Makroautofagija ir mitofagija sergant neurodegeneraciniais sutrikimais: dėmesys terapinėms intervencijoms 2 dalis

3.1.2. Mitofagija AD

Pažeistų mitochondrijų kaupimasis yra AD požymis. Mitochondrijų disfunkcija ir su tuo susijęs bioenergijos trūkumas bei oksidacinis stresas prisideda prie tau A agregacijos ir hiperfosforilinimo [154, 155], o tai savo ruožtu yra mitochondrijų defektų tarpininkai [156].

Mitochondrijos laikomos energijos gamyklomis ląstelėse, o pažeistos mitochondrijos gali sukelti daugybę sveikatos problemų, įskaitant atminties praradimą. Tačiau yra ir teigiamų aspektų. Jei imsimės tinkamų priemonių, galime efektyviai pagerinti mitochondrijų būklę ir pagerinti atmintį.

Pagrindinė mitochondrijų funkcija yra gaminti energiją, kuri gali patenkinti įvairius ląstelių poreikius. Tačiau kai kuriais atvejais mitochondrijos gali būti pažeistos, dėl to sumažėja energijos gamyba, o tai gali sukelti sveikatos problemų, tokių kaip atminties praradimas. Be to, mitochondrijos taip pat gali sukelti uždegimą, dar labiau paveikti fizinę sveikatą.

Tačiau šiuolaikinės medicinos raidos kontekste galime panaudoti kai kuriuos metodus, padedančius mitochondrijoms atkurti sveikatą. Pavyzdžiui, aerobikos pratimai, subalansuota mityba ir fiziniai pratimai gali pagerinti mitochondrijų sveikatą ir taip pagerinti mūsų atmintį. Be to, kai kurie natūralūs maisto produktai, tokie kaip natūralios žolelės ir riešutai, taip pat turi gerą mitochondrijų atstatymo ir apsaugos poveikį, kad palaikytų normalią organizmo būklę.

Trumpai tariant, nors mitochondrijų pažeidimas gali sukelti sveikatos problemų, turėtume ir toliau aktyviai ieškoti įvairių būdų, kaip pagerinti mitochondrijų sveikatą, kad būtų geriau išlaikyta fizinė sveikata ir intelektas. Matyti, kad mums reikia pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, iš kurių vienas yra pagerinti atmintį. Cistanche poveikį lemia įvairios jame esančios veikliosios medžiagos, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai gali įvairiais būdais skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite Žinokite trumpalaikę atmintį, kaip pagerinti

Atitinkamai, A peptidai nebuvo toksiški ląstelėms be funkcinių mitochondrijų (ląstelių, kuriose išeikvota mitochondrijų DNR) [157]. Pirminių žievės neuronų veikimas A 1-42 peptidais skatina mitochondrijų membranos perėjimo porų atsivėrimą [156].

Be to, bendras žievės neuronų ekspozicija su A ir NMDA sukelta NMDAR aktyvacija dar labiau skatina mitochondrijų depoliarizaciją ir padidina mitochondrijų kalcio susilaikymą [158]. Be to, sinapsiniai terminalai, veikiami A agregatų, parodė mitochondrijų disfunkciją, didesnį oksidacinio streso lygį ir sutrikusį glutamato bei gliukozės transportavimą [159].

Be to, tau mutantų pelių smegenų audinio mėginiai parodė mitochondrijų kvėpavimo defektus ir didesnę ROS gamybą [160]. N-galinio tau fragmento kaupimasis buvo susijęs su sumažėjusiu mitochondrijų citochromo c oksidazės aktyvumu žmogaus AD smegenyse [161].

Be to, dėl mitochondrijų defektų sukeltas ATP išeikvojimas suaktyvina AMPK ir atitinkamai autofagiją [162], susiejant mitochondrijų funkciją su autofagijos reguliavimu.

Sergant AD yra pažeistas nesveikų mitochondrijų klirensas dėl mitofagijos, nors mechanizmas nėra visiškai apibūdintas. Ankstesni tyrimai, kuriuose buvo naudojami AD pacientų pomirtiniai hipokampo audiniai ir AD iPSC kilmės neuronai, parodė mažesnį su mitofagija susijusių baltymų kiekį, žemesnį PINK1 ir BNIP3L/NIX kiekį ir mitofagijos inicijavimo baltymų, tokių kaip fosfo-ULK1, inaktyvavimą [163].

Mitofagijos sutrikimas taip pat buvo aprašytas APP ir tau pernelyg didelės ekspresijos modeliuose [164]. Defektinės mitofagijos vaidmenį AD patogenezėje dar labiau patvirtino pagerėjusi APP/PS1 pelių modelių atmintis po neuronų mitofagijos korekcijos [163]. Tyrimai su AD modeliais parodė, kad tau įterpimas į mitochondrijų membraną panaikina Parkino sukeltą mitofagiją [165].

Be to, per didelis Parkino atkurtų mitofagiinu A apdorotų ląstelių ekspresija ir pagerėjo mitochondrijų funkcija [166]. Nepaisant padidėjusio Parkino perkėlimo į mitochondrijas, nesuvirškintų mitochondrijų lizosomų buvimas rodo nepakankamą lizosomų efektyvumą sergant AD ankstyvosiose stadijose [167].

Baltymų, dalyvaujančių mitochondrijų dalijimosi procese, būtinas norint izoliuoti pažeistas mitochondrijas prieš jas įsiskverbiant į autofagosomą, kiekis AD smegenyse yra padidėjęs [168].

Nuosekliai, sergant AD buvo pastebėta pakitusi mitochondrijų morfologija, susijusi su fragmentacija, kuri pablogėja, kai padidėja A ir p-tau lygis ir šie baltymai sąveikauja su Drp1 dalijimusi susijusiu baltymu [169].

Anterogrademinio judėjimo sutrikimas prisideda prie mitochondrijų disfunkcijos, rodomos transgeninių AD modelių neuronuose [170]. Defektinis anterogradinis judėjimas sutrikdo senų mitochondrijų susiliejimą su naujai susidariusiomis organelėmis somoje, taip slopindamas jų susiliejimo sukeltą atstatymą. Be to, defektinis retrogradinis judėjimas, aprašytas AD [129], sumažina defektinių mitochondrijų pašalinimą iš somos autofagijos būdu.

AD aprašytas sumažėjęs SIRT1 lygis taip pat kenkia autofagijos baltymų aktyvacijai, PINK1 inmitochondrijų stabilizavimui ir mitofagijos receptorių Nix/BNIP3L ir LC3 reguliavimui [171].

Be to, sergant AD sumažėja mitochondrijų SIRT3 lygis, todėl sumažėja FOXO3-tarpininkaujama p62 aktyvacija [172]. AD [173] buvo pranešta apie sumažėjusį intracelulinį NAD+ lygį, o NAD+ lygio išeikvojimas taip pat gali sumažinti sirtuinų aktyvumą.

Taigi, sumažėjęs SIRT lygis ir aktyvumas gali pakenkti mitofagijai, todėl AD gali kauptis pažeistos mitochondrijos.

3.2. Parkinsono liga

PD yra neurodegeneracinė liga, atsirandanti dėl degeneracinio dopaminerginių neuronų nykimo juodojoje nigrinėje (SNpc) ir dėl to atsiranda dopamino trūkumas [174].

Laikysenos nestabilumas, bradikinezija ir eisena yra tipiški ligos požymiai, dažnai lydimi hipozmija ir ryškių virškinimo trakto komplikacijų, pasireiškiančių gastropareze ir vidurių užkietėjimu [175].

Histopatologinis PD požymis yra fibrilinių agregatų, vadinamų Lewy kūnais (LB), kurių pagrindinė sudedamoji dalis yra -sinukleinas (aSyn) buvimas [176]. aSyn yra natūraliai išsiskleidęs baltymas, turintis daug priskiriamų funkcijų neuronų vystymuisi ir sinapsiniam signalizavimui [177].

Tačiau kai kurie tyrimai rodo, kad laukinio tipo (WT) aSyn trūkumas nėra svarbus bazinei neuronų funkcijai [178], o tai rodo, kad aSyn funkcijos praradimas nesukelia PD. Nepaisant intensyvių diskusijų, aSyn oligomerai yra toksiški neuronų ląstelėms [179].

3.2.1. Autofagija sergant PD

Autofagija pirmą kartą buvo susijusi su PD, kai Anglade ir kolegos nustatė, kad SNpc dopaminerginių neuronų mirtis PD pacientų pomirtinėse smegenyse buvo susijusi su autofaginiu reguliavimo panaikinimu [180].

Monomerinis aSyn yra trumpalaikis baltymas, todėl jo fiziologinį lygį daugiausia palaiko ubikvitino-proteasomų sistema (UPS) [181]. Tačiau esant aSyn intracelulinei perkrovai, UPS nativeaSyn klirensas tampa nepakankamas, todėl aSyn monomerų pašalinimas perkeliamas į autofagosomų–lizosomų kelią (ALP) [182].

Įdomu tai, kad tyrimas su pelėmis, kurioms buvo sušvirkštas žmogaus aSyn adenovirusas į juodąją medžiagą, parodė, kad daugelis autofaginių baltymų yra sureguliuoti pradinėje ligos fazėje, o tai rodo, kad šioje stadijoje padidėja inautofagija [183]. Tačiau pomirtiniai tyrimai rodo, kad padidėja LC3 II lygis ir sumažėjo katepsino D, o tai rodo, kad ALPkelio funkcija sutrikusi [121].

Be to, histologiniai radiniai rodo, kad LC3 II dažnai yra lokalizuotas aSyn inkliuzuose [184], o tai reiškia ne tik sugedusį autofaginį procesą, bet ir tai, kad makroautofagija yra atsakinga už aSyn agregatų pašalinimą [185].

Sergant PD CMA yra labai sutrikusi, nes PD pacientų pomirtinėse smegenyse stebima sumažėjusi LAMP2a ir Hsc70 ekspresija [121,186]. Įdomu tai, kad likusios LAMP2a teigiamos pūslelės buvo lokalizuotos kartu su an. Šie stebėjimai atitinka faktą, kad aSyn turi į KFERQ panašų pentapeptidą 95VKKDQ99, turintį stiprų specifiškumą lizosominėms pūslėms [187, 188].

ASyn oligomeruose šis pentapeptidas vis dar yra prieinamas ir leidžia agregatams prisijungti prie lizosomų receptorių, blokuodamas aSyn importą į lizosomą, o tai iš dalies paaiškina PD neuronų ląstelių CMA pastebėtus defektus [185]. Tolesni tyrimai parodė, kad potransliacinės modifikacijos aSyn taip pat trukdo CMA keliui ir prisideda prie bendro toksiškumo ląstelėms [189].

Iš tiesų, specifinis CMA slopinimas, pasiektas sumažinus LAMP2a reguliavimą, yra atsakingas už padidėjusį natūralaus aSyn kiekį žiurkių žievės neuronuose [190]. Be to, LAMP2a ekspresijos sumažėjimas žiurkių nigrostrialinėje grandinėje sukelia dopaminerginių ląstelių mirtį, kartu su padidėjusiu aSyn baltymo kiekiu ir LC3 ekspresijos padidėjimu [191].

Taigi, atrodo, kad CMA yra labai svarbus WT aSyn skaidymo būdas. Gliukocerebrozidazė (GBA) yra lizosominis baltymas, atsakingas už gliukocerebrozido ir gliukozilsfingozino skilimą šių pūslelių spindyje.

GBA trūkumas sukelia substrato kaupimąsi lizosomoje, o tai daro žalingą poveikį endolizosominiam keliui. Įdomu tai, kad heterozigotinės mutacijos GBA lokuse yra laikomos pagrindiniu rizikos veiksniu PD išsivystymui [192]. Homozigotiniai GBA mutantiniai asmenys suserga Gošė liga, dėl kurios didelė dalis suserga parkinsonizmu [193].

Ryšys tarp GBA ir aSyn patologijų buvo nustatytas pacientams, sergantiems Lewy kūno sutrikimais, įvairiomis ligomis, turinčiomis alternatyvias parkinsonizmo formas. Šiems pacientams aSyn inkliuzų buvimas labai koreliavo su mutantinio GBA buvimu pomirtinių smegenų SNpc [194].

Pažymėtina, kad dopaminerginiuose neuronuose, gautuose iš heterozigotinių GBA PD pacientų iPSC, kurių GBA aktyvumas sumažėjo, buvo nustatytas lizosomų skaičiaus padidėjimas ir padidėjimas [195], kartu su padidėjusiu aSyn oligomerų kiekiu PD gautuose neuronuose, palyginti su kontrolinėmis ląstelėmis. .

Be to, dėl GBA numušimo žiurkės striatumoje susikaupė oligomerinis aSyn, o prieš tai sutriko autofaginis kelias. Beclin{0}} gali tarpininkauti GBA poveikiui, nes jo aktyvumas sumažėja sumažėjus GBA aktyvumui ir kartu mažėja LC3 II [196].

Leucino turtinga kartotinė kinazė 2 (LRRK2) yra susijusi su autosominės dominuojančios PD formos forma, kuri taip pat yra pagrindinis idiopatinės PD rizikos veiksnys. Be daugelio ląstelių funkcijų, LRRK2 vaidina svarbų vaidmenį autofagijoje, dalyvaujant keliose skirtingose ​​proceso fazėse [197].

Tyrimas, kuriame buvo naudojamas nuo amžiaus priklausomas LRRK2 pribloškiantis pelės modelis, parodė, kad vidurinės smegenų neuronuose buvo daugiau LAMP2a teigiamų pūslelių, palyginti su WTmice [197], o tai rodo, kad susikaupė lizosominės pūslelės. Šis padidėjimas buvo susijęs su prastesniu CMA efektyvumu, nes lizosomų specifinių substratų, turinčių KFERQmotifą, klirensas buvo mažesnis LRRK2 tarpinių smegenų ląstelėse.

Tai atitinka įrodymus, rodančius, kad LRRK2 reguliuoja Rab GTPazių pogrupio, atsakingo už membranų mobilizaciją, pūslelių surinkimą ir transportavimą, aktyvumą [198, 199]. G2019S yra labiausiai paplitusi LRRK2-susijusio PD mutacija ir Manoma, kad mutavęs LRRK2 sustabdys autofaginį procesą.

Pavyzdžiui, diferencijuotos SH-SY5Y neuronų ląstelės, ekspresuojančios šią mutantinę LRRK2 formą, turėjo daug mažesnius neuritus ir nenormalią LC3 pūslelių kaupimąsi [200]. Be to, pelėse, turinčiose mutantą G2019S LRRK2, padaugėjo ankstyvųjų ir vėlyvųjų autofaginių pūslelių, o tai turėjo neigiamą poveikį neuronų, turinčių tirozino hidroksilazę (TH), skaičiui ir žievės neuronų morfologijai [201].

Šiuos pastebėjimus gali patvirtinti faktas, kad manoma, kad LRRK2 aktyvumas veikia makroautofagiją per Beclin{1}} nuo mTOR nepriklausomu keliu [202]. Kadangi didesnė natūralaus aSyn ekspresija laikoma idiopatinės PD išsivystymo rizikos veiksniu [203] ], makroautofagija atlieka lemiamą vaidmenį palaikant bet kokių ląstelių gausą.

Įdomu tai, kad išvados rodo, kad aSyn mutantinių formų ekspresija arba per didelė WT aSyn ekspresija blokuoja autofagiją [204], suteikdama pagrindinį vaidmenį šiame procese progresuojant ligai. Patvirtindami šiuos pastebėjimus, Vogiatzi ir bendradarbiai nustatė, kad WT aSyn PC12 ląstelėse padidėjo 15- iki 38- karto po 3-metiladenino (3-MA) suleidimo. makroautofagijos inhibitorius [190].

Be to, šis aSyn fibrilių sėjimas sukelia degradacijai atsparius aSyn inkliuzus, o tai neigiamai veikia makroautofagiją. Ląstelėse, kuriose yra aSyn agregatų, atsiranda autofagosomų kaupimasis [205], o tai galima paaiškinti tuo, kad aSyn inkliuzai skatina mATG9, baltymo, kuris palengvina membranų judėjimą fagoforeformacijai, klaidingą lokalizaciją [204].

Neseniai buvo pastebėta, kad A30P aSyn ekspresija vidurinių smegenų dopaminerginių neuronų pirminėse kultūrose sustabdo autofaginį srautą, pastebėtą sumažėjus su autofagosomomis susijusiam LC3 baltymui ir kartu padidėjus SQSTM1 / p62 lygiui [206].

Be to, periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse, gautose iš PD pacientų, buvo nustatyta, kad autofaginiai baltymai, tokie kaip ULK1 ir Beclin1, yra nereguliuojami, o tai koreliuoja su kaupimu [207]. Savaime atsinaujinantis autofagijos pobūdis yra būtinas PD patofiziologijai ir nesugebėjimas perdirbti netinkamai sulankstyto. arba agreguoti baltymai turi didelį poveikį neuroninėms ląstelėms [61].

Taigi tyrimai rodo, kad sutrikusi autofagija gali būti etiologinis PD patogenezės faktorius. Pavyzdžiui, specifinė ATG7 abliacija, būtina senų pelių dopaminerginių neuronų autofagosomų pailgėjimui, sukelia būdingus PD požymius, tokius kaip motorinis silpnumas, TH teigiamų neuronų praradimas ir aSyn nusėdimas [208].

Be to, dėl ATG7 išeikvojimo SNpc dopaminerginiuose neuronuose atsiranda p62- turinčių aSyn inkliuzų ir smarkiai padidėja poliubikvitinuotų substratų kiekis [209]. Nors autofagijos defektai yra skersiniai PD modeliams, priežastinis ryšys turi būti toliau tiriamas.

3.2.2. Mitofagija sergant PD

Mitochondrijos vaidina pagrindinį vaidmenį PD patogenezėje [210]. Mitochondrijų nepakankamumas, įskaitant sumažėjusį I komplekso aktyvumą, gerai aprašytą idiopatinės PD pacientų pomirtinėse smegenyse [211, 212], kartu su padidėjusiu oksidaciniu stresu nigrostrialiniuose neuronuose [213] ir mažesniu mitochondrijų gebėjimu buferizuoti Ca2+ [214]. , yra gerai žinomi PD neurodegeneracinio proceso bruožai, o tai pabrėžia itin svarbią pažeistų mitochondrijų išvalymo svarbą sergančiuose neuronuose. Buvo aprašyta, kad aSyn oligomerai sukelia žalą kūnui.

Iš tiesų, tiek WT, tiek mutantas aSyn yra importuojami į mitochondrijas ląstelių linijose [215], kultivuojamus dopaminerginius neuronus ir PD pacientų smegenis [216]. Tačiau A53T aSyn kaupiasi greičiau mitochondrijose, todėl pablogėja I komplekso aktyvumas. ir sukelia pablogėjusią ROS gamybą [217]. Be to, tyrimas, naudojant dopaminergines neuronų kultūras, parodė, kad aSyn agregatai, išlaikantys pSer129 aSyn, pirmiausia jungiasi su mitochondrijomis, o ne su WT aSyn, todėl pablogėja oksidacinis fosforilinimas [218].

Iš tiesų, mutantas aSyn stimuliuoja mitochondrijų fragmentaciją ir skatina kardiolipino buvimą mitochondrijų paviršiuje [219]. Kardiolipinas yra pavojaus signalas, kurį sukelia mitochondrijos, kurios jungiasi su LC3, kad inicijuotų mitofagiją [220].

Pažymėtina, kad aSyn gali prisijungti prie kardiolipino, taip konkuruodama su LC3 ir sustabdydama mitofagiją [219]. Dinaminė Parkin ir PINK1 sąveika leidžia teisingai identifikuoti pažeistas mitochondrijas.

Stebėtina, kad Parkin ir PINK1 genų mutacijos yra atsakingos už ankstyvas autosomines recesines PD formas [221]. Šių PD pacientų smegenyse buvo rasta patologinių įrodymų, tokių kaip sumažėjusi neuronų populiacija SNpc ir fibrilinė gliozė [222]. Sergant PD, Parkino aktyvumas padidina Drp1 funkciją, skatindamas mitochondrijų dalijimąsi, ir sumažina Mfn1/2 funkciją, kad būtų išvengta susiliejimo, todėl mitochondrijos yra mažesnės, kurias lengviau įsisavinti fagoforuose [223].

Įdomu tai, kad Parkin mutantinės formos nesugeba lokalizuotis mitochondrijose po depoliarizuojančio įžeidimo, todėl slopinama mitofagija [224]. Be to, baltymai, lokalizuoti OMM, reguliuojantys apoptotinius įvykius, pvz., Bcl-XL ir Mcl-1, slopina Parkino prisitraukimą į mitochondrijas, blokuodami mitofagiją [225].

Be to, mutantinį Parkiną ekspresuojančiose ląstelėse sumažėja p62-teigiamos mitochondrijos, linkusios į selektyvų skaidymą [226], o tai gali atsitikti dėl Parkino sekvestracijos į netirpius agregatus [227]. Transgeninėms pelėms, kuriose nėra Parkin, padidėja pSer129 aSyn, bet ne bendras aSyn lygis [228]. Tokia abliacija gali sukelti lengvus nigrostrialinius defektus [229], susijusius su pakitusia mitochondrijų morfologija [230].

Šiuos atradimus galima paaiškinti Parkino gebėjimu moduliuoti aSyn fosforilinimo būseną ties Ser129 [231]. Buvo įrodyta, kad PINK1 mutantų formos, susijusios su PD, nesugeba tiksliai įdarbinti Parkino į mitochondrijas, todėl atsiranda disfunkcinė mitofagija [232]. Be to, dėl PINK1 abliacijos padidėja suskaidytų mitochondrijų skaičius [233], kuris yra bendras PD paciento dopaminerginių neuronų požymis [234].

Nors PINK1 išeikvojimas neturi įtakos dopaminerginių neuronų skaičiui, PINK1-/- pelių striataliniai neuronai pasižymi mažesniu gebėjimu išskirti dopaminą [235] ir yra jautresni išoriniams streso veiksniams, tokiems kaip oksidacinis stresas [236].

Šiuos stebėjimus lydi mažesnis mutantų gyvūnų kvėpavimo dažnis ir sumažėjęs jų tochondrinio komplekso I aktyvumas [237], o tai gali paaiškinti šios mutacijos indėlį į PD. Keista, kad vien Parkin arba PINK1 išeikvojimas nesukelia akivaizdžios graužikų neuronų degeneracijos, o tai rodo, kad gali vykti kiti nepriklausomi Parkino/PINK{2}}mitofaginiai procesai [228].

Mitochondrijų disfunkcijos, taigi ir mitofagijos, svarbą pabrėžia tai, kad kai kurie mitochondrijų toksinai, įskaitant 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridiną (MPTP) ir rotenonas, dažnai imituoja PD molekulinę disfunkciją ir yra naudojami kaip idiopatinio PD modeliai [238]. Šie toksinai nukreipti į mitochondrijas, slopindami I kompleksą, o tai paprastai pastebima PD pacientų pomirtinėse smegenyse [212].

MPTP sukelia parkinsonizmą skatindama dopaminerginę neurodegeneraciją ir aSyn kaupimąsi [239]. MPTP yra lipofilinis junginys, galintis pereiti kraujo ir smegenų barjerą (BBB), o astrocituose jis paverčiamas jonine forma 1-metil4-fenilpiridiniu (MPP+) [240]. Ši aktyvi forma (MPP+) tarnauja kaip didelio afiniteto substratas dopaminerginiams transporteriams patekti į neuronų ląsteles [241], slopindamas mitochondrijų kompleksą I ir atitinkamai sumažindamas kvėpavimo dažnį [239], be kitų citotoksinių poveikių.

Iš tiesų, MPP+ gydymas pirminiuose žiurkės dopaminerginiuose neuronuose ir SH-SY5Y ląstelėse skatina Drp{3}}priklausomą mitochondrijų fragmentaciją [242]. Be to, PC12 dopaminergiškai diferencijuotose ląstelėse MPP+-sukeltas mitochondrijų pažeidimas yra lydimas dramatiško aksoninio transportavimo greičio sumažėjimo, o po to pastebimas neurodegeneracinis procesas [243].

Taip pat rotenonas, kitas stiprus komplekso I inhibitorius, gali imituoti fenotipinius PD požymius. Sušvirkštas pelėms, rotenonas skatina selektyvią dopaminerginių neuronų mirtį kartu su aSyn agregatų ir motorinės disfunkcijos atsiradimu [244]. Be to, rotenono vartojimas sutrikdo autofaginį srautą, kurį smerkia LC3 ir p62 padidėjimas ir sumažėjęs LAMP2a lygis, sustabdęs selektyvų mitochondrijų skaidymą [244].

Pažymėtina, kad rotenonas daro didelį poveikį mikrotubulų tinklui [245], pablogindamas žiurkių autofaginį srautą [244] ir pakeisdamas mitochondrijų judėjimo greitį diferencijuotų SH-SY5Y ląstelių neurituose [246]. Kadangi mitofagija labai priklauso nuo mikrotubulių priklausomo transportavimo [247], tikimasi, kad mitofagija susilpnės po rotenono poveikio.

For more information:1950477648nn@gmail.com