Neuroplastiškumo ir smegenų degeneracijos mechanizmai: apsaugos senėjimo proceso metu strategijos 1 dalis

Anotacija

Senėjimas yra dinamiškas ir progresuojantis procesas, kuris prasideda nuo pastojimo ir tęsiasi iki mirties. Šis procesas mažina homeostazę ir morfologinius, biocheminius bei psichologinius pokyčius, didina individo pažeidžiamumą įvairioms ligoms.

Senstant mūsų atmintis keisis, o tai neišvengiama. Tačiau yra keletas dalykų, kuriuos galime padaryti, kad išlaikytume sveiką atmintį ir sulėtintume senėjimą.

Pirma, labai svarbu išlikti sveikiems. Daugiau mankštindamiesi gali pagerinti kraujotaką, padidinti deguonies ir maistinių medžiagų kiekį smegenyse ir pagerinti atmintį. Turėtume daryti daugiau aerobinių pratimų, tokių kaip greitas ėjimas ir plaukimas, kurie padeda palaikyti gerą sveikatą. Tuo pačiu metu turime atkreipti dėmesį ir į savo mitybos įpročius. Valgydami daugiau šviežių daržovių ir vaisių bei sumažindami suvartojamo cukraus ir riebalų kiekį, galite pagerinti atmintį.

Antra, turime išlaikyti savo smegenis aktyvias. Tai galima pasiekti daugiau skaitant, mokantis ir tyrinėjant naujus dalykus. Nuolatinis naujų žinių ir įgūdžių mokymasis gali paskatinti smegenų neuronų tinklą, padėti pagerinti atmintį ir pagerinti intelektą. Be to, mes taip pat galime dalyvauti tam tikroje socialinėje veikloje, pavyzdžiui, komandiniame sporte, socialiniuose šokiuose ir savanorystėje, kurios gali stimuliuoti mūsų smegenis ir pagerinti atmintį.

Galiausiai, aktyvus gyvenimo iššūkių ir spaudimo priėmimas taip pat gali padėti pagerinti mūsų atmintį. Tinkamas stresas gali padėti išlaikyti susikaupimą ir susikaupimą, taip pagerinant atmintį. Turime priimti gyvenimo iššūkius ir spaudimą, išmokti juos prisitaikyti ir įveikti.

Apibendrinant, mes neturime jaudintis dėl atminties praradimo dėl senėjimo. Mes galime atitolinti senėjimą ir pagerinti savo atmintį išlikdami sveiki, išlaikydami aktyvias smegenis ir reaguodami į iššūkius ir stresą. Mėgaukimės gyvenimu pozityviai ir būkime atviri, kad prisiminimai būtų sveikesni ir stipresni. Matyti, kad turime pagerinti savo atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche yra tradicinė kinų medicina, turinti daug unikalių efektų, vienas iš kurių yra atminties gerinimas. Cistanche poveikį lemia įvairios jame esančios veikliosios medžiagos, įskaitant tanino rūgštį, polisacharidus, flavonoidinius glikozidus ir kt. Šie ingredientai gali įvairiais būdais skatinti smegenų sveikatą.

Spustelėkite Žinokite trumpalaikę atmintį, kaip pagerinti

Didėjant gyventojų senėjimo skaičiui, padaugėjo lėtinių degeneracinių ligų, centrinės nervų sistemos sutrikimo ir demencijos, tokių kaip Alzheimerio liga, kurios pagrindinis rizikos veiksnys yra amžius, skaičius, todėl daugėja asmenų, kuriems reikia kasdienės paramos. gyvenimo veikla.

Kai kurios teorijos apie senėjimą rodo, kad tai sukelia padidėjęs ląstelių senėjimas ir reaktyviosios deguonies rūšys, dėl kurių atsiranda uždegimas, oksidacija, ląstelių membranų pažeidimai ir dėl to neuronų mirtis.

Be to, mitochondrijų mutacijos, kurios susidaro per senėjimo procesą, gali sukelti energijos gamybos pokyčius, elektronų transportavimo trūkumus ir apoptozės indukciją, dėl kurios gali sumažėti funkcija.

Be to, didėjantis ląstelių senėjimas ir priešuždegiminių citokinų išsiskyrimas gali sukelti negrįžtamą žalą neuroninėms ląstelėms. Naujausiuose pranešimuose nurodoma, kaip svarbu keisti gyvenimo būdą didinant fizinius pratimus, gerinant mitybą ir gerinant aplinką, siekiant suaktyvinti neuroprotekcinius gynybos mechanizmus.

Todėl šioje apžvalgoje siekiama pateikti naujausią informaciją apie įvairius mechanizmus, susijusius su neuroplastiškumu ir neuronų mirtimi, ir pateikti strategijas, kurios gali pagerinti neuroprotekciją ir sumažinti neurodegeneraciją, kurią sukelia senėjimas ir aplinkos veiksniai.

Reikšminiai žodžiai: ląstelių senėjimas; ląstelių signalizacija; cholinerginis; praturtinta aplinka; ilgalaikė potencija; neurodegeneracija; neurogenezė; neurouždegiminis; neuronų mirtis;neuroprotekcija; neurotropinas.

Įvadas

Vienas iš svarbiausių klausimų neurologijos srityje yra suprasti ląstelinius ir molekulinius įvykius, susijusius su neuronų mirtimi po ūmių pažeidimų, tokių kaip asipoksija, išemija, epileptogeninės krizės ir hipoglikemija, ir lėtiniais reiškiniais, tokiais kaip pagrindiniai neurokognityviniai sutrikimai. Neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alzheimerio liga. ,amiotrofinė šoninė sklerozė (Rybakowski ir kt., 2018) ir Parkinsono liga yra patologijos, kurioms būdingas grįžtamas tam tikrų neuronų sunaikinimas ir progresuojantis bei nepajėgus tam tikrų nervų sistemos funkcijų praradimas (Fan ir kt., 2017) ir yra pagrindinės demencijos priežastys.

Neurodegeneracines ligas sukelia genetinė (su liga susijusių genų mutacija) ir aplinkos (įskaitant senėjimo ir gyvenimo būdo poveikį) sąveika (Herrero ir Morelli, 2017).

Šie sutrikimai turi bendrų bruožų, tokių kaip sinapsinė disfunkcija, eksitotoksiškumas, netinkamai sulenkta baltymų agregacija, reaktyvių oksidacinių rūšių (ROS) gamyba, mitochondrijų disfunkcija, tarpląstelinis kalcio disreguliavimas ir ląstelių praradimas (Fan ir kt., 2017).

Sutrikusios ląstelių funkcijos kartu su susikaupusiu DNR pažeidimu ir senėjimo sukeltu oksidaciniu stresu palaipsniui pranoksta gynybos sistemas, įskaitant baltymų kokybės kontrolės sistemą (pvz., ubikvitinaciją ir autofagiją) ir kitas, todėl didėja ląstelių mirtis (apoptozė) (Hollville ir kt., 2019).

Dėl neurodegeneracinių ligų gali būti, kad ląstelių mirtis yra natūralaus senėjimo proceso dalis. Ląstelių mirtis gali atsirasti dėl dirgiklių iš pačios ląstelės arba toksinių faktorių, kurie suaktyvina ląstelių mirties kelius, įskaitant eksitotoksiškumą, oksidacinį stresą ir su senėjimu susijusių išskiriamų fenotipų (SASP) išsiskyrimą.

Nors visi šie įvykiai gali atsirasti kaip senėjimo proceso dalis, dabar aišku, kad gyvenimo būdas gali suaktyvinti gynybos mechanizmus, kurie gali pakeisti senėjimo eigą. Tai apima fizinį laisvalaikio aktyvumą (Andel ir kt., 2016), pakankamą maisto kiekį, pagrįstą mažai kalorijų turinčiomis dietomis (Wahl ir kt., 2016), aplinkos stimuliavimą (Balthazar ir kt., 2018) ir pažinimo rezervo lygį, įgytą per formalųjį išsilavinimą. (Soldan ir kt., 2017; Balduino ir kt., 2020).

Įrodyta, kad dauguma šių strategijų yra veiksmingos kuriant smegenų rezervą, kad būtų atitolinti arba užkirsti kelią kelių demencijos tipų vystymuisi vyresnio amžiaus žmonėms.

Šioje apžvalgoje aprašome mechanizmus, susijusius su toneuroplastiškumu ir neurodegeneracija bei ląstelių senėjimo vaidmenį degeneraciniuose procesuose ir ląstelių mirtyje. Taip pat aptarkite kelių strategijų, kurios gali sukurti smegenų apsaugą ir pagerinti gyvenimo kokybę senatvėje, veiksmingumą.

Paieškos strategija ir atrankos kriterijai

Bibliografinių nuorodų paieška buvo atlikta JAV Nacionalinėje Nacionalinio sveikatos instituto medicinos bibliotekoje (PubMed.gov). Pirmenybė teikiama nuorodoms tarp 2015–2019 m., nebent buvo reikalinga klasikinė informacija. Kaip paieškos kriterijai buvo naudojami raktiniai žodžiai: neuroplastiškumas, neurodegeneracija, neuroprotekcija ir smegenų senėjimas.

Neuroplastiškumas ir ląstelių išgyvenimas

Neuroplastiškumas – tai smegenų gebėjimas nuolat keistis per visą žmogaus gyvenimą ir gali būti stebimas įvairiais lygmenimis, o adaptyvus elgesys ir mokymasis bei atmintis yra hierarchijos viršuje, susiejantys struktūrinius pokyčius su funkcionalumu.

Šios piramidės pagrindą sudaro molekulės ir jų sąveika, susidedanti iš sinapsių, neuronų grandinių ir skirtingų surišimo lygių (1 pav.). Sinapsės yra specializuotos vietos tarp neuronų ląstelių, kurios yra pagrindinė struktūra, dalyvaujanti nervų sistemos cheminėje neurotransmisijoje.

Pagrindinis neuroplastiškumo principas yra sinapsinių ryšių morfologiniai pokyčiai, kurie nuolat atnaujinami arba atkuriami, o šių procesų pusiausvyra labai priklauso nuo neuronų aktyvumo (Jasey ir Ward, 2019).

Nuo veiklos priklausomi sinapsių pokyčiai yra vienas iš pagrindinių neuroplastiškumo sampratos punktų ir mokymosi bei atminties teorijų, pagrįstų patirties sukeltu engramų kūrimu, fiziniais sinapsinės struktūros pokyčių ženklais (Jasey ir Ward, 2019). nes atminties konsolidacija gali būti siejama su ląstelių ir molekuliniais procesais, kurie leidžia neuronui pakeisti savo reakciją į tam tikrą dirgiklį.

Šis reiškinys yra tiesiogiai susijęs su didesniu sinapsiniu veiksmingumu dėl elektrofiziologinio pakitimo, vadinamo ilgalaikiu potencija (LTP), galinčiu per ilgą laikotarpį konsoliduoti morfologinių ir funkcinių pakitimų insinapses, kartu su genetinio transkripcijos ir baltymų sintezės pokyčiais (Petsophonsakul ir kt., 2017).

Molekuliniai įvykiai, susiję su neuroplastiškumu, gali būti skirstomi į struktūrinius (neurogenezė ir dendritinė stuburo formacija) ir funkcinius (cheminių tarpininkų išsiskyrimo, receptorių jautrumo ir postsinapsinių mechanizmų aktyvavimo pokyčiai) (Kulik ir kt., 2019). Pagrindinis struktūrinio neuroplastiškumo proceso mechanizmas. yra hipokampo neurogenezė.

Šis reiškinys susideda iš keturių skirtingų fazių: proliferacijos, migracijos, diferenciacijos ir brendimo (Kempermann ir kt., 2018). Ląstelių pirmtakas, randamas hipokampe, ypač danties danties subgranulinėje zonoje (Volianskis ir kt., 2015), yra astrocitų tipas, išreiškiantis svarbius ląstelių proliferacijos žymenis, tokius kaip glijos fibrilinės rūgšties baltymas, dauginantis ląstelės branduolinis antigenas ir nestinas (Kempermannet al., 2018).

Po ląstelių dalijimosi proceso dauguma ląstelių patiria apoptozę arba yra fagocituojamos mikroglijų (Li ir Barres, 2018). Išlikę neuroblastai nustoja ekspresuoti su ląstelių proliferacija susijusius baltymus ir pradeda ekspresuoti struktūrinius baltymus, tokius kaip dvigubas kortinas; Nuo to momento dvigubo kortino ekspresijos, neuronų branduolio baltymo, kalretinino ir kalbindino susiejimas apibūdina ląstelių diferenciacijos procesą (Kempermann ir kt., 2015).

Šie naujai sukurti neuronai subręsta granuliuotoje danties srityje ir yra sužadinami glutamaterginiai neuronai. Tada šių ląstelių neurogenezę reguliuoja neurotrofino lygiai, tokie kaip smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF). Todėl stimulai, trukdantys BDNF gamybai ir veiklai, taip pat turi įtakos suaugusiųjų hipokampo neurogenezei (Zhang ir kt., 2018).

Šiuos dinaminius sinapsinio struktūrinio komplekso pokyčius stipriai reguliuoja sąveika tarp presinapsinio terminalo, postsinapsinio regiono ir astrocitų, žinomų kaip trišalės sinapsės. Perisinapsiniai astrocitų procesai vaidina svarbų vaidmenį stabilizuojant ir brendant dendritinius stuburus, darydami įtaką neuroplastiškumo dinamikai (Haroon ir kt., 2017; Li ir Barres, 2018).

Astrocitai ekspresuoja metabotropinius ir jonotropinius receptorius, kuriuos gali suaktyvinti neurotransmiterių (norepinefrino, acetilcholino ir glutamato) išsiskyrimas. Tokiu būdu astrocitai gali keistis, leisdami jiems aptikti ir moduliuoti sinapsinio aktyvumo stiprumą (Verkhratsky ir Nedergaard, 2018).

Ca2+ koncentracijos padidėjimas astrocituose priklauso nuo neuronų aktyvumo ir skatina kelių gliotransmiterių (ATP ir glutamato) išsiskyrimą sinapsėje, o tai suteikia daugybę būdų kontroliuoti sinapsinį aktyvumą (Rusakov, 2015; Bazargani ir Attwell, 2016).

Be to, astrocituose gausu glutamato, glicino ir aminosviesto rūgšties transporterių, kurie naudojami pašalinti juos iš sinapsinio plyšio ir per fermentus paversti pirmtakais, o po to presinapsiniuose galuose vėl paverčiami aktyviais siųstuvais.

Taigi astrocitai prisideda prie neuroprotekcijos, nes palaiko žemą ekstrasinapsinio glutamato kiekį, kad išvengtų eksitotoksiškumo.

Šiuo atžvilgiu literatūra rodo, kad astrocitai gali išskirti daug citokinų ir chemokinų, tokių kaip interleukinas 1 (IL-1), IL6, chemokino CXC motyvo ligandas-1, IL-8, branduolinis faktorius-kappaB. , interferono - -sukeltas baltymas 10, naviko nekrozės faktorius, CC motyvo ligando chemokinas, makrofagų uždegiminis baltymas 1 alfa, makrofagų migraciją slopinantis faktorius ir granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius, sukeliantis lėtinių cirkuliuojančių leukocitų infiltraciją į smegenis. uždegiminis procesas, kurį gali sukelti perivaskulinis mikroglijos aktyvumas (Lian ir Zheng, 2016; Liebner ir kt., 2018). Nuolatinis glijos ląstelių aktyvavimas, sukeliantis uždegimą, gali būti neurotoksinis atsakas, kuris gali būti glaudžiai susijęs su neurodegeneracinių ligų progresavimu (Osborn ir kt., 2016; Kawano ir kt., 2017).

Taigi, reaguodami į įvairių formų įžeidimus, įskaitant išemiją, traumą ir neurodegeneracines ligas, tokias kaip Alzheimerio liga, astrocitai atlieka didelius ląstelių ir molekulinius pokyčius, dėl kurių atsiranda funkcinių pokyčių, kad aktyviai moduliuotų sinaptinį plastiškumą.

Tarp funkcinių molekulinių pokyčių išsiskiria dvi sistemos: glutamaterginė ir cholinerginė. Glutamaterginėje sistemoje N-metil-D-aspartato (NMDA) receptoriai yra esminiai nuo veiklos priklausomo sinapsinio plastiškumo tarpininkai, dalyvaujantys kognityvinėse funkcijose, tokiose kaip mokymasis ir atmintis (Volianskis ir kt., 2015).

NMDA receptorius turi di- arba triheteromerinę struktūrą ir turi būti sudarytas iš dviejų GluN1 subvienetų, susijusių su GluN2 subvienetais arba GluN2 ir GluN3 mišiniu.

Hipokampe vyrauja heteromerinė struktūra su GluN1-N2A ir GluN1-N2B subvienetais. Kadangi kiekvienas GluN2 subvienetas suteikia unikalių signalizacijos savybių perdavimo galimybių, buvo intensyviai spėliojama, kad NMDAR subvieneto sudėtis sukelia LTP arba ilgalaikę depresiją (LTD).

Žinoma, kad sergant Alzheimerio liga, didelis amiloidinių plokštelių tankis hipokampe skatina didesnį NMDA Glu-N2A subvienetų pakeitimą Glu-N2B (viakalpainais), palengvinančiais receptorių prisijungimą prie SAP-102, o tai rodo didelį ekstrasinapsinių regionų mobilumą ( Parsonsand Raymond, 2014; Zhang ir kt., 2016).

Taigi, vietoj to, kad NMDA-R2B būtų internalizuotas endocitozės būdu, kad būtų galima perdirbti, jis intensyviau pasklis iš šono į ekstrasinapsinę vietą, kuri yra svarbus signalizacijos takų centras, sukeldamas apoptotinę neuronų mirtį (per kaspazę{3}}) (Parsons ir Raimondas). , 2014; Zhang ir kt., 2016 m.; Be to, literatūra rodo, kad inkarinis baltymas PSD-95 jungiasi su citoskeleto baltymais, susijusiais su sinapsiniu ryšiu, taip pat kontroliuojančiu sinapsių architektūrą ir morfologiją (de Wilde ir kt., 2016); todėl jis yra labai svarbus sinapsinei stabilizacijai ir receptorių srauto reguliavimui, pradedant receptorių pritraukimu iš ekstrasinapsinės vietos iki aktyvios zonos, keičiant tarpląstelinius signalinius baltymus.

Apie cholinerginės sistemos svarbą LTP moduliacijai ir indukcijai pranešta ankstesniuose tyrimuose, rodančiuose, kad presinapsiniuose neuronuose 7 cholinerginiai receptoriai indukuoja neurotransmiterių, dalyvaujančių formuojant LTP, tokių kaip glutamatas, sintezę ir išsiskyrimą, kaip aptarta aukščiau (Lozada ir kt., 2012; Haam ir Yakel, 2017) (2 pav.).

Postsinapsiniuose neuronuose tas pats receptorius veikia nuo Ca2+/kalmodulino priklausomą baltymų kinazės kelią, kur membraninis Ca2+ pralaidumas sukelia baltymo kinazės A aktyvaciją ir dėl to CREB fosforilinimą, kuris yra atsakingas už baltymų sintezės reguliavimą. reikalingi sinapsiniams pokyčiams, kurie atsiranda mokymosi metu, stabilizuoti (2 pav.).

Jo aktyvumą reguliuoja fosforilinimas, daugiausia Ser133, per kelis baltymus, tarp jų CAMKIV, kuris veikia kaip kalmodulino efektorius ir skatina įvairių baltymų, tokių kaip subrendęs BDNF, išsiskyrimą, kuris po sąveikos su specifiniu tropomiozino receptorių kinaze B. postsinapsinė membrana atlieka savo pagrindines funkcijas, susijusias su naujų neuronų augimu ir diferenciacija bei dendritinių šakų brendimu ir tobulėjimu (Beeri ir Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Šios stimuliacijos sujungia citoskeleto baltymus, tokius kaip integrino ir aktino kompleksai, su postsinaptiniais dendritais, o šios sistemos pokyčiai keičia dendritinių spuogelių tankį (Lei ir kt., 2016; Kulik ir kt., 2019).

Taigi, kontaktas tarp aksonų ir dendritų padidėja ir sukelia morfologinius ir (arba) neurotransmisijos pokyčius sinapsėse. Alfa7 cholinerginis nikotino receptorius vaidina svarbų vaidmenį neuroplastiškumo, neuroapsaugos ir atminties atkūrimo srityse tiek sveikomis, tiek ligomis. Neseniai mūsų tyrimų grupė parodė, kad farmakologinis receptorių antagonizmas neleido atsigauti pelėms, kurioms buvo pateiktas eksperimentinis neurodegeneracijos modelis, po kurio buvo atliktas dėmesys, kaip atminties atkūrimo strategiją (TellesLongui ir kt., 2019).

7 receptoriaus aktyvinimas padidina baltymų kinazės Akt fosforilinimą, nes receptorius per Janus kinazę 2 gali aktyvuoti fosfoinozitido 3- kinazę (PI3K), todėl inaktyvuojama glikogeno sintazės kinazė 3 ir padidėja Bcl-2, sukelianti neuroprotekciją. PI3K/Akt kelias taip pat gali suaktyvėti, kai BDNF ir NGF neurotrofinai prisijungia prie atitinkamų receptorių.

Aktfosforilinimas ir aktyvinimas įgalina ląsteles išgyventi, slopina proapoptotinį Bad baltymą ir suaktyvina ĸĸB kinazės inhibitorių, slopinantį NF-ĸB susidarymą (Lee, 2015).

BDNF dalyvavimas neuroplastikoje yra ypač svarbus tiek struktūriniams pokyčiams, tiek sinapsinei funkcijai (Sasi ir kt., 2017; Kowianski ir kt., 2018), kur BDNF teigiamai reguliuoja baltymų, susijusių su sinapsiniais pokyčiais, sintezę (Leal ir kt., 2015). Kiti BDNF svarbos įrodymai yra šio neurotrofino buvimas presinapsiniuose glutamaterginiuose neuronuose (Sasi ir kt., 2017).

BDNF daro įtaką neurogenezės procesui danties dantyte, kuris, pageidautina, sudaro glutamaterginius neuronus (Leal ir kt., 2015; Haam ir Yakel, 2017), dar labiau pabrėždamas jo vaidmenį tiek struktūriniame, tiek funkciniame neuroplastiškume.

Be svarbaus vaidmens, kurį BDNF vaidina inneuroplastiškumą, kiti neurotrofinai taip pat prisideda prie šio proceso moduliavimo. Pavyzdys yra į insuliną panašus augimo faktorius 1 (IGF-1), kuris gali moduliuoti glutamatergikreceptorius (Dyer ir kt., 2016).

Šis augimo faktorius trukdo AMPA receptorių gyvybingumui, skatina klatrino sukeltą dendocitozę ir daro IGF-1 svarbiu LTD moduliatoriumi. Be to, atrodo, kad IGF-1 padidina glutamaterginių sinapsių efektyvumą, reguliuodamas nuo įtampos priklausomą Ca{{4. }} kanalų (Dyer ir kt., 2016; Herrera ir kt., 2019).

IGF-1 taip pat dalyvauja PI3K/Akt kelio aktyvavime, suaktyvindamas tarpląstelinę kaskadą, galinčią skatinti ląstelių išlikimą ir neuroapsaugą (Bianchi ir kt., 2017; Wrigley ir kt., 2017). Galiausiai IGF-1 didėja. TRKB receptorių ekspresija, todėl ji tampa lengviau prieinama prisijungimui prie BDNF (Li ir kt., 2013).

Neurodegeneracijos Nekrozės mechanizmai

Ląstelių mirtis dėl nekrozės pasižymi patologiniu procesu, nes aktyvuota stimuliuoja imuninės sistemos veiklą. Tokio tipo mirtis gali atsirasti esant ekstremalioms sąlygoms, tokioms kaip hipoksija, išemija, apsinuodijimas, piktnaudžiavimas narkotikais ir kaimyninių ląstelių autoimuninės reakcijos (Vanden Berghe ir kt., 2014; Zhang ir kt., 2017).

Plazminė membrana yra pažeista, dėl to prarandama ląstelių apsauga, padidėja citoplazmos ir mitochondrijų tūris ir ekstravazuojamas vidinis ekstraląstelinis turinys (Lalaoui ir kt., 2015).

Šis ląstelės sandaros pokytis sukelia uždegiminį atsaką, suaktyvindamas imuninės sistemos veiksnius, tokius kaip limfocitai, makrofagai, ILS ir transkripcijos faktoriai (TNF) (Zhang ir kt., 2017).

Be to, šios sistemos suaktyvinimas taip pat paveikia kaimynines ląsteles ir aplinką, o tai gali sukelti grandinės mirtį.

For more information:1950477648nn@gmail.com