Metchnikoff palikimas: įgimto imuniteto displazinis pobūdis mielodisplastiniuose sindromuose

Daugiau nei prieš šimtmetį Metchnikoff pajūrio tyrimai dėl eukariotinių organizmų reakcijos į sukeltą uždegimą leido mums suprasti įgimtą imuninę sistemą.1 Šios sistemos limfoidinių / makrofagų komponentų disbalansas sergant mielodisplaziniais sindromais (MDS) sukelia neigiamą poveikį. imunologinė aplinka autoimuninių sutrikimų vystymuisi šiose ligų spektre.

Įgimta imuninė sistema yra imuninės gynybos jėga, su kuria gimsta žmogaus kūnas. Jis gali atpažinti ir atakuoti svetimus patogenus, kurie įsiskverbia į organizmą gamindamas daugybę antibakterinių medžiagų ir fagocitų, kad apsaugotų žmogaus kūną nuo ligų ir infekcijų. Imunitetas – tai visų organizmo imuninės gynybos mechanizmų, įskaitant įgimtą ir įgytą imuninę sistemą, visuma. Be įgimto imuniteto, turime atkreipti dėmesį ir į kasdieninio imuniteto gerinimą. Iš išteklių mes nustatėme, kad Cistanche gali sustiprinti imunitetą ir gali būti naudojamas kaip kasdienis maisto papildas. Cistanche yra įvairių biologiškai aktyvių ingredientų, tokių kaip polisacharidai ir du grybai, Huangli ir kt. Šie ingredientai gali stimuliuoti įvairias imuninės sistemos ląsteles ir padidinti jų imuninį aktyvumą.

Spustelėkite cistanche naudą sveikatai

Atsižvelgiant į būdingą mieloidinių ir limfoidinių ląstelių indėlį į įgimtą imunitetą, nenuostabu, kad šių ląstelių disreguliacija turi įtakos lėtiniams mieloidinio kloninio kraujo sutrikimams, ypač MDS.2 Citopenijas ir šių sutrikimų progresavimo galimybę daugiausia sukelia jų imunologiniai anomalijos, uždegiminė kaulų čiulpų mikroaplinka, kraujodaros kamieninių ląstelių mutacijų būklė ir pažeidžiamumas slopinantiems citokinams.

Keli epidemiologiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad su MDS susijęs autoimuninių ir uždegiminių sutrikimų dažnis (10-30 proc. ) svyruoja nuo ribotų hematologinių apraiškų, tokių kaip autoimuninė hemolizinė anemija ir imuninė trombocitopeninė purpura, sisteminės ligos, pažeidžiančios kelis organus, įskaitant vaskulitą, jungiamojo audinio ligas, uždegiminį artritą ir neutrofilines ligas.{2}} Kai kurie iš šių sutrikimų gali būti susiję su nepageidaujamomis pasekmėmis (pvz., vaskulitu) arba MDS progresavimu. Ir atvirkščiai, pacientams, sergantiems autoimuniniais sutrikimais, MDS išsivysto didesnė nei bendros populiacijos atstovams.6

Tyrimai, vertinantys sutrikusius biologinius procesus, susijusius su įgimtu imunitetu, kurie yra šių neoplastinių ir autoimuninių / uždegiminių ligų susiejimo pagrindas, suteikė svarbių įžvalgų apie jų bendro atsiradimo patogenezę. Reguliuojančios T ląstelės (Treg) vaidina lemiamą vaidmenį kontroliuojant uždegimą ir autoimuninius sutrikimus7 ir dažnai yra kaulų čiulpuose.

Esant mažesnės rizikos MDS, buvo įrodyta, kad Treg skaičius sumažėjo, todėl gali atsirasti autoimuninių atsakų, įskaitant nukreiptus prieš displazinį kloną.8 Be to, buvo atskirai įrodyta, kad yra interleukino (IL){{ 2}} gaminančių T ląsteles ir padidintą priešuždegiminių citokinų IL-7, IL12, RANTES ir interferono kiekį serume esant mažesnės rizikos MDS.

In chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and some MDS patients, monocytes demonstrate a strikingly abnormal functional imbalance, comprised of >90 procentų klasikinio tipo monocitų9, kurie, stimuliuojant patogeną, gamina daug įvairių citokinų, įskaitant granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių, IL-10, CCL2, IL-6 ir S100 uždegiminius baltymus. . Pastarieji baltymai susidaro reaguojant į piroptozės aktyvavimą – uždegiminį ląstelių mirties procesą, susijusį su mieloidiniais kloniniais sutrikimais.2 Padidėjęs neoplastinių CMML kraujodaros pirmtakų jautrumas mikroaplinkos uždegiminiams citokinams, tokiems kaip granulocitų-makrofagų kolonija. taip pat buvo įrodyta.

Ląstelių populiacijos dydį nustato apoptozė, užprogramuota ląstelių mirties forma, kuri kinta įvairiais ligos trajektorijos etapais. Tačiau klinikinėje aplinkoje, kur atsiranda uždegiminių sutrikimų, suaktyvėjusių uždegimų sukelta piroptozė taip pat labai prisideda prie ląstelių mirties sergant MDS.2 Uždegimai yra tarpląstelinių poli-baltymų kompleksų, daugiausia sudarytų iš jutiklio, adapterio baltymo ir efektoriaus, klasė. 10,11 Nukleotidus surišantis domenas (NOD), panašus į receptorių NLRP3, yra redoksui jautrus citozolinis jutiklis, įdarbinantis ASC (su apoptoze susijusį į dėmelius panašų baltymą, turintį kaspazės įdarbinimo domeną) adapterio baltymą. NEK7, su NIMA susijusios kinazės (NEK) šeimos narys, yra susijęs su uždegimo efektoriaus funkcijos kontrole.12

Reaguojant į įvairius patogeninius dirgiklius, sukeliančius pasroviui vykstančių reakcijų kaskadą, sutrikusi ląstelių homeostazė, įskaitant mitochondrijų disfunkciją ir rinkliavos receptorių signalizaciją per reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS), yra signalai, reguliuojantys NEK{0}}sukeliamą NLRP3 uždegiminį aktyvavimą.{2} }} Ši sąveika savo ruožtu sukelia ASC polimerizaciją į didelius citoplazminius agregatus, vadinamus ASC dėmelėmis, leidžiančiais prijungti ir aktyvuoti kaspazę-1, kuri gamina subrendusią IL-1 ir IL-18 (interferoną). - indukuojantis faktorius) priešuždegiminiai citokinai, kurie išskiriami į ekstraląstelinę erdvę kaip uždegiminiai piroptozės efektoriai.

Šiame Haematologica numeryje Wang ir kt.13 aprašo, kad plazmoje yra piroptozinių ląstelių mirties žymenų (ASC dėmių), atsirandančių aktyvavus uždegimą MDS kaulų čiulpų ląstelėse pacientams, gydytiems rekombinantiniu eritropoetinu ir lenalidomidu. Autoriai naudojo konfokalinę ir elektroninę mikroskopiją, kad vizualizuotų ir srauto citometriją, kad nustatytų šias dėmes, kurios išsiskiria citolizės metu ir ilgą laiką cirkuliuoja periferiniame kraujyje dėl jų būdingo atsparumo skilimui.

Jie pateikia duomenis, rodančius, kad tokie matavimai gali būti naudingi siekiant nustatyti uždegiminį aktyvavimą, identifikuotą pagal šį piroptozinį biomarkerį (ASC dėmes), ir rodo, kad ši savybė kartu su eritropoetino kiekio serume įvertinimu gali būti metodas mažesnės rizikos MDS sergantiems pacientams aptikti. kurių anemijai gali būti naudingas gydymas lenalidomidu ir eritropoetinu. Šios išvados yra potencialiai naudingas požiūris į klinikinį uždegimo įvertinimą. Tačiau jiems reikia papildomo patvirtinimo, ypač atsižvelgiant į jų specifiškumą ir jautrumą MDS pacientų reakcijai į gydymą.

Yra genetinis uždegiminių reiškinių, prisidedančių prie kai kurių su MDS susijusių klinikinių būklių, pagrindas. Tiek gemalo linijos, tiek somatinės mutacijos buvo susijusios su mieloidinėmis uždegiminėmis ligomis, įskaitant Schwachman-Diamond sindromą, autosominę recesyvinę paveldimą ligą su kaulų čiulpų nepakankamumu ir uždegiminiais simptomais, ir mieloidiniu ribotu kriopirinu susijusį periodinį sindromą (CAPS), autouždegiminį. liga, susijusi su NLRP3 geno mutacijomis.14 Šio geno polimorfizmai gali turėti įtakos kintamiems MDS pacientų uždegiminiams klinikiniams požymiams. TET2 ir susijungimo genų mutacijos, dažnos MDS, prisideda prie uždegiminių genų ekspresijos makrofaguose ir yra susijusios su širdies ir kraujagyslių uždegiminėmis ligomis. Ūminė leukeminė transformacija dažniau pasireiškia MDS sergantiems pacientams, turintiems autouždegiminių požymių, nei tiems, kurie neturi.

Neseniai kliniškai sunki autouždegiminė liga, susijusi su MDS ir kitais mieloidiniais sutrikimais, vadinama VEXAS sindromu (būdinga vakuolėmis mieloidiniuose pirmtakuose, nenormali E{0}}fermentų funkcija, susieta su X, autouždegiminiai sutrikimai, somatinė mutacija). somatinė UBA1 geno mutacija.15 Šis sutrikimas išvengė daug ankstesnio klinikinio dėmesio, nes geno nefiksuoja dauguma dabartinių naujos kartos sekos nustatymo mutacijų skydelių.\

MDS pacientų, turinčių sutrikusių imuninių ir uždegiminių komponentų, gydymas buvo problemiškas. Tam tikros susijusios ligos, pvz., CAPS ir Schnitzlerio sindromas su NLRP3 aktyvacija, IL-1 ir IL1 receptorių antagonistai buvo naudingi gydant ligą ir šiuo metu svarstomos dėl MDS.11,12,16 Nors kai kurie MDS pacientai serga abiem atvejais. ligos elementai gali reaguoti į gydymą hipometilinančiais agentais arba IL-1 arba IL-6 arba atitinkamų jų receptorių antagonistais, atrodo, kad šios ligos atveju šie vaistai turi tik laikinąjį poveikį; nepaisant to, jie gali būti steroidų tausojantys kaip pagalbinė priemonė simptomams valdyti.17

Buvo įvertinti kiti molekuliniai taikiniai gydant tokius pacientus, įskaitant Toll receptorių arba Brutono tirozino kinazės signalizacijos slopinimą.2 Neseniai atrastas NLRP3 aktyvinimo NEK7 komponentas gali būti naujas taikinys uždegimo efektorinės rankos inhibitoriams.12 Be to, atsižvelgiant į svarbų Trego vaidmenį kontroliuojant uždegimą ir jo trūkumą mažesnės rizikos MDS sergantiems pacientams, Treg vartojimas kaip ląstelių terapijos požymis tokiems pacientams gali būti naudingas gydant šią neoplastinę ligą su sutrikusiu įgimtu imunitetu.18

Taigi Wang ir kt.13 straipsnyje skelbiami metodai, kaip pagerinti supratimą apie patogeninius mechanizmus, lemiančius esminę uždegimo ir mieloidinės neoplazijos sąveiką. Tokia pažanga turėtų palengvinti veiksmingesnių displastinio įgimto imuniteto, susijusio su MDS hematouždegiminiu pobūdžiu, gydymo metodų kūrimą.

Atskleidimai

Jokių interesų konfliktų, kuriuos reikia atskleisti.

Nuorodos

1. Gordon S. Elie Metchnikoff: natūralaus imuniteto tėvas. Eur J Immunol. 2008;38(12):3257-3264.

2. Sallman D, A sąrašas. Pagrindinis uždegiminio signalizacijos vaidmuo mielodisplazinių sindromų patogenezėje. Kraujas. 2019; 133 (10): 1039-1048.

3. Mekinian A, Grignano E, Braun T ir kt. Sisteminės uždegiminės ir autoimuninės apraiškos, susijusios su mielodisplaziniais sindromais ir lėtine mielomonocitine leukemija: Prancūzijos daugiacentris retrospektyvus tyrimas. Reumatologija (Oksfordas). 2016;55(2):291-300.

4. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G. Paraneoplastiniai autoimuniniai reiškiniai pacientams, sergantiems mielodisplaziniais sindromais: atsakas į imunosupresinį gydymą. Br J Haematolis. 1995;91(2):403-408.

5. De Hollanda A, Beucher A, Henrion D ir kt. Sisteminės ir imuninės mielodisplazijos apraiškos: daugiacentris retrospektyvus tyrimas. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(8):1188-1194.

6. Ertz-Archambault N, Kosiorek H, Taylor GE ir kt. Autoimuninės ligos terapijos susiejimas su mielodisplaziniais sindromais ir ūmine mieloidine leukemija. JAMA Oncol. 2017;3:936-943.

7. Plitas G, Rudensky A. Reguliuojančios T ląstelės sergant vėžiu. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:459-477.

8. Kordasti SY, Ingram W, Hayden J ir kt. CD4 ir CD25 didelis Foxp3 plius reguliuojančios T ląstelės mielodisplazinio sindromo atveju. Kraujas. 2007;110(3): 847-850.

9. Selimoglu-Buet D, Wagner-Ballon O, Saada V ir kt. Būdingas monocitų pogrupių pasiskirstymas kaip lėtinės mielomonocitinės leukemijos diagnostinis požymis. Kraujas. 2015; 125 (23):3618-3626.

10. Basiorka AA, McGraw KL, Eksioglu EA ir kt. NLRP3 uždegimas veikia kaip mielodisplastinio sindromo fenotipo variklis. Kraujas. 2016;128(25):2960-2975.

11. Shen HH, Yang YX, Meng X ir kt. NLRP3: perspektyvus terapinis taikinys autoimuninėms ligoms gydyti. Autoimmun Rev. 2018;17:694-702.

12. Liu G, Chen X, Wang, Q, Yuan L. NEK7: galimas su NLRP{2}} susijusių ligų gydymo taikinys. Biomokslo tendencijos. 2020;14(2):74-82.

13. Wang C, McGraw KL, McLemore AF ir kt. Dvigubi piroptoziniai biomarkeriai numato eritroidinį atsaką esant mažesnės rizikos nedel(5q) mielodisplaziniams sindromams, gydomiems lenalidomidu ir rekombinantiniu eritropoetinu. Hematologica. 2022;107(3):737-739.

14. Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogeniniai autouždegiminiai sutrikimai: konceptuali apžvalga, fenotipas ir klinikinis požiūris. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):925-937. 

15. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA ir kt. Somatinės mutacijos UBA1 ir sunki suaugusiųjų autouždegiminė liga. N Eng J Med. 2020;383(27):2628-2638.

16. Dinarello, CA, van de Meer J. Uždegimo gydymas blokuojant interleukiną-1 esant įvairioms ligoms. Nat Rev narkotikų diskas. 2012;11(8):633-652.

17. Fraison JB, Mekinian A, Grignano E ir kt. Azacitidino veiksmingumas autoimuniniams ir uždegiminiams sutrikimams, susijusiems su mielodisplaziniais sindromais ir lėtine mielomonocitine leukemija. Leuk Res. 2016;43:13-17.

18. Sharabi A, Tsokos M, Ding Y ir kt. Reguliuojančios T ląstelės gydant ligą. Nat Rev narkotikų diskas. 2018;17(11): 823-844.

Peteris L. Greenbergas

Stanfordo vėžio institutas, Stenfordas, Kalifornija, JAV

El. paštas: PETER L. GREENBERG – peterg@stanford.edu

doi:10.3324/Haematol.2021.279419

For more information:1950477648nn@gmail.com