Metabolinė aminorūgščių homeostazė ir diabetinė inkstų liga{0}} % echinakozido

7. Šakotosios grandinės aminorūgštys

Šakotosios grandinės aminorūgštys (BCAA) leucinas, izoleucinas ir valinas yra būtinos AA, kurias gali sintetinti tik bakterijos, augalai ir grybai, taip pat jų galima gauti iš dietinės vištienos krūtinėlės, jautienos, tuno, pupelių ir vyšnių. Priešingai nei dauguma AA, BCAA skeleto raumenyse paverčiami šakotosios grandinės keto rūgštimis (BCKA) ir tada patenka į sisteminę kraujotaką [72]. BCAA yra gerai žinomi dėl savo lemiamo vaidmens skatinant raumenų ir baltymų sintezę ir moduliuojant energijos apykaitą fizinio krūvio metu, kuriuos abu skatina mTOR signalizacijos kelio aktyvinimas [73]. Papildomi BCAA veikia kaip pagrindiniai mitybos signalai arba medžiagų apykaitos reguliatoriai gliukozės homeostazei, imuniniam atsakui ir žarnyno vystymuisi. Taip pat pažymėtina, kad BCAA papildai yra ypač reikalingi2 tipo diabetaspacientų su pradineinkstų funkcijos sutrikimas[74]. Buvo pranešta, kad BCAA kovojaoksidacinis stresasvidujediabeto inkstaižiurkės irpalengvinti diabetinį inkstų pažeidimą, toks kaipglomerulų hipertrofija, kuris daugiausia buvo tarpininkaujamas JNK/TGF- 1/MMP-9 keliu [75] (6 pav.).

SPAUSKITE ČIA, KAD GAUTI 25 % echinakozido IR 9 % AKTEOZIDO (VERBASKOSIDO) CISTANČIŲ INKSTUMS

Nepaisant BCAA naudos medžiagų apykaitos sveikatai, tyrimai taip pat pripažino, kad BCAA homeostazės sutrikimas prisideda prie patologinių diabeto būklių nutukimo ir diabeto gyvūnų modeliuose [76]. Kliniškai didelis BCAA kiekis plazmoje randamas diabetu sergantiems pacientams [77]. Esant dideliam gliukozės kiekiui, raumenų baltymų skaidymas yra stipresnis nei BCAA oksidacija; kartu su rimta hipoksija dėl uždegimo ir ER streso, tai sukelia BCAA slopinimo katabolizmą [73]. Tuo tarpu diabetinė žarnyno mikrobų disbiozė, kurią sukelia atsparumas insulinui, taip pat sustabdo BCAA skilimo metabolizmą [78, 79]. Pakitęs BCAA katabolizmas daugiausia atsiranda dėl pakitusio pirmųjų dviejų fermentų: šakotosios grandinės aminotransferazės (BCAT) ir šakotosios grandinės keto rūgšties dehidrogenazės (BCKD) fermentinio aktyvumo. DIO pelėse didelis BCAA / BCKA kiekis slopino Akt2 aktyvaciją ir skatino Akt2 nuo ubikvitino priklausomą skilimą per mTORC2 kelią, priklausomai nuo E3 ligazės Mul1, galiausiai sukeldamas rimtus gliukozės ir lipidų apykaitos sutrikimus kepenyse ir sunkų atsparumą insulinui. kepenys [80]. Kai išsivystė diabetas ir DKD, BCAA kiekis plazmoje pradėjo mažėti. Ilgą laiką hiperinsulinemijos laikotarpiu insulinas skatina BCKD komplekso reguliavimą ir BCKD defosforilinimą, BCAA sumažėjo, todėl DKD progresuoja 5/6 nefrektomijos žiurkės modelyje [81] (6 pav.). Apskritai, BCAA metabolizmas gali padėti išvengti ne tik sunkių gliukozės ir lipidų apykaitos sutrikimų, bet ir progresuojančio inkstų funkcijos sutrikimo, ypač pacientams, sergantiems cukriniu diabetu.

6 pav. BCAA vaidmuo ir jų skilimo metabolizmas sveikatai ir ligoms. Grįžtamoji BCAA katabolizmo transaminacijos reakcija dažniausiai vyksta skeleto raumenyse. Po to, kai BCKA vėl patenka į apyvartą, dauguma jų yra oksidaciniu būdu dekarboksilinami kepenyse. Sveikatos būklės atveju BCAA papildai palaiko baltymų sintezę, energijos apykaitą, gliukozės homeostazę, imuninį atsaką, žarnyno vystymąsi ir inkstų apsaugą. Sergant cukriniu diabetu, per didelis BCAA kiekis kartu su žarnyno mikrobų disbioze prisidės prie hiperglikemijos ir hiperinsulinemijos. Ir atvirkščiai, mažas BCAA kiekis sumažins inkstų funkciją. Santrumpos: BCKDC, BCKDC kompleksas; JNK, c-Jun N-galo kinazė; MMP-9, matricos metaloproteinazė-9.

8. Diskusija ir numatomos ateities perspektyvos

Kaip žinoma dėl esminių maistinių medžiagų, AA dalyvauja palaikant ir reguliuojant metabolinę homeostazę. Įprastomis aplinkybėmis tinkamas AA kiekis vaidina teigiamą vaidmenį palaikant organizmo funkcijas, tokias kaip baltymų ir polipeptidinių hormonų sintezė, energijos balansas, gliukozės reguliavimas ir lipidų apykaita. Šioje apžvalgoje buvo apibendrinti kelių AA pranašumai. Žmonėms histidinas gali turėti įtakospriešuždegiminis, antioksidantas, irinkstų apsauginis vaidmuo; triptofanas gali reguliuoti gliukozės metabolizmą; glutaminas gali palaikyti glikogeno kiekį kraujyje; ir BCAA gali atsispirti oksidaciniam stresui ir palengvinti inkstų pažeidimą sergant diabetu. Be to, triptofanas parodė apsauginį poveikį žarnyno barjero pažeidimui in vitro, metioninas buvo naudingas atsparumui oksidaciniam stresui in vitro ir vaisiaus inkstų displazijai, kurią sukėlė netinkama mityba nėščioms žiurkėms, o glutaminas slopina oksidonitrozacinį stresą ir apsaugo inkstų funkciją STZ sukeltos žiurkės (7 pav.)

7 pav. Pakitusios AA metabolinės homeostazės veikimo mechanizmaiDKD progresavimas, AA, kai aktyvuojasi jų metabolitai (ty IMP, IS, PS ir Hcy).inkstų oksidacinis stresas, ER stresas, uždegimo fibrozė ir santykinis apoptozės signalizacijos kelias, kuris gali skatinti progresuojančią inkstų pažeidimądiabetinės būklės. Santrumpos: IGR, sutrikusi gliukozės reguliacija; IGT, sutrikusi gliukozės tolerancija; IR, atsparumas insulinui.

Tačiau AA funkcija taip pat priklauso nuo metabolinės homeostazės. Tokie veiksniai kaip netinkamas suvartojimas, atsparumas insulinui ir žarnyno bakterijų disbalansas sunaikins pradinę AA medžiagų apykaitos pusiausvyrą, todėl jie praras savo teigiamą poveikį ir netgi sukels žalą organizmui, tapdami patogeniniu DKD progresavimo veiksniu, pagrindiniu pagrindiniu eksperimentinio tyrimo etapu. Pavyzdžiui, dėl diabetinės žarnyno mikrobinės disbiozės nenormalus tarpinio produkto IMP, gauto iš histidino, kaupimasis ne tik pažeidžia žarnyno barjerą ir sukelia uždegimą, bet ir sukelia atsparumą insulinui, naikina gliukozės toleranciją ir netgi gali būti pagrindinis veiksnys, sukeliantis DKD. .

Mikrobų gaminamas IS, gautas iš triptofano, jungiasi prie AHR kaip specifinio ligando ir stimuliuoja NF-κB p65/TGF- 1 signalizacijos kelią, kad sukeltų inkstų uždegimą ir fibrozę. Metionino metabolizmo sutrikimas ne tik sukelia DNR metilinimo sutrikimą, bet ir nenormalų metabolinių tarpinių Cys ir Hcy padidėjimą, sukelia atsparumą insulinui, sukelia inkstų kanalėlių ląstelių ir podocitų apoptozę ir apsunkina inkstų funkcijos pažeidimą. Per didelis glutamino vartojimas suaktyvins GFPT, sukels inkstų uždegimą ir fibrozę. Dėl žarnyno sutrikimo tirozinas nenormaliai virsta PS per kepenų metabolizmą, o tai gali sukelti glomerulų bazinės membranos sustorėjimą, podocitų sunaikinimą, kraujagyslių uždegimą ir fibrozę, dėl kurios atsiranda proteinurija. Sutrikęs BCAA katabolizmas blokuoja insulino signalizacijos kelią ir sukelia gliukozės bei lipidų apykaitos sutrikimus (7 pav.). Tai galima peržiūrėti, atsižvelgiant į teigiamą arba neigiamą AA metabolinės homeostazės poveikį DKD atsiradimui ir vystymuisi. Dėl AA metabolizmo disbalanso dažnai padaugėja kenksmingų cirkuliuojančių metabolitų, o tai lemia ląstelių signalizacijos takų pokyčius, o vėliau tiesiogiai arba netiesiogiai sukelia DKD progresavimą. Nors tyrimai turėtų būti sutelkti į tikslinį išaiškinimą, skirtingų AA metabolinės homeostazės spektro jungčių svarstymas, siekiant paaiškinti DKD patogenezę, yra palankesnis AA metabolizmo atsigavimui ir suteikia veiksmingesnes mitybos strategijas klinikiniam DKD gydymui.

AA metabolinės homeostazės ir DKD sąveikoje matyti, kad daugelio kenksmingų metabolitų gamybai didelę įtaką daro žarnyno barjero ir žarnyno mikrobiotos sutrikimas [82,83]. Sergant cukriniu diabetu, ženkliai sumažėja žarnyno bakterijų gausa, pakinta žarnyno bakterijų struktūra, pakinta Bacteroides/Firmicutes phyla dalis [84]. Tuo pačiu metu žarnyno mikrobų metabolitų omikos analizės taip pat parodė, kad tokiomis sąlygomis susidaro daug ureminių toksinų. Dėl žarnyno mikrobiotos naikinimo sustiprėja imuninis atsakas, todėl pamažu pažeidžiama žarnyno trakto barjerinė funkcija, dėl to į kraujotaką iš žarnyno trakto nuolat patenka toksinai. Azotinės AA grupės galiausiai metabolizuojamos ir pašalinamos inkstuose, o tai reiškia, kad jei žarnyno barjeras ir žarnyno mikrobiota nėra veiksmingai atkurti diabeto stadijoje, galiausiai padidės inkstų našta, sukeldama progresuojančią inkstų funkcijos sutrikimą. Todėl šiame darbe buvo apžvelgtas mikrobų gaminamų toksinų, gautų iš AA, poveikis DKD vystymuisi, taip pat parodyta galimi ląstelių signalizacijos keliai, kuriuos jie tarpininkauja, kad sukeltų inkstų pažeidimą. Bendrai diabetu sergantiems pacientams labai svarbu atkreipti dėmesį į žarnyno barjerų apsaugą ir žarnyno mikrobiotos moduliavimą, kad būtų sumažintas žalingų metabolitų nutekėjimas žarnyne ankstyvoje stadijoje ir būtų geriau išvengta diabeto ir DKD komplikacijų mitybos požiūriu.

Esamų diagnostinių biologinių žymenų, tokių kaip bendras kraujo kreatininas, karbamido azotas, cistatinas C ir kt., trūkumai tampa vis ryškesni. Kliniškai nustatyta, kad kreatinino kiekis kraujyje yra labai jautrus vidiniams ir išoriniams veiksniams, tokiems kaip baltymų suvartojimas ir pacientų vaistų bei medžiagų apykaitos skirtumai [85]. Kraujo karbamido azotas yra labai jautrus nefritui [86]. Dabartinis trūkumas turi įtakos diagnozės tikslumui ir mitybos būklės įrodymų trūkumui. Remiantis AA homeostazės ir DKD progreso sąsajomis, kai kurie pirmiau minėti galimi biomarkeriai, tokie kaip IMP, IS, Hcy ir PS, yra naudojami klinikinei DKD diagnozei. Koncentracijos plazmoje arba AA proporcijos organizme disbalansas taip pat gali būti naudojamas prognozuojant ir diagnozuojant ligą. Pavyzdžiui, valinas, Cys, N-acetilo aspartatas, izoleucinas, asparaginas, betainas ir L-metioninas gali būti pagrindiniai 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų progresavimo iki DKD veiksniai, o sumažėjęs histidino ir valino kiekis plazmoje gali būti naudojamas atskirti DKD sergančius pacientus. 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų ir sveikų kontrolinių asmenų [8,87]. Visų pirma buvo išaiškinta, kad BCAA ir susiję metabolitai yra pripažinti potencialiais nutukimo, atsparumo insulinui, 2 tipo diabeto ir širdies ir kraujagyslių ligų biologiniais žymenimis žmonių grupėse [88, 89]. Be to, taip pat buvo patvirtinta, kad BCAA katabolizmo moduliavimas yra naudingas gerinant diabeto progresavimą [90], kurį dar labiau parodo natrio / gliukozės kotransporterio 2 slopinimas [91, 92]. Tikimasi, kad AA metabolinės homeostazės pokyčiai diabeto progresavimo metu bus taikomi prognozuojant ir diagnozuojant DKD. Tiesą sakant, buvo atlikta integruota metabolitų biomarkerių, įskaitant valiną, leuciną, izoleuciną, proliną, tiroziną, liziną, glutamatą, gliciną, alaniną, palmitino rūgštį, 2-aminoadipo rūgšties seriną ir citruliną, analizė klinikinei diagnozei atlikti ir prediabeto ir 2 tipo diabeto gydymas [93,94]. Šiais laikais naudojant mašininio mokymosi privalumus analizuojant didelius genomikos, epigenetikos, transkriptomikos, proteomikos ir metabolomikos duomenis realaus pasaulio klinikinėse programose suteikiama puiki galimybė sukurti kelis biomarkerius ir išvengti informacijos svyravimų dėl pavienių ar izoliuotų biomarkerių dėl bendro vertinimo efektyvumo. Klinikiniam DKD progresavimo prognozavimui ir diagnozavimui gali būti tinkamiau atlikti išsamų įvertinimą, pagrįstą AA homeostazės spektru ir visa metabolizmo būkle.

Iš viso pacientams, sergantiemsnuo dializės nepriklausanti ŠKL, be ekspertų rekomenduojamo 0,8 g/kg kūno svorio per dieną baltymų suvartojimo [95], AA metabolinės homeostazės vaidmuo turėtų būti išsamiai apsvarstytas. Pavyzdžiui, DKD sergantiems pacientams tikslinga papildyti histidiną ir BCAA ir apriboti triptofano, metionino, glutamino ir tirozino vartojimą. Taip pat turime atkreipti dėmesį į AA proporciją ir nuolat optimizuoti baltymų dietą.

Autoriaus indėlis: LL ir QC prisidėjo prie šio straipsnio rengimo. QC ir TW prisidėjo prie šios diskusijos. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC ir TW kritiškai peržiūrėjo šį rankraštį dėl svarbaus intelektualinio turinio ir patvirtino, kad galutinė versija bus paskelbta. LL, QC ir TW yra atsakingi už viso šio darbo vientisumą. Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: šį darbą finansavo Kinijos nacionalinis gamtos mokslų fondas (Nr. 81873100) ir Tiandzino švietimo komiteto mokslinių tyrimų projektas (Nr. 2021KJ133).

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas: Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas: Netaikoma.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

1. Inkstų liga: Pasaulinių rezultatų gerinimas (KDIGO) Diabeto darbo grupė. KDIGO 2022 klinikinės praktikos gairės, skirtos diabeto gydymui sergant lėtinėmis inkstų ligomis.Kidney Int.2022, 102, S1–S127. [CrossRef]

2. Amerikos diabeto asociacija. Įvadas: diabeto medicininės priežiūros standartai-2022.Diabeto priežiūra2022, 45, S1–S2. [CrossRef] ["PubMed"] 

3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Diabetine nefropatija sergančių pacientų prognozinio vertinimo modelis.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [CrossRef] ["PubMed"] 

4. Vartakas, T.; Godson, C.; Brennan, E. Diabetinės inkstų ligos pro-sprendžiamųjų mediatorių terapinis potencialas.Adv. Narkotikų Deliv. Rev.2021, 178, 113965. [CrossRef] ["PubMed"] 

5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomerulinė hiperfiltracija.Nat. Kunigas Nefrolis.2022, 18, 435–451. [CrossRef] ["PubMed"] 

6. Md Domas, Z.; Satakė, E.; Skupienis, J.; Krolevskis, B.; O'Neil, K.; Willency, J.; Dillon, S.; Wilsonas, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; ir kt. Cirkuliuojantys baltymai apsaugo nuo inkstų susilpnėjimo ir progresavimo iki paskutinės inkstų ligos stadijos pacientams, sergantiems cukriniu diabetu.Sci. Vertimas Med.2021, 13, eabd2699. [CrossRef] 

7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Dietiniai baltymai, medžiagų apykaita ir senėjimas.Annu. kun. Biochem.2016, 85, 5–34. [CrossRef] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Sutrikęs aminorūgščių metabolizmas ir jo koreliacija su diabetinės inkstų ligos progresavimu sergant 2 tipo cukriniu diabetu.Maistinių medžiagų2022, 14, 3345. [CrossRef] 

9. Hu, X.; Guo, F. Amino rūgščių jutimas metabolinėje homeostazėje ir sveikatai.Endokr. Rev.2021, 42, 56–76. [CrossRef]

10. Jušaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossito, L.; Groffas, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manningas, B.; ir kt. DEPDC5-priklausomi mTORC1 signalizacijos mechanizmai yra labai svarbūs siekiant užkirsti kelią traukuliams ūmaus badavimo metu.Cell Rep.2022, 40, 111278. [CrossRef] 

11. Fang, H.; Akmuo, K.; Wanderis, D.; Forney, L.; Gettys, T. Dietinio metionino ribojimo ištakos, raida ir ateitis.Annu. Nutr.2022, 42, 201–226. [CrossRef] ["PubMed"]

12. Green, C.; Lammingas, D.; Fontana, L. Molekuliniai mitybos ribojimo mechanizmai, skatinantys sveikatą ir ilgaamžiškumą.Nat. kun. Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [CrossRef] ["PubMed"]

Pagalbinė paslauga:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Parduotuvė:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop