Inkstų ir blužnies tonizavimo metodo, skirto kolorektalinio vėžio adjuvantinės chemoterapijos sukeltos mielosupresijos profilaktikai ir gydymui, veiksmingumas ir mechanizmas Ⅳ

II. Tyrimų pažanga tiriant ryšį tarp žarnyno floros ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimo bei vystymosi

Thežarnynasyrapagrindinė žmogaus floros buveinė, kuriame gyvena daugiau nei 1,000 mikroorganizmų rūšis, o tai daugiau nei 10 kartų viršija somatinių ląstelių skaičių [1]. Kiekvieno individo žarnyne yra mažiausiai 160 pagrindinių bakterijų rūšių [2]. Tarp jų didžioji dauguma yra Firmicutes ir Bacteroidetes [3.4], kurie dalyvauja šeimininko maistinių medžiagų įsisavinimo, metabolizmo, imuniteto ir kitose fiziologinėse funkcijose. Fiziologinėmis sąlygomis įvairūs mikroorganizmai per simbiotinius ar antagonistinius ryšius sudaro dinaminę pusiausvyros mikroekologinę sistemą, o žarnyno floros disbalansas gali lemti įvairių ligų atsiradimą ir (arba) skatinti ligų vystymąsi [5].

NAUJA ŽOLĖLĖŠILDANTIS INKSTU IR STIPRINANT BLUDŽIĄ 

1 Žarnyno flora ir ikivėžiniai pažeidimai

1974 m. Morsonas [6] pasiūlė „adenomos ir vėžio“ vystymosi seką ir nurodė, kad adenomos dydis, patologinė morfologija ir ląstelių atipijos laipsnis yra svarbūs veiksniai, darantys įtaką kancerogenezei. Šiuo metu adenoma tapo labiausiai pripažintu ir svarbiausiu ikivėžiniu pažeidimu. Tyrimais nustatyta, kad žarnyno floros disbalanso dažnis pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenoma, žymiai padidėja: Shen ir kt. [7] naudojo pirštų atspaudų ėmimo ir klonavimo sekos nustatymo metodus, kad ištirtų normalų tiesiosios žarnos gleivinės biopsijos audinį ir gleivinės biopsijos audinį pacientams, sergantiems adenoma, ir nustatė, kad yra reikšmingų skirtumų tarp šių dviejų pritvirtintos floros sudėties: adenoma sergantiems pacientams padidėjo proteobakterijų gausa, o bakteroidų gausa sumažėjo. Sanapareddy ir kt. [8] tyrė normalių žmonių ir kolorektaline adenoma sergančių pacientų gleivinės biopsijos audinių prilipusias bakterijas. Rezultatai parodė, kad stebėjimo grupėje padidėjo santykinis TM7 bakterijų, melsvadumblių ir Verrucomicrobia gausa; santykinis 30 genčių bakterijų, įskaitant Aquabacterium, Helicobacter pylori ir Lactococcus, gausa padidėjo, o Streptococcus – sumažėjo; šis rezultatas buvo dar labiau patvirtintas qPCR metodu. Be to, išmatų mėginių 16S rRNR sekos tyrimas [9] iš pradžių parodė, kad afroamerikiečių, sergančių žarnyno polipais ir sveikų kontrolinių asmenų išmatose, dominuojanti bakterinė flora buvo Firmicutes ir Bacteroidetes, o vėliau – proteobakterijos, tačiau santykinis jų gausumas. Bakteroiditas sveikų kontrolinių asmenų buvo didesnis nei pacientų, sergančių polipais, o santykinis Firmicutes gausumas buvo mažesnis nei pacientų, sergančių polipais.

Be to, taip pat buvo ištirtas ryšys tarp specifinių bakterijų pokyčių ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomų atsiradimo bei vystymosi: žemyninėje Kinijoje[10] ir Taivane[11 atlikti retrospektyvūs tyrimai parodė, kad Helicobacter pylori yra vienas iš didelės storosios žarnos rizikos veiksnių. adenomos; ši išvada buvo patvirtinta vėlesnėje metaanalizėje[12].

Matyti, kad ikivėžinio pažeidimo stadijoje tiek prie žarnyno gleivinės biopsijos audinio prisirišusios bakterijos, tiek išmatų mėginių flora skiriasi nuo normalios kontrolinės grupės. Floros pakitimai jau įvyko tiesiosios žarnos ikivėžiniuose pažeidimuose.

2 Žarnyno flora ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys

Susidarius adenomai, reikia maždaug 10-15 metų, kad ji išsivystytų į vėžį[13]; o žarnyno floros pokyčiai, įvykę adenomos laikotarpiu, tebeegzistuoja ir susiformavus vėžiui[114], ir gali atsirasti naujų pokyčių, galiausiai pasireiškusių žarnyno floros ypatybėmis, būdingomis tik gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui.

2.1 Žarnyno floros struktūros pokyčiai

Zhang ir kt. [15] naudojo porinį atvejo ir kontrolės tyrimą, kad ištirtų ryšį tarp geriamųjų antibiotikų ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizikos. Rezultatai parodė, kad antibiotikų vartojimas gali padidinti storosios žarnos vėžio riziką, o ši rizika yra didžiausia po antianaerobinių antibiotikų vartojimo ir proksimalinėje storojoje žarnoje; geriamieji antibiotikai neigiamai koreliuoja su tiesiosios žarnos vėžio rizika. Šio poveikio nevienalytiškumas rodo, kad žarnyno floros struktūra yra glaudžiai susijusi su gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Zhao Xiaofeng ir kt. [16] atliko 16s rRNR genų sekos nustatymą iš 13 kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų ir 8 sveikų kontrolinių asmenų išmatų mėginių. Rezultatai parodė, kad storosios žarnos vėžiu sergančių pacientų žarnyno floros įvairovė sumažėjo ir bendruomenės sudėtingumas. Prieglaudos lygmeniu gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai buvo panašūs į sveikus kontrolinius pacientus, kurių dominuojanti flora buvo Firmicutes, Bacteroidetes ir Proteobacteria, tačiau Bacteroidetes gausa padidėjo, o Firmicutes ir Proteobakterijų gausa santykinai sumažėjo, o pokyčio mastas buvo skirtingas. skirtingose ​​pirminėse svetainėse. Huang Yu[14] naudojo 16srDNR geno aptikimo metodą kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų, žarnyno polipais sergančių pacientų ir normalių žmonių išmatų mėginiams tirti. Alfa įvairovės analizės rezultatai parodė, kad gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio grupės ir polipų grupės Chaol indeksas buvo mažesnis nei normalios grupės, tačiau skirtumas nebuvo reikšmingas; tuo tarpu Šenono indeksas reikšmingo skirtumo tarp trijų imčių grupių neturėjo. Kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų žarnyno gentyje Clostridium gausa buvo žymiai didesnė nei normalioje grupėje, o Bacteroidetes ir Proteobacteria nepakito. Wang Tingting17 ištyrė storosios žarnos vėžiu sergančių pacientų ir sveikų savanorių žarnyno floros ypatybes ir išmatų mėginiuose atliko 16s rRNR genų seką. Rezultatai parodė, kad abiejose mėginių grupėse didžiausias Firmicutes ir Bacteroidetes gausumas buvo dominuojanti flora, o toliau seka proteobakterijos ir aktinobakterijos; sveikų savanorių žarnyne buvo didesnė Bacteroidetes, o gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų žarnyne – Proteobakterijų gausa; įvairovės indekso rezultatai parodė, kad reikšmingo floros įvairovės skirtumo tarp dviejų mėginių nebuvo.

Galima pastebėti, kad žarnyno floros struktūros pokyčiai, tokie kaip įvairovės indekso sumažėjimas, dominuojančios floros dalies pokyčiai, naudingos floros sumažėjimas ir kenksmingos floros padidėjimas, yra susiję su atsiradimu ir vystymusi. gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio.

2.1 Konkrečios floros pokyčiai

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn yra komensinė bakterija, gyvenanti žmogaus burnos ertmėje ir taip pat oportunistinis patogenas. Tai siejama su gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimu ir vystymusi [18]. Dideliame kohortiniame tyrime [19] buvo naudojama metagenomika, siekiant nustatyti išmatų florą. Rezultatai parodė, kad santykinis Fn gausa palaipsniui didėjo nuo intramukozinių navikų iki pažengusių ligų. Castellarin MI²01 naudojo qPCR naviko mėginiams tirti ir nustatė, kad santykinis Fn gausumas žarnyno gleivinėje buvo žymiai didesnis nei normalioje žarnyno gleivinėje; tuo pačiu metu Fn buvo teigiamai koreliuojamas su limfmazgių metastazėmis. Getings-Behncke C ir kt. [21] atliko 45 tyrimų metaanalizę, siekdama visapusiškai įvertinti besikeičiančias Fn charakteristikas pacientams, sergantiems storosios žarnos vėžiu. Rezultatai parodė, kad, palyginti su sveikų kontrolinių grupių, santykinis Fn gausumas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų naviko biopsijos audiniuose ir išmatose buvo reikšmingai padidėjęs, o tai buvo susiję su prasta gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognoze. Liang ir kt. [22] ištyrė kandidatinius žymenis gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio diagnozei Azijos populiacijose ir naudojo metagenominę aptikimo technologiją tiriamųjų išmatų florai analizuoti. Rezultatai parodė, kad Fn gausa trijose žmonių grupėse palaipsniui didėjo nuo normalaus iki adenomos iki gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio. Fn jautrumas diagnozuojant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį gali siekti net 77,8%, o tai rodo gerą diagnostinę vertę. Chen ir kt. [23] eksperimentais su gyvūnais įrodyta, kad Fn infekcija gali paskatinti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių migraciją in vitro ir plaučių metastazes in vivo; tolesni tyrimai parodė, kad Fn gali skatinti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių migraciją in vitro ir metastazes in vivo, aktyvuodamas NF-kB kelią ir reguliuodamas KRT7-AS/KRT7. Chen ir kt. [24] naudojo didelio našumo sekos nustatymą ir realaus laiko PGR, kad ištirtų Fn infekciją naviko audiniuose ir gretimų normalių audinių gleivinėse pacientams, sergantiems nemetastazavusiu ir metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Rezultatai parodė, kad pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, auglio audiniuose Fn gausa buvo žymiai didesnė nei gretimuose normaliuose audiniuose, o Fn gausa pacientų, sergančių metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, naviko audiniuose buvo didesnė nei pacientų, sergančių nemetastazavusiu. gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys. Tuo pačiu metu Fn infekcija buvo glaudžiai susijusi su metastazėmis: Fn paveikė naviko metastazes, padidindamas CARD3, LC3-}II ir Beclin1 ekspresiją gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelėse ir sumažindamas E-kadherino ir P62 ekspresiją. Fn taip pat gali skatinti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimą ir vystymąsi, aktyvindamas E-kadherino/katenino kelią, kurį tarpininkauja FadA adhezinas[25], suaktyvindamas Toll tipo receptoriaus 4 signalo perdavimą į MYD88, dėl kurio suaktyvėja NF-kB. ir padidėjusi miR21[26], Wnt/-katenino reguliatoriaus aneksino A1[27] ekspresija, įdarbinant navikus infiltruojančias imunines ląsteles, kad susidarytų priešuždegiminė mikroaplinka[28] ir kt. Tuo pačiu metu Fn gali paskatinti 5-Fu atsparumas reguliuojant autofagiją, skatinant atsparumą chemoterapijai[29] ir sumažinant šeimininko BIRC3 geno ekspresiją[30], o tai galiausiai siejama su prasta prognoze.

Escherichia coli (E.coli): E.coli yra komensalinė bakterija žmogaus žarnyne. Kai kurios patogeninės padermės gali sukelti lėtinį uždegimą, gaminti tam tikrus toksinus ir taip prisidėti prie gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimo ir vystymosi. Bonnet³1] ir kiti tyrimai parodė, kad, palyginti su normaliais audiniais, su gleivine susijusių/internalizuotų E.coli auglių audiniuose žymiai padidėjo; tuo pačiu metu E.coli kolonizacija gleivinėje buvo susijusi su prasta gaubtinės žarnos vėžio prognoze. Šiuo metu žinoma, kad yra mažiausiai keturi Escherichia coli potipiai, būtent A, B1, B2 ir D, tarp kurių B2 ir D potipiai daugiausia yra patogeniški [32-34]. Mikroorganizmai buvo auginami ir išskirti iš gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų biopsinių audinių, o identifikavimo rezultatai parodė, kad D potipio E.coli sergantiesiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu buvo žymiai didesnis nei kontrolinėje grupėje [35]. Raisch ir kt. [36] palygino su gleivine susijusių E. coli gausumą gaubtinės žarnos vėžiu sergančių pacientų ir divertikulioze sergančių pacientų biopsijose. 86% cikloregulinui teigiamų E. coli priklausė B2 potipiui ir labiausiai saugomai poliketidų sintazės (pks) salai, kuri gali koduoti genotoksinę medžiagą kolibaktiną ir (arba) citotoksinį nekrotizuojantį faktorių (CNF); in vitro eksperimentai ir eksperimentai su gyvūnais įrodė, kad E.coli B2 padermė gali sustiprinti uždegimą ir skatinti navikų atsiradimą. Kitas tyrimas [37] nustatė, kad pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kolonizuotu kolibaktiną gaminančios E. coli (CoPEC), sumažėjo į naviką infiltruojančių limfocitų. Eksperimentai su gyvūnais taip pat patvirtino, kad CoPEC infekcija pablogina T ląstelių priešnavikinį atsaką ir veikia naviko mikroaplinką, taip skatindama navikų atsiradimą. Zhang ir kt. [381] nustatė, kad CNF1, susintetintas patogeninės Escherichia coli, gali paveikti ląstelių ciklą ir apoptozės programą, o tai rodo, kad CNF1 turi onkogeninį potencialą. Be to, kai kuriuose tyrimuose [39] nustatyta, kad kolorektaliniu vėžiu sergantiems pacientams, sergantiems mikrosatelito nestabilumu (MSI), padidėjo E.coli kolonizacijos dažnis; ir in vitro eksperimentai taip pat įrodė, kad pacientams, kuriems yra neatitikimo taisymo baltymų trūkumas (neatitikimo taisymo (dMMR) ląstelių trūkumas), E.coli yra jautresnis infekcijai ir internalizacijai, o tai rodo, kad E.coli yra susijęs su gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio fenotipu.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): panašiai kaip Escherichia coli, Bacteroides fragilis taip pat yra normalių žmonių ir gyvūnų storosios žarnos bakterija. Padermės skirstomos į du potipius – ETBF ir NBFT, atsižvelgiant į tai, ar jose yra bakterioidinio fragilio toksino (BFT) geno [40]. NTBF daugiausia yra kommensalinės padermės, kurios vaidina apsauginį vaidmenį šeimininko sveikatai [41.42]. ETBF yra daugelio ligų, tokių kaip viduriavimas [43-45] ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys, rizikos veiksnys. 2006 m. Toprak NU ir kt. [46] pirmą kartą parodė, kad ETBF buvo reikšmingai padidėjęs pacientams, sergantiems storosios žarnos vėžiu, naudojant PGR išmatų mėginius; vėlesni klinikiniai tyrimai [47-50] ir eksperimentai su gyvūnais I⁵1] patvirtino šią išvadą. patikrinta ir papildyta. BFT genų tyrimas buvo atliktas su bakterijomis, išskirtomis iš gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų naviko gleivinės audinio [52]. Rezultatai parodė, kad BFT genas buvo reikšmingai susijęs su gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, ypač pažengusiems pacientams, o tai rodo, kad BFT genas yra ligos progresavimo rizikos veiksnys. Metaanalizė [53] taip pat patvirtino ryšį tarp B. fragilis ir prastos prognozės. Tikimasi, kad ETBF ateityje taps biomarkeriu pažengusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atrankai [54]. Mechanizmas, kuriuo ETBF skatina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimą ir vystymąsi, yra gana sudėtingas. ETBF gali aktyvuoti Ras homologus ir skatinti naviko augimą per su Bacteroides fragilis susijusią ilgą nekoduojančią RNR 1 (BFAL1) [55]; BFT tarpininkauja žarnyno gleivinės epitelio ląstelių augimui. Uždegiminės kaskadinės reakcijos ir vėžį skatinantys signalai skatina NF-kB signalizacijos kelią distalinėse gaubtinės žarnos ląstelėse ir sukelia navikus [56]; ETBF sukeltas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys taip pat yra susijęs su IL-17 [57], o IL-17 gali paskatinti mononuklearinių mieloidinių supresorių ląstelių (MO-MDSC) susidarymą, o MO-MDSC turi reikšmingą vėžį. skatinantis poveikis [58]; reguliuojančios T ląstelės gali reguliuoti IL gamybą-17,

Sumažinti gama interferono gamybą ir vaidinti skatinamąjį vaidmenį ankstyvosiose vėžio imuninės sistemos skatinimo stadijose [59]. Be to, kai kuriuose tyrimuose [601] nustatyta, kad Bacteroides fragilis PSA gali atlikti apsauginį vaidmenį sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, perduodamas į Toll tipo receptorių 2 signalus.

2.3. Žarnyno floros metabolitai

Maiste skaidant ir fermentuojant maistines skaidulas, žarnyno flora gali gaminti įvairius metabolitus (metabolitus), įskaitant aminorūgštis, fermentus, vitaminus, organines rūgštis ir kt. Šie metabolitai yra būtini bakterijoms išgyventi ir taip pat svarbūs. kūnui. Svarbus maistinių medžiagų ir energijos šaltinis [61]. Tuo pačiu metu šie metabolitai dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose ir patologiniuose organizmo procesuose, sąveikaudami su žarnyno epitelio ląstelėmis ir reguliuodami imuninius atsakus [62].

(1) Trumpos grandinės riebalų rūgštys

Trumposios grandinės riebalų rūgštis (SCFA) gamina storosios žarnos bakterijos, skaidančios maistines skaidulas, ir daugiausia apima skruzdžių rūgštį, acto rūgštį, propiono rūgštį, valerijono rūgštį ir sviesto rūgštį. Tyrimai parodė, kad trumpos grandinės riebalų rūgštys gali įvairiais būdais dalyvauti reguliuojant žarnyno homeostazę ir žarnyno vėžio atsiradimą [63].

SCFA gali skatinti efektorinių T ląstelių susidarymą, sustiprinti žarnyno barjerinę funkciją ir įgimtą organizmo imunitetą [64], sumažinti gaubtinės žarnos epitelio ląstelių apoptozę ir skatinti gaubtinės žarnos vėžio ląstelių apoptozę aktyvinant p21 [65]; SCFA mažinimas,

Tai reiškia, kad žarnyno floros disbalansas ir audinių pažeidimai yra susiję su padidėjusia gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizika [66; eksperimentai su gyvūnais parodė, kad SCFA receptorių (laisvųjų riebalų rūgščių receptorių 2, FFAR2) praradimas gali sumažinti žarnyno barjero vientisumą, skatinti CD8 + T ląstelių išsekimą ir kt., taip skatinant žarnyno vėžio atsiradimą. 67].

Sviesto rūgštis gali sumažinti integrino (2) (1) ekspresiją ir aktyvumą, paveikti ląstelių matricos adheziją ir sukelti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių apoptozę [68]; arba aktyvuojant su G baltymu susietą receptorių (GPR109A), slopina NF-kB ir Akt signalizacijos kelius, gerina žarnyno epitelio barjero disfunkciją ir uždegiminį atsaką [69], slopina histono deacetilazę (HDAC), skatina histono acetilinimą ir taip reguliuoja ekspresiją. įvairių navikų slopintuvų. transkripcijos aktyvumą ir imuninės sistemos reguliavimo genus, taip sumažinant kolorektalinio vėžio riziką [64.70]; slopindamas HDAC, slopindamas ląstelių proliferaciją ir sukeldamas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių apoptozę su Warburg efektu [71]. Be to, sviesto rūgštis taip pat gali sukelti miRNR, miR{10}} ir miR-542. Pastarieji trys gali veikti sinergiškai su sviesto rūgštimi, kad reguliuotų tikslinius genus EIF4G2 ir BIRC5, sukeltų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių apoptozę ir sumažintų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių proliferaciją [72] ir netgi paveiktų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių invaziją ir metastazes per sudėtingus molekulinio tinklo mechanizmus. [73].

(2) Tulžies rūgštis

Organizme kepenyse susintetintos pirminės tulžies rūgštys per tulžies lataką išsiskiria į plonąją žarną, o žarnyno bakterijos suskaido į antrines tulžies rūgštis. Antrinės tulžies rūgštys gali sukelti žarnyno gleivinės audinio imunomoduliacinį poveikį, taip darydamos svarbų imunoprotekcinį poveikį žarnynui.

Žarnyno floros disbiozė paveikia pirminių tulžies rūgščių metabolizmo procesą antrinėmis tulžies rūgštimis ir sumažina FXR-FGF15 ašį, kad paskatintų žarnyno vėžio atsiradimą [74]. Riebalų dieta gali žymiai padidinti antrinių tulžies rūgščių kiekį žarnyne, veikiančių enterohepatinės cirkuliacijos signalizacijos receptorių FXR, taip skatinant žarnyno vėžio atsiradimą [75]. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad riebi dieta gali skatinti gaubtinės žarnos ląstelių dauginimąsi; pelių, šeriamų riebiu maistu, žarnyne padidėja tulžies rūgšties kiekis, tuo tarpu tulžies rūgšties pernešėjų FABP6, OST ir ASBT storosios žarnos ląstelėse sumažėja, antrinės tulžies rūgšties deoksicholio rūgšties ir litocholio rūgšties koncentracija sumažėja; tai rodo, kad riebi dieta gali padidinti gaubtinės žarnos vėžio riziką moduliuojant FXR1761. Be to, deoksicholio rūgštis ir litocholio rūgštis taip pat gali veikti M3R ir Wnt/-katenino signalizacijos kelius, sukeldamos normalių gaubtinės žarnos epitelio ląstelių transformaciją į vėžio kamienines ląsteles, taip skatindamos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimą ir vystymąsi [77]. Deoksicholio rūgštis taip pat gali skatinti naviko ląstelių dauginimąsi ir slopinti apoptozę, skatindama Wnt signalizacijos kelią, taip skatindama adenomos-karcinomos sekos vystymąsi ir kolorektalinio vėžio atsiradimą [78].

(3) Amino rūgštys

Trimetilamino N-oksidas (TMAO) yra raudonos mėsos ir riebalų produktas maiste, kurį specialiai apdoroja žarnyno mikrobiota ir daug kartų transformuoja[791]. Tyrimai parodė, kad TMAO, gaminamas iš raudonos mėsos ir riebaus maisto, gali padidinti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio riziką. Šis procesas apima daugybę fiziologinių ir patologinių procesų, tokių kaip Wnt signalizacijos kelias, MYC, imuninė sistema, ląstelių ciklas ir lipidų metabolizmas [80]. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad padidėjęs TMAO serume yra susijęs su kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų išgyvenimo be ligos sumažėjimu. Daugiamatė regresinė analizė parodė, kad serumo TMAO yra nepriklausomas prognozinis veiksnys pacientams, sergantiems storosios žarnos vėžiu[81]. Cholinas yra TMAO pirmtakas, o cholino koncentracija serume yra susijusi su padidėjusia gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizika.

3 Tradicinės kinų medicinos ir žarnyno mikrobiotos ryšys

Klinikinėje praktikoje dauguma tradicinių kinų vaistų yra vartojami per burną. Patekę į virškinamąjį traktą, jie neišvengiamai sąveikaus su žarnyno mikrobiota. Tyrimai parodė, kad daugelis Kinijos vaistažolių komponentų, pvz., Kinijos žolelių polisacharidai[82] ir polifenoliai83, gali būti toliau transformuojami žarnyno floros ir paveikti žarnyno floros struktūrą ir metabolizmą. Todėl žarnyno flora gali būti svarbus kinų medicinos tikslas[84].

Lei Chunhong185 nustatė, kad pacientams, sergantiems adenomatiniais gaubtinės žarnos polipais, kuriems buvo diagnozuotas blužnies ir inkstų yang trūkumas, žarnyno floros įvairovė ir floros struktūros pasiskirstymas reikšmingai skiriasi, palyginti su sveikais žmonėmis. Kinijos vaistažolių receptasšildo inkstus ir stiprina blužnįgali reguliuoti žarnyno floros struktūrą. Feng Baoyue[861 nustatė, kad, palyginti su normalių žmonių žarnyno flora, alfa alfa įvairovė pacientams, sergantiemsblužnies ir inkstų yang trūkumaspo radikalios storosios žarnos vėžio operacijos sumažėjo. Wenyang Jianpi receptas gali pagerinti pacientų žarnyno mikroekologiją po gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio operacijos ir padidinti žarnyno mikrobų bendruomenių turtingumą ir įvairovę, o tai rodo, kad Wenyang Jianpi recepto veikimo mechanizmas gali būti susijęs su žarnyno floros reguliavimu. Be to, žarnyno floros pasiskirstymas pacientams, sergantiems ta pačia liga ir skirtingais TCM sindromais, labai skiriasi [87-90], o tai rodo, kad žarnyno flora gali būti materialus TCM „ta pati liga, skirtingi sindromai“ pagrindas. Xu Lu [911 nustatė, kad žarnyno flora pacientų, sergančių įvairiais gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio sindromais (blužnies trūkumo ir drėgmės obstrukcijos sindromas, qi stagnacijos ir drėgmės obstrukcijos sindromas, blužnies trūkumas ir qi stagnacijos sindromas, qi stagnacija ir kraujo stazės sindromas, qi ir kraujo trūkumas). sindromas) turėjo reikšmingų alfa įvairovės ir tarp grupių skirtumų, o žarnyno flora buvo glaudžiai susijusi su blužnies trūkumo ir drėgmės obstrukcijos sindromu.

4 Santrauka

Žarnyno flora gali paveikti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimą ir vystymąsi įvairiais būdais, įskaitant žarnyno floros sudėties ir struktūros pokyčius, specifinės floros pokyčius ir floros metabolitų pokyčius. Tradicinė kinų medicina gali turėti gydomąjį poveikį reguliuodama žarnyno florą ir tikimasi, kad ji taps svarbiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymo TCM tikslu. Tuo pačiu metu žarnyno flora gali būti „tos pačios ligos, skirtingų sindromų“ biologinis pagrindas sergant storosios žarnos vėžiu.

Nuorodos

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekologinės ir evoliucinės jėgos, formuojančios mikrobų įvairovę žmogaus žarnyne [J]. Cell, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA ir kt. Žarnyno mikrobiota įprastuose ir dantytuose gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pirmtakuose [J]. Microbiome, 2016, 4(1): 69.

[3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. Temperatūros gradiento gelio elektroforezės 16s rrna analizė iš žmogaus išmatų mėginių atskleidžia stabilias ir šeimininkui būdingas aktyvių bakterijų bendruomenes[J]. Taikomoji ir aplinkos mikrobiologija, 1998, 64(10) :3854-3859. [4]Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN ir kt. Žmogaus žarnyno mikrobų floros įvairovė[J]. Science, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Žarnyno floros ir ligų ryšio tyrimų pažanga[J]. Genomics and Applied Biology, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Morsonas pr. Storosios ir tiesiosios žarnos vėžio evoliucija [J]. Cancer, 1974, 34(3): suppl: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T ir kt. Gleivinės prilipusių bakterijų molekulinis apibūdinimas ir asociacijos su gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomomis [J]. Žarnų mikrobai, 2010, 1(3): 138-

147.

[9]Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG ir kt. Afroamerikiečių, turinčių storosios žarnos polipus, išmatų mėginių mikrobiomų analizė[J].PLoS One, 2013, 8(12):e81352.

[10]Yan Y, Chen YN, Zhao Q ir kt. Helicobacter pylori infekcija su žarnyno metaplazija: nepriklausomas kolorektalinių adenomų rizikos veiksnys[J]. World Journal of gastroenterology, 2017.23(8):1443-1449.

[11]Hu KC, Wu MS, Chu CH ir kt. Hiperglikemijos ir 41 helicobacterpylori infekcijos būklės sinerginis poveikis gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomos rizikai[J]. The Journal of klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo, 2017 m., 102(8): {{5 }}.

[12] Chen Dandan, Wu Kejian, Zhou Ting. Helicobacter pylori ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomos dažnio ryšio metaanalizė [J]. Gastroenterologijos ir hepatologijos žurnalas, 2018, 09):1040-1044.

[13]Morsonas BC. Kolorektalinio vėžio atsiradimas [J]. Clinics in gastroenterology, 1976, 5(3):505-525.

[14]Huang Yu. Žarnyno vėžio tyrimas, pagrįstas multi-omika Mikrobiotos vaidmuo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio patogenezėje ir jo klinikinė diagnostinė vertė[D]. Kinijos liaudies išlaisvinimo armijos jūrų medicinos universitetas, 2019 m.

[15] Zhang J, Haines C, Watson AJM ir kt. Geriamųjų antibiotikų vartojimas ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizika Jungtinėje Karalystėje, 1989-2012: suderintas atvejo ir kontrolės tyrimas[J].

2019,68(11):1971-1978.

[16] Zhao Xiaofeng. Koreliacijos tarp žarnyno floros struktūros pokyčių ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio tyrimas [D]. Kunmingo medicinos universitetas, 2017 m

[17] Wang Tingting. Tyrimai apie ryšį tarp žarnyno floros struktūros pokyčių ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atsiradimo bei vystymosi[D]. Šanchajaus Jiaotongo universitetas, 2012 m.

[18]Brennan CA, Garrett WS. Fusobacterium nucleatum -simbiontas, oportunistas ir onkobakterija[J]. Gamtos apžvalgos Microbiology, 2019, 17(3): 156-166.

[19]Yachida S, Mizutani S. Metagenominė ir metabolominė analizė atskleidžia skirtingus žarnyno mikrobiotos fenotipus, būdingus kolorektalinio vėžio stadijai[J], 2019, 25(6): 968-976. [20] Castellarin M, Warren RL, Freeman JD ir kt. Fusobacterium nucleatum infekcija yra paplitusi sergant žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinoma[J].Genome research, 2012,22 (2):299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW ir kt. Fusobacterium nucleatum storojoje žarnoje ir jos ryšys su vėžio rizika ir išgyvenimu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė[J] .2020 m. [22]Liang JQ, LiT, Nakatsu G ir kt. Naujas išmatų lachnoclostridium žymuo, skirtas neinvazinei gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomos ir vėžio diagnostikai [J]. 2019 m.

[23]Chen S, Su T, Zhang Y ir kt. Fusobacterium nucleatum skatina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio metastazes moduliuodama krt7-as/krt7[J].2020:1-15.

[24]Chen Y, Chen Y, Zhang J ir kt. Fusobacterium nucleatum skatina metastazes sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, aktyvuodama autofagijos signalizaciją padidindama card3 ekspresiją[J]. Theranostics, 2020, 10(1):323-339.

[25]Rubinstein MR, Wang X, Liu W ir kt. Fusobacterium nucleatum skatina gaubtinės ir tiesiosios žarnos kancerogenezę moduliuodama e-kadherino / beta katenino signalus per jo fada adheziną [J]. Ląstelės šeimininkas µbe, 2013, 14(2):{ {6}}. [26]YangY, Weng W, Peng J ir kt. Fusobacterium nucleatum padidina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių dauginimąsi ir auglių vystymąsi pelėse, aktyvuodama į rinkliavą panašų receptorių 4 signalizaciją į branduolinį faktorių-kappabą ir padidindama mikrornos ekspresiją. 12}}[J]. Gastroenterology, 2017, 152(4):851- 866.e824.

[27] Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM ir kt. Fusobacterium nucleatum skatina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, sukeldama wnt/beta-katenino moduliatorių aneksiną al[J].2019,20(4).

[28] Kostic AD, Chun E, Robertson L ir kt. Fusobacterium nucleatum stiprina žarnyno naviko atsiradimą ir moduliuoja naviko imuninę mikroaplinką[J]. Ląstelių šeimininkas µbe, 2013, 14(2):207-215.