekcijos ir komplikacijos buvo dažnos šioje grupėje ir sukėlė sunkių pasekmių, kaip buvo pranešta anksčiau [30]. Skeleto pažeidimo požymiai, pvz., tipiški veido bruožai, buvo atpažinti 86,7 % (26/30) pacientų, skoliozė diagnozuota 43,3 %, o po paauglystės buvo pastebėti pernelyg išsiplėtę sąnariai. Tarp suaugusių pacientų 50% (10/20) išsivystė osteoporozė (nustatyta DXA), kuri kliniškai išryškėjo sulaukus 30 metų. Registras nerinko konkrečių duomenų apie vaisingumą. Tačiau užregistravome septynis suaugusius pacientus, tris moteris ir keturis vyrus, tarp kurių yra devyni vaikai, iš kurių šeši buvo paveikti, o trys buvo sveiki. Nėštumas buvo stebimas perspektyviai. Viena pacientė, kuri patyrė pasikartojančius krūtų abscesus, juos patyrė ir nėštumo metu. Po gimdymo per makštį maitinimas krūtimi buvo nutrauktas dėl pasikartojančių krūtų abscesų. Po 6 mėnesių pacientė susirgo krūties vėžiu ir buvo gydoma mastektomija bei hormonų terapija. Piktybinis navikas diagnozuotas 13,3% (4/30) pacientų. Dviems pacientams išsivystė ne Hodžkino limfoma, kuri buvo diagnozuota diagnozės metu. Viena pacientė sirgo krūties vėžiu (kaip minėta aukščiau). Vienam pacientui buvo neuroendokrininis skrandžio gleivinės navikas. Pneumokokine vakcina po diagnozės nustatymo 8 iš 30 (26,7 %) pacientų, įskaitant du suaugusiuosius, buvo paskiepyti be jokių nepageidaujamų reiškinių. Medžių ligoniams, kuriems nebuvo antikūnų atsako į vieną ar daugiau vakcinų, o vieną, kurio IgG2 titras buvo žemas, buvo pradėta pakaitinė imunoglobulino terapija. Daugelis pacientų pranešė apie chirurgines procedūras, įskaitant chirurginį danties ištraukimą, odos abscesų ar kitų vietų drenavimą ir virškinimo trakto, limfmazgių, kepenų ir plaučių biopsijas. Pagrindinė keturių pacientų chirurginė procedūra buvo lobektomija, įskaitant du pacientus, kuriems lobektomija buvo atlikta du kartus. Lobektomijos indikacijos buvo plaučių abscesų diagnozė dviem pacientams ir didelių pneumatocelių diagnozė kitiems dviem, įskaitant vieną, kuri buvo komplikuota aspergiloma ir apie kurią buvo pranešta anksčiau [31]. Per kelerius metus po lobektomijos vienam pacientui buvo atlikta abscesų hemikolektomija, o kitam – cholecistektomija ir prostatektomija dėl lėtinio cholangito ir pasikartojančio prostatito. Vienam pacientui buvo atlikta mastoidektomija. Kitam pacientui vaikystėje dėl inkstų absceso buvo atlikta nefrektomija, diagnozės metu 20 metų buvo nustatytas inkstų nepakankamumas, o po 2 metų jam prireikė lėtinės hemodializės.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

COVID-19 liga

Redaguojant šį straipsnį SARS-CoV-2 infekcija sukėlė 2019 m. koronavirusinę ligą (COVID-19), o pandemija kilo ir turėjo didelį poveikį Italijoje. Tarp 27 gyvų pacientų buvo du vaikai ir penki suaugę pacientai (am<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Diskusija

Šiame rankraštyje apžvelgiama 30 pacientų, kuriems buvo patvirtintos AD-HIES STAT3 neigiamos dominuojančios mutacijos Italijos registre, natūrali istorija, o bendras stebėjimo laikas yra 721, 1 paciento metų (nuo ligos pradžios). Jame papildomi STAT3 duomenys, pateikti ankstesniame leidinyje, kuriame nagrinėjama visa pacientų, sergančių HIES, grupė iš IPINet registro [32]. Šiame tyrime dokumentuojamas suminis 278,7 paciento metų stebėjimo laikotarpis po diagnozės, kuris yra vienas ilgiausių iki šiol [18, 19], leidžiantis apibūdinti ir geriau suprasti šios intriguojančios ir retos ligos natūralią istoriją. Šiuo metu pacientams, sergantiems HIES, buvo pranešta apie 150 STAT3 variantų. Viename iš ankstesnių tyrimų funkciškai apibūdinome keletą šioje grupėje nustatytų STAT3 mutacijų [29]. Pacientams, turintiems SH2 domeno (V637M) mutacijų, pastebėjome ryškų STAT3 fosforilinimo sumažėjimą, palyginti su sveikomis kontrolėmis, ir nenormalų DNR surišimo aktyvumą. Pastebėjome didelį citokinų disbalansą, ypač sutrikus IL-10 signalizacijai. Tiesą sakant, sumažėjo priešuždegiminių molekulių, tokių kaip SOCS3, IL-1ra ir CXCL8, ekspresija, o nenormalus IL-10-išvestas dendritinių ląstelių brendimas gali būti padidėjusios pro- uždegiminiai citokinai. Išsamus Asano ir kt. tyrimas. (2021) genetiškai apibūdino STAT3 variantus HIES. Tai apėmė visus mūsų grupės pacientų variantus. Jie nustatė, kad heterozigotinių AD-HIES STAT3 mutacijų patogeniniai mechanizmai gali priklausyti tik nuo neigiamo dominavimo [28]. Jie parodė, kad 95, 3% STAT3 variantų koduoja STAT3 baltymus, kurių aktyvumas yra mažas arba jo visai nėra.

Šio tyrimo duomenys pateikiami analizuojant apraiškų dažnumą diagnozės nustatymo metu, palyginti su tolesniu stebėjimu, o tai rodo geresnius rezultatus po IEI eksperto įsikišimo. Nepaisant būdingų klinikinių požymių, būdingų nuo labai jauno amžiaus (67,7 % pacientų liga pasireiškė iki 12 mėnesių amžiaus), vidutinis amžius diagnozuojant buvo 12,1 metų, panašus į USIDNET kohortą (13,8 metų) [19]. ir maždaug dvigubai daugiau nei prancūzų (6,8 metų) [18] ir kinų (5,8 metų) [20]. Šiame tyrime nustatytas diagnostikos delsimas buvo 16,6 metų ± 13,9, o tai atitinka faktą, kad dauguma pacientų, atvykusių į IEI siuntimo centrus, jau buvo pilnametystės. Šioje kohortoje dviem tėvams diagnozė buvo diagnozuota tik po to, kai jų sūnūs buvo nukreipti į siuntimo IEI centrą. Nors abiem buvo būdingi tipiški fenotipai, buvo daug infekcijų ir buvo atlikta daug medicininių vertinimų, anksčiau diagnozė nebuvo atlikta ir jie mirė per trumpą laiką po atvykimo į IEI centrą. Tai apmaudu, nes pirmajai šios kohortos pacientei buvo diagnozuota 10 metų viename iš IPINet centrų 1977 m., praėjus keleriems metams po pirmojo atvejo pranešimo, ir diagnozė buvo pagrįsta jos tipinėmis klinikinėmis AD-HIES ypatybėmis, net prieš ligos sukėlėjo geno STAT3 nustatymas. Tačiau bendrosios praktikos gydytojai, pediatrai, pulmonologai ir dermatologai, kurie nežino apie pirminius imunodeficitus, dažnai vis dar neatpažįsta patognomoninių AD-HIES požymių (4 pav.) ir dažnai klaidingai diagnozuoja padidėjusį IgE ir egzemą kaip alergijos ar lėtinės dilgėlinės požymius. net jei yra puiki ligos istorija dėl pasikartojančių infekcijų, net tokių sunkių kaip odos abscesai ir pneumatocelės (3 pav.). Pacientams, sergantiems AD-HIES, nepaisant to, kad RAST rezultatai yra teigiami daugeliui tirtų alergenų, dūrio testai dažnai būna neigiami ir nepatvirtina alergijos maistui ir inhaliatoriams. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad IgE, nors ir gaminamas didesniais kiekiais, turi mažesnį afinitetą alergenams [33]. Padidėjusio IgE serume finansavimas ir neigiami dūrio testo rezultatai kelia abejonių dėl alergijos diagnozės. Tai yra AD-HIES užuomina: atliekant diferencinę diagnozę reikia atsižvelgti į didelį neatitikimą.

Kaip parodyta 5 pav., mūsų kohortos diagnostikos vėlavimo analizė parodė, kad po 2007 m. pagerėjo diagnozių skaičius, kai buvo nustatytas genas, atsakingas už AD-HIES sukėlimą, ypač tarp suaugusiųjų, kuriems vaikystėje nebuvo kliniškai diagnozuota. Ligos genetikos supratimas taip pat pagerino daugelio vaikų diagnozę iki 5 metų amžiaus ir sumažino diagnostikos vėlavimą. Šio tyrimo pacientų klinikinės nuotraukos ir išvados yra panašios į kitų AD-HIES grupių duomenis [18–23]. Tačiau mes pastebėjome didelį klinikinį skirtumą tarp asmenų, turinčių tą pačią heterozigotinę STAT3 mutaciją, įskaitant tarp tos pačios giminės. Naujagimio bėrimas, kuris laikomas patognomoniniu, buvo pastebėtas 50% atvejų, kaip ir kitose kohortose [18, 34]. Kaip aprašyta kitur [18, 20, 22], dažniausiai pasireiškę požymiai buvo egzema (86,7 %) ir infekcijos (76,7 %), pvz., pasikartojantys odos abscesai, pneumonija ir mukokandidozė. Pranešama, kad plaučių liga ir jos komplikacijos yra pagrindiniai požymiai, darantys įtaką šių pacientų prognozei. Panašiai kaip USIDNET grupėje [19], 76,7% mūsų pacientų diagnozuojant buvo pranešta apie bent vieną pneumonijos atvejį. Pacientų, sergančių bronchektazėmis (46,7 %) arba pneumatocelėmis (43,3 %), skaičius diagnozės metu buvo didesnis nei USIDNET grupėje [19], tačiau reikšmingai nesiskyrė nuo prancūzų kohortos [18]. Išilginiai duomenys parodė, kad dėl antimikrobinių ir priešgrybelinių preparatų profilaktikos pacientų, kuriems per stebėjimo laikotarpį buvo bent vieną kartą pasireiškusi pneumonija, sumažėjo nuo 76,7 % iki 46,7 %. Tačiau nepaisant to, progresavo plaučių pažeidimas (bronchektazės+6,6 % ir pneumatocelės+3,3 %), o keturiems pacientams prireikė lobektomijos, kad būtų galima gydyti gleivines. Ilgas diagnostikos delsimas taip pat prisidėjo prie plaučių pažeidimo ir prasto plaučių audinio atstatymo dėl STAT3-LOF mutacijų [35].

Dabartinės AD-HIES gydymo rekomendacijos yra iš esmės palankios ir apima nuolatinį profilaktinį antibiotikų vartojimą, priešgrybelinį gydymą ir ankstyvą infekcijų gydymą. Iš visos kohortos 70% pacientų diagnozės nustatymo metu buvo pradėta antimikrobinė profilaktika, o tai panašu į USIDNET kohortą [19]. Iš gydytų pacientų 95% buvo gydyti trimetoprimu-sulfametoksazolu arba lygiaverčiu, o 57,1% - priešgrybeliniu profilaktika. Pastebėjome, kad pacientų, kuriems buvo skirta priešgrybelinė profilaktika, skaičius ilgainiui didėjo, nes padidėjo pacientų, kurie buvo pakeisti į itrakonazolą ir vorikonazolą nuo flukonazolo, dėl atsparumo Aspergillus ir Candida spp. Vietinis egzemos gydymas kartu su antibiotikų profilaktika sumažino pacientų, sergančių sunkia egzema (-19,4%) ir odos abscesais (-20%), skaičių. STAT3 vaidina svarbų vaidmenį B ląstelių funkcijoje, sumažindamas antikūnų gamybą ir sąveikaudamas su folikulinėmis T pagalbinėmis ląstelėmis. Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas IgG poklasio serumo koncentracijos, pakeistos B ląstelių atminties procentinės dalies ir atsako į pneumokokinės vakcinacijos įvertinimą diagnozuojant (ir stebint). Nepaisant didelio plaučių pažeidimo lygio, tik aštuoni pacientai gavo pneumokokinę vakciną. Neseniai paskelbtoje USIDNET [19] ataskaitoje, vakcinacijos nuo pneumokokinės infekcijos pacientams sukėlė odos išopėjimo riziką. Tokių nepageidaujamų reiškinių savo pacientams nepastebėjome nei vaikams, nei suaugusiems, kuriems buvo atlikta pneumokokinė vakcinacija (tiek polisacharidine, tiek konjuguota). Mūsų nuomone ir patirtimi, pneumokokinės vakcinos turėtų būti labai rekomenduojamos tiek suaugusiems, tiek vaikams. Norint patvirtinti šių vakcinų poveikį, būtina atlikti tolesnį tyrimą. COVID-19 pandemijos metu mūsų grupė buvo plačiai skiepijama mRNR vakcinomis be jokių komplikacijų ir buvo stebimas normalus antikūnų atsakas.

4 pav. Patognomoniniai požymiai. Figūroje pavaizduoti būdingi reiškiniai pacientams, sergantiems AD-HIES: A ir B lėtinė egzema; C šaltas krūtinės odos abscesas; D dešinė koja su nekrozuojančiu celiulitu po riebalų nusiurbimo operacijos; E pneumatocelė su aspergiloma; F pneumatocelė su empiema; G onichomikozė;

5 pav. Diagnozės pasiskirstymas pagal paciento diagnozės metus ir jo amžių diagnozės nustatymo metu. Diagramoje parodytas pacientų amžius diagnozės metu, susijęs su diagnozės metais. 2007 m. buvo nustatytas STAT3 genas

Medžių pacientams buvo pradėta pakaitinė imunoglobulino terapija (Ig RT), nes nebuvo atsako į vakcinaciją ir buvo mažas IgG2 kiekis serume. Ankstesnėse USENET ir prancūzų kohortų ataskaitose nustatyta, kad Ig RT vartojimas pacientams, sergantiems AD-HIES, gali sumažinti bakterinės pneumonijos atvejų skaičių [18, 19], kaip pastebėjome. Tačiau vis dar nėra tyrimų, kuriuose būtų nagrinėjamas reguliaraus Ig RT vartojimo veiksmingumas pacientams, sergantiems AD-HIES, ir ar jo saugumu reikėtų pasitikėti pacientams, kurių IgG koncentracija serume yra hipertenzija, kuri buvo nustatyta keturiems suaugusiems, sergantiems AD-HIES. HIES šioje kohortoje. Nė vienam iš šios kohortos pacientų nebuvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija. Vis dar yra daug prieštaravimų dėl šio AD-HIES gydymo [36, 37], todėl reikia daugiau duomenų apie ligos išsamumą. Atrodo, kad pacientų išgyvenamumą daugiausia veikia nuolatinės ir negrįžtamos komplikacijos, susijusios su keliomis infekcijomis, kurios įvyko prieš diagnozuojant. Daugeliui pacientų buvo nustatyta teisinga diagnozė ir gydymas prasidėjo, kai pacientas buvo nukreiptas pas IEI ekspertą. Tačiau pacientai dažnai atvyksta į IEI centrus suaugę ir jau turi daug nuolatinių ir negrįžtamų komplikacijų. Su amžiumi susijusių komplikacijų, tokių kaip osteoporozė ir piktybiniai navikai, dažnis buvo didesnis didėjant paciento amžiui ir gali būti susijęs su pagrindiniu genetiniu defektu. Osteoporozė turi būti vertinama nuo vaikystės ir turi būti taikomas tinkamas profilaktinis gydymas.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

veiksnys, padedantis išvengti komplikacijų ir pagerinti gyvenimo trukmę, ypač pereinamuoju etapu nuo vaikų ligų prie suaugusiųjų IEI centrų. Pritaikyta gyvenimo kokybės vertinimo priemonė padėtų pagerinti pacientų valdymą ir rezultatus šiuo pereinamuoju laikotarpiu. Apibendrinant, atlikus išilginę analizę nuo diagnozės iki tolesnio stebėjimo, šis tyrimas išryškina kai kuriuos esminius reto sutrikimo AD-HIES aspektus, kuriuos norėtume pasiūlyti: reikia vengti diagnostikos delsimo; pirmenybė turėtų būti teikiama ne IEI specialistų žinių apie AD-HIES ir jos raudonųjų žirgų klinikinį tyrimą gerinimui; reikia atidžiai įvertinti ligos istoriją ir, jei įtariama AD-HIES, visada reikia atsižvelgti į genetiką; diagnozės metu visi pacientai, sergantys AD-HIES, turi būti ištirti ir gydyti dėl bet kokių komplikacijų, ypač dėl plaučių komplikacijų; reikia pradėti tiek antibiotikų, tiek priešgrybelinių vaistų profilaktiką bei vietinį lėtinės egzemos ir mukokandidozės profilaktikos gydymą; turėtų būti pasiūlyta vakcinacija, nes dabartinės pneumokokinės vakcinacijos yra saugios pacientams, sergantiems HIES; B-ląstelių defektai turi būti atmesti ir pacientai turi būti gydomi esant hipogamaglobulinemijai; Osteoporozė turi būti įvertinta ir jos prevencija arba gydymas bet kuriame amžiuje; ir suaugusios moterys turi būti kruopščiai tikrinamos dėl krūtų abscesų, o suaugusieji vyrai – dėl prostatos abscesų. Labai sudėtinga kai kurių šių pacientų medicininė istorija paskatino šį rankraštį, kaip ir ketinimas prisidėti prie bendro tarptautinio protokolo, skirto šiai retai ligai valdyti ir gydyti, nustatymo kertiniais akmenimis. Tai buvo padaryta siekiant pagerinti šių pacientų kančias, kurios dažnai viską ištveria patarlės „Jobo kantrybe“.

Nuorodos

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. STAT3 hiper-IgE sindromo atnaujinimas ir neatsakyti klausimai. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s{10}}.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ ir kt. STAT3 mutacijos esant hiper-IgE sindromui. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Jobo sindromas. Pasikartojantys, „peršalę“, stafilokokiniai abscesai. Lancetas. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Ekstremali hiperimunoglobulinemija E ir per didelis jautrumas infekcijai. Pediatrija. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG ir kt. Neutrofilų granulocitų chemotaksės defektas pasikartojančių „šaltų“ stafilokokinių abscesų Jobo sindromo atveju. Lancetas. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI ir kt. Hiper-IgE sindromas su pasikartojančiomis infekcijomis – autosominiu dominuojančiu kelių sistemų sutrikimu. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S ir kt. Dominuojančios neigiamos mutacijos STAT3 DNR surišimo srityje sukelia hiper-IgE sindromą. Gamta. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA ir kt. STAT3 mutacijos ir hiper-IgE sindromo diagnostikos gairės. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hiper IgE sindromai: klinikinės ir molekulinės charakteristikos. Imunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Hiper-IgE sindromo imunologinių anomalijų molekuliniai mechanizmai. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.{8}}.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS ir kt. B ląstelėms būdingas signalas per IL-21 receptorius ir STAT3 reikalingas ilgalaikiams antikūnų atsakams žmonėms nustatyti. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL ir kt. STAT3 reikalingas IL-21-sukeltai IgE sekrecijai iš žmogaus naivių B ląstelių. Kraujas. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood{10}}.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B ir kt. Odos gleivinės imuniteto prieš Candida ir Staphylococcus rūšis molekuliniai mechanizmai. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Beziat V, Li J, Lin JX ir kt. Hiper-IgE sindromo recesyvinė forma, sutrikusi nuo ZNF341-priklausomos STAT3 transkripcijos ir aktyvumo. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D ir kt. Bialelinė IL6ST mutacija, koduojanti GP130 koreceptorių, sukelia imunodeficitą ir kraniosinostozę. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA ir kt. ERBIN trūkumas susieja STAT3 ir TGF kelio defektus su žmonių atopija. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM ir kt. Genetinis hiper-IgE sindromo ryšys su 4 chromosoma. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A ir kt. Autosominis dominuojantis STAT3 trūkumas ir hiper-IgE sindromas: molekuliniai, ląsteliniai ir klinikiniai požymiai iš Prancūzijos nacionalinės apklausos. Vaistas. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM ir kt. Autosominis dominuojantis hiper IgE sindromas USENET registre. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ ir kt. 17 pacientų, sergančių autosominiu dominuojančiu hiper-IgE sindromu žemyninėje Kinijoje, klinikinės apraiškos ir genetinė analizė: naujos ataskaitos ir literatūros apžvalga. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X ir kt. Autosominis dominuojantis hiper IgE sindromas iš vieno centro Čongčinge, Kinijoje (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R ir kt. Pirmoji Irano pacientų, sergančių hiper imunoglobulino E sindromu, grupė: ilgalaikis stebėjimas ir genetinė analizė. Vaikų alergijos imunolis. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW ir kt. Klinikinis hiper-IgE sindromo profilis Indijoje. Priekinis imunolis. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M ir kt. Italijos pirminio imunodeficito registras (Italijos pirminis imunodeficito tinklas; IPINet): dvidešimties metų patirtis (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s{10}}.

25. Pession A, Rondelli R. Duomenų rinkimas ir perdavimas: AIEOP modelis. Kaulų čiulpų transplantacija. 2008;41(2 priedas):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Gauta iš http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D ir kt. Hiper IgE sindromas: anafilaksija pacientui, turinčiam N567D STAT3 mutaciją. Vaikų alergijos imunolis. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P ir kt. Žmogaus STAT3 variantai neigiamai dominuoja autosominiu dominuojančiu hiper-IgE sindromu. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D ir kt. SH2-domeno mutacijos STAT3 pacientams, sergantiems hiper-IgE sindromu, sukelia IL-10 funkcijos sutrikimą. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C ir kt. Hiper-IgE sindromas: dantų pasekmės. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147–53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G ir kt. Pneumatocele, komplikuota grybeliniu plaučių abscesu, sergant Jobo sindromu. Sėkminga lobektomija naudojant vaizdo torakoskopiją. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O ir kt. Autosominis dominuojantis hiper-IgE sindromas yra susijęs su infekcijų atsiradimu ankstyvame amžiuje ir (arba) naujagimių bėrimu: įrodymai iš Italijos kohortos, kurią sudaro 61 pacientas, turintis padidėjusį IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A ir kt. Atopinis dermatitas, STAT{1}} ir DOCK8-hiper-IgE sindromai skiriasi IgE pagrįstu jautrinimo modeliu. Alergija. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM ir kt. Dermatitas ir naujagimių išbėrimas dėl hiper-IgE sindromo. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP ir kt. Plazmos metaloproteinazės lygis yra sutrikęs signalo keitiklyje ir 3 transkripcijos mutavusio hiper-IgE sindromo aktyvatoriuje. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124–7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR ir kt. Autosominio dominuojančio hiper-IgE sindromo gydymo strategijos ir klinikiniai rezultatai. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA ir kt. Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija pašalina imuninį defektą, susijusį su STAT3- dominuojančiu neigiamu hiper-IgE sindromu. J Clin Immunol. 2021;41(5):934–43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.