Metilksantinai ir neurodegeneracinės ligos: atnaujinta 1 dalis

Santrauka:

Metilksantinai (MTX) yra ksantino dariniai, gauti iš purino. Kadangi natūralūs metilksantinai, tokie kaip kofeinas, teofilinas ar teobrominas, plačiai vartojami maiste, keli sintetiniai, bet ir nesintetiniai metilksantinai naudojami kaip vaistai, ypač gydant kvėpavimo takų susiaurėjimą. Be nusistovėjusio bronchoprotekcinio poveikio, metilksantinai taip pat turi priešuždegiminių ir antioksidacinių savybių, tarpininkauja lipidų homeostazės pokyčiams ir turi neuroprotekcinį poveikį.

Intensyvėjant gyventojų senėjimui, vis daugiau žmonių pradeda atkreipti dėmesį į tai, kaip saugoti savo sveikatą. Tarp jų buvo įrodyta, kad antioksidantai yra veiksmingas būdas padėti žmonėms sulėtinti senėjimo procesą ir pagerinti atmintį.

Antioksidantai reiškia medžiagas, kurios gali atsispirti laisvųjų radikalų oksidacijai organizme. Laisvieji radikalai yra labai aktyvios cheminės molekulės, kurias gamina medžiagų apykaita organizme arba išoriniai aplinkos veiksniai. Kai laisvieji radikalai tam tikru mastu susikaupia, jie atakuoja kūno ląsteles ir pakenks organizmo apsaugai, o tai taip pat yra viena iš pagrindinių žmogaus senėjimo priežasčių. Antioksidantai gali neutralizuoti ir pašalinti laisvuosius radikalus, taip sulėtindami ląstelių pažeidimo laipsnį.

Kai kurie tyrimai parodė, kad antioksidantai taip pat gali pagerinti žmonių atmintį. Atmintis – tai smegenų gebėjimas apdoroti ir saugoti informaciją. Su amžiumi ir fizinės būklės pokyčiais atmintis palaipsniui silps. Tačiau įrodyta, kad įvairūs antioksidantai, tokie kaip vitaminas C, vitaminas E, flavonoidai ir kt., apsaugo ir gerina smegenų veiklą. Šios medžiagos gali skatinti smegenų ląstelių augimą ir vystymąsi, sumažinti smegenų ląstelių pažeidimo laipsnį ir sustiprinti smegenų ląstelių ryšį. Be to, antioksidantai gali padėti išlaikyti neuronų ląstelių membranų vientisumą, taip pagerindami mąstymą ir pažinimo gebėjimus.

Trumpai tariant, antioksidantai yra būdas pagerinti žmonių sveikatą ir atmintį. Laikydamiesi tinkamos mitybos ir gyvenimo būdo pokyčių, galime gauti daugiau antioksidantų, taip sustiprindami organizmo apsaugą ir palaikydami puikią sveikatos bei atminties būklę. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidacinį ir uždegiminį atsaką smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite žinokite būdus, kaip pagerinti smegenų veiklą

Žinomi molekuliniai mechanizmai apima adenozinereceptorių antagonizmą, fosfodiesterazės slopinimą, poveikį cholinerginei sistemai, Wnt signalizaciją, histono deacetilazės aktyvaciją ir genų reguliavimą.

Buvo pasiūlyta, kad metilksantinų vartojimas yra įdomus būdas kovojant su neurodegeneracija, paveikdamas kelis su neurodegeneracinėmis ligomis susijusius kelius per skirtingus pleiotropinius mechanizmus ir dėl vidutinio šalutinio poveikio. Ypač pastaraisiais metais metilksantinų poveikis neurodegeneracinėms ligoms buvo plačiai ištirtas ir buvo išaiškinta keletas naujų aspektų.

Šioje apžvalgoje apibendriname metilksantinų, susijusių su Alzheimerio liga, Parkinsono liga ir išsėtine skleroze nuo 2017 m., atradimus, daugiausia dėmesio skiriant epidemiologiniams ir klinikiniams tyrimams ir nagrinėjant pagrindinius molekulinius mechanizmus ląstelių kultūros eksperimentuose ir tyrimuose su gyvūnais, siekiant įvertinti metilksantinų neuroprotekcinį potencialą šiose ląstelėse. ligų.

Raktažodžiai: metilksantinai; kofeino; teobrominas; teofilinas; pentoksifilinas; propentofilinas; istradefilinas; Alzheimerio liga; Parkinsono liga; Išsėtinė sklerozė.

1. Įvadas

Šioje apžvalgoje apibendrinami naujausi duomenys apie ryšį tarp metilksantinų ir neurodegeneracinių ligų, ypač Alzheimerio ligos (AD), Parkinsono ligos (PD) ir išsėtinės sklerozės (IS).

Šie daugiafaktoriniai sutrikimai turi keletą bendrų histopatologinių požymių ir mechanizmų, tokių kaip neuronų ląstelių nykimas, susijęs su toglioze, netinkamas baltymų susilankstymas ir kaupimasis, oksidacinis stresas ir neurouždegimas.

AD atveju ligos progresavimas yra stipriai susijęs su A peptido susidarymu ir agregacija, susijusiu su patologinėmis ekstraląstelinėmis ir intraląstelinėmis gijinėmis nuosėdomis, hiperfosforilintais tau baltymais, neurouždegimu ir sinapsiniu praradimu.

PD būdinga dopaminerginė neurodegeneracija ir -sinukleino kaupimasis Lewy kūnuose. Kalbant apie MS, neurouždegiminiai procesai, sukeliantys neuronų demielinizaciją, yra ligos židinys.

Buvo atlikta daugybė tyrimų, siekiant išspręsti klausimą, ar ksantino dariniai, tokie kaip kofeinas ir teobrominas, turi naudingų savybių, susijusių su būdingais histopatologiniais pokyčiais, atsirandančiais dėl pirmiau minėtų ligų ir pažinimo nuosmukio.

Nors klinikinių tyrimų, ypač dėl AD, rezultatai buvo nevienodi [1], buvo nustatyti kai kurie mechanizmai, rodantys, kaip metilinti ksantino dariniai gali apsaugoti nuo neuronų pažeidimo.

Apskritai, esant fiziologinėms koncentracijoms, pasiekiamoms, pavyzdžiui, geriant kavą arba geriant metilksantino turinčius gėrimus, metilksantinai veikia kaip adenozino receptoriaus (AR), histono deacetilazės aktyvatoriaus arba antioksidanto antagonistai.

Veikdami šiuos kelius, ksantino dariniai gali moduliuoti molekulinius mechanizmus, susijusius su neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip netinkamai susilanksčiusių baltymų kaupimasis, oksidacinis stresas ir neurouždegimas. Įdomu tai, kad pastaraisiais metais vis labiau išryškėjo naudingas adenozinereceptorių antagonistų vaidmuo gydant neurodegeneracines ligas [2–5].

Esant suprafiziologinėms koncentracijoms, kurias galima pasiekti, pavyzdžiui, vartojant metilksantinus kaip vaistus, pranešama apie papildomus mechanizmus, tokius kaip fosfodiesterazių slopinimas ir didelio afiniteto nuo ATP priklausomi cikliniai nukleotidų pernešėjai, taip pat prisidedantys prie neuroprotekcinių metilksantinų savybių [6].

Be pirmiau minėtų ksantino darinių savybių, pastaraisiais metais buvo pasiūlyti arba neįtraukti kiti mechanizmai, kurie toliau yra išsamiai apibendrinti kartu su naujais klinikiniais tyrimais, skirtais šioms problemoms spręsti (taip pat žr. paveikslus ir lenteles).

2. Alzheimerio liga

2.1. Epidemiologiniai ir klinikiniai tyrimai

Per pastaruosius ketverius metus buvo paskelbti keli nauji klinikiniai ir epidemiologiniai tyrimai, tiriantys kofeino ar kitų metilksantinų įtaką pažintinei veiklai, susijusiai su AD, žr. 1 lentelę.

Jee Wook Kim ir kolegos išanalizavo ryšį tarp visą gyvenimą vartojamos kavos ir AD biomarkerių žmogaus smegenyse, naudodami neurovaizdavimo metodus, tokius kaip pozitronų emisijos tomografija (PET), magnetinio rezonanso tomografijos skenavimus ir klinikinį įvertinimą. Tyrime dalyvavo 411 dalyvių, kuriems buvo taikomas įtraukimo kriterijus pacientams, kurie jau kenčia nuo lengvo pažinimo sutrikimo (MCI), bet kuriems nebuvo diagnozuota demencija.

Tyrimo dalyviai buvo suskirstyti į daug ir mažai/negeriančius kavos: 269 dalyviai, vartojantys nekavos arba<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Be ryšio tarp kavos vartojimo ir sumažėjusio amiloido nusėdimo, nebuvo aptikta koreliacijos tarp kavos suvartojimo ir su AD susijusio gliukozės hipometabolizmo, atrofijos ar žievės storio bei smegenų baltosios medžiagos hiperintensyvumo [7]. Šis tyrimas atitinka senesnius rezultatus, gautus naudojant transgeninę medžiagą. pelių modeliai ar gyvūnai, atskleidžiantys sumažėjusią A koncentraciją [8,9].

Įdomu tai, kad šis tyrimas taip pat atskleidė, kad poveikis buvo ryškesnis ilgą laiką geriantiems kavą, o tai rodo, kad didesnis kavos vartojimo poveikis A patologijai yra labiau lėtinis poveikis, susijęs su reguliariu ilgalaikiu kofeino poveikiu, o ne trumpalaikiu kofeino poveikiu. Šie rezultatai gali padėti paaiškinti, kodėl kai kurie ankstesni tyrimai, kuriuose dalyvavo dalyviai, kurių kofeino ekspozicija buvo trumpesnė, parodė silpną kofeino ir kognityvinio susilpnėjimo ar amiloido naštos koreliaciją, pabrėžiant, kad ne tik kofeino koncentracija, bet ir ekspozicijos trukmė turi lemiamą reikšmę teigiamam kofeino poveikiui. metilksantinai sergant AD.

Šiame kontekste reikėtų atkreipti dėmesį į naują aštuonių perspektyvinių Larssono ir Orsini tyrimų metaanalizę. Statistiškai reikšmingo ryšio tarp kavos vartojimo ir demencijos rizikos autoriai nenustatė. 95 % demencijos pasikliovimo intervalas vienam puodeliui kavos per dieną buvo 0,92, du puodeliai per dieną 0,90, trys puodeliai per dieną 0,93, keturi puodeliai per dieną 1,01 ir penki puodeliai per dieną 1,11.

Kaip teigia autoriai, reikia paminėti, kad ypač ilgą laiką kavos suvartojimas gali skirtis ir jį sunku tiksliai įvertinti. Be to, nebuvo įtraukti trys tyrimai, rodantys kavos vartojimo poveikį AD rizikai, nes juose buvo naudojamos skirtingos kiekybinės kavos vartojimo kategorijos [10–13].

Kitas įdomus aspektas atskleidžiamas neseniai atliktame Iranpour ir kolegų tyrime, kuriame analizuojami Nacionalinio sveikatos ir mitybos tyrimo tyrimo (NHANES) duomenys, kuriuose dalyvavo 1440 vyresnių nei 60 metų dalyvių [14].

Taikydami skirtingus pažinimo testus, autoriai pranešė apie silpną teigiamą ryšį tarp didelio kofeino vartojimo ir pažinimo funkcijų. Svarbu tai, kad koreliacija buvo stipresnė tarp vyrų nei moterų, pabrėžiančių galimą pogrupių analizės poreikį, be metaanalizės tyrimų derinimo, siekiant gauti dideles, bet tikriausiai dar nevienalytes kohortas.

Apibendrinant, kalbant apie priklausomybę nuo dozės, kavos vartojimo ir AD rizikos ryšys vis dar yra prieštaringas ir šiuo metu į jį negalima atsakyti be netikrumo, nes nėra tolesnių tyrimų.

2.1.1. Ar teigiamas poveikis yra dėl kofeino ar kitų kavoje esančių junginių?

Be kofeino, kavoje yra keletas biologiškai aktyvių biologinių junginių, tokių kaip fenilindanai arba molekulės, susidarančios skrudinant kavos pupeles [15,16].

Todėl sunku atsakyti į klausimą, ar galimas teigiamas pastebėtas poveikis atsiranda dėl kofeino ar kitų medžiagų. Spręsdami būtent šį svarbų klausimą, Xue Dong ir kolegos savo tyrime išanalizavo kavos, kavos be kofeino, kavos be kofeino ir kofeino suvartojimo iš kavos ryšį su pažinimo veiksmingumu.

CERAD (konsorciumas Alzheimerio ligos registrui įsteigti) testas ir DSST (skaitmenų simbolių pakeitimo testas) buvo atlikti su daugiau nei 2500 dalyvių iš NHANES, kurių amžius buvo 60 metų ir vyresni, be jokios AD diagnozės.

Buvo pranešta apie reikšmingas sąsajas su kognityviniais gebėjimais, susijusias su kava, kava su kofeinu ir kofeinu iš kavos, bet ne apie kavą be kofeino [17], o tai pabrėžia svarbų metilksantino kofeino vaidmenį kavoje.

Tačiau, kadangi senesni tyrimai taip pat gali parodyti teigiamą kitų kavoje esančių junginių poveikį, be kofeino, šis rezultatas turėtų pabrėžti kofeino poveikį, tačiau neatmeta galimybės, kad kitos medžiagos, ypač kartu su kofeinu, gali prisidėti prie apsauginio poveikio [18, 19].

2.1.2. Kitų metilksantinų poveikis Alzheimerio ligai

Be kofeino, yra žinomi keli kiti metilksantinai, kurie gali turėti apsauginį poveikį jų molekuliniam mechanizmui. Tačiau labai mažai žinoma apie jų galimą apsauginę funkciją, susijusią su AD, atlikus klinikinius tyrimus arba duomenis, gautus iš žmonių mėginių.

De Leeuw ištyrė skirtingų mitybos biomarkerių ryšį su klinikiniu progresavimu pacientams, kurių kognityvinis nuosmukis. Nustatyta, kad teobromino kiekis padidėjo pacientų pogrupyje, turinčiame mažesnį A 42 kiekį, bet ir didesnį bendrą ir fosforilinto tau kiekį. Be to, nustatyta, kad aukštas teobromino kiekis yra susijęs su kognityviniu susilpnėjimu pacientams, kuriems yra lengvas pažinimo sutrikimas (MCI) [20].

Iš pirmo žvilgsnio šie rezultatai gali rodyti neigiamą metilksantinų poveikį ligos progresavimui. Tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad kofeinas metabolizuojamas kepenyse į teobrominą.

Greitesnis arba pakitęs kofeino metabolizmo greitis gali padidinti teobromino kiekį, bet sumažėjus kofeino kiekiui. Nustatyta, kad teobrominas, palyginti su kofeinu, turi mažesnį anti-amiloidogeninį potencialą [21].

Todėl padidėjusio teobromino ir pažinimo nuosmukio ryšiui gali turėti įtakos greitesnis kofeino skaidymas, dėl kurio sumažėja kofeino kiekis.

Tačiau, kadangi kofeinas šiame darbe nenagrinėtas, šis galimas paaiškinimas yra spekuliatyvus. Nepaisant to, atsižvelgiant į šį argumentą, neseniai paskelbtame Mullinso ir kolegų straipsnyje buvo aptarta, ar vieno nukleotido polimorfizmo (SNP) duomenys gali padėti numatyti individualų atsaką į mitybos intervencijas.

CYP1A2 genas, koduojantis citochromą P450 1A2, yra atsakingas už maždaug 95 % kofeino metabolizmo, o trylika SNP yra susiję su šiuo genu. Vienas iš šių SNP (rs762551) įtakoja jautrumą kofeinui ir jo metabolizmo greitį [22].

Deja, nežinoma, ar šis SNP yra susijęs su AD, bet neabejotinai šis CYP1A2 geno SNP, turintis įtakos kofeino suvartojimui, gali paaiškinti nevienalyčius klinikinių tyrimų rezultatus ir į jį turėtų būti atsižvelgta atliekant tolesnius klinikinius tyrimus, nes SNP duomenys šiais laikais yra greiti ir nebrangiai įsigytas.

Todėl klinikinių tyrimų metu CYP1A2 variantai turi būti laikomi papildomu svarbiu veiksniu, turinčiu didelę įtaką metilksantinų farmakokinetikai.

Svarbu tai, kad metilksantinų farmakokinetikai gali dar labiau priklausyti gyvenimo būdas ar mitybos įpročiai. Pavyzdžiui, buvo pranešta, kad kofeino vartojimas kartu su metimu rūkyti yra susijęs su daugiau nei du kartus padidėjusiu kofeino kiekiu plazmoje, o tai netgi gali sukelti kofeino toksiškumo simptomus [23].

Apibendrinant galima teigti, kad dėl žinių apie metilksantino koncentraciją plazmoje arba gyvenimo būdo įpročių, turinčių įtakos metilksantinų farmakokinetikai, stokos ir papildomos CYP1A2 variantų analizės, sunku įvertinti metilksantinų, gydančių ar užkertančių kelią neurodegeneracinėms ligoms, veiksmingumą, todėl tai turėtų būti laikoma perspėjimas interpretuojant ankstesnius tyrimus.

Be to, sintetiniai metilksantinai yra įdomi medžiagų klasė, kuri gali būti tinkama gydyti ar užkirsti kelią AD, nes jie gali veikti kaip fosfodiesterazės inhibitoriai.

Neseniai atlikta sisteminga klinikinių tyrimų, epidemiologijos ir metaanalizės apžvalga pranešė, kad propentofilinas yra vienintelis fosfodiesterazės inhibitorius, baigęs veiksmingumo klinikinius tyrimus, rodančius lengvo ar vidutinio sunkumo AD pacientų pažinimo ir demencijos sunkumo pagerėjimą.

Nustatyta, kad propentofilinas yra veiksmingiausias fosfodiesterazę slopinančių ksantino darinių inhibitorius, nes slopina keletą fosfodiesterazės izoformų, ypač 2 ir 4 fosfodiesterazę.

Todėl autoriai siūlo kartu gydyti propentofiliną su fosfodiesterazės 5 inhibitoriumi sildenafiliu AD profilaktikai arba gydymui [6]. Remiantis šiais duomenimis, reikia atlikti tolesnius klinikinius tyrimus, analizuojančius šio sintetinio metilinto ksantino poveikį AD simptomams ir sunkumui.

Reikia atsižvelgti į tai, kad klinikiniai tyrimai gali turėti apribojimų, tokių kaip nereprezentatyvios imties populiacijos, painiavos pasekmės arba asmeninė dalyvių motyvacija pranešti apie savo kavos suvartojimą. Kiti įdomūs dalykai yra individualus jautrumas kofeinui ir aukščiau minėta metilksantinų farmakokinetika.

2.2. Gyvūnų tyrimai / molekuliniai keliai

Kalbant apie kofeino įsisavinimą, Liang Jin ir jo kolegų atliktas tyrimas su gyvūnais parodė, kad šeimyninio AD modelio metu kofeino pralaidumas žarnyne ir kofeino absorbcija per burną nebuvo paveikta. Jie pranešė, kad išgėrus laukinio tipo ir APP/PS1 pelių kofeino koncentracija plazmoje ir bendra ekspozicija smegenyse nesiskyrė.

APP/PS1 pelėse yra žmogaus transgenų, skirtų tiek APP, kuri turi švedišką mutaciją, tiek PSEN1, turinčią L166P mutaciją, todėl yra transgeninis pelių modelis, kuris per daug gamina A ir kuris dažnai naudojamas tiriant AD neuropatologinius mechanizmus, taip pat terapinį vaistų poveikį AD. 26].

Atsižvelgdami į tai, ankstesniame tyrime autoriai įrodė, kad APP/PS1 pelių žarnyne ir kepenyse Cyp1a2 gausa nesiskyrė nuo laukinio tipo pelių [27]. Šie duomenys rodo, kad kofeinas yra galimas AD gydymas, nes jo pasisavinimas yra mažesnis. nesutrikusi ligoniai, sergantys šia neurodegeneracine liga.

Kitame tyrime su gyvūnais, kurį atliko Zappettini ir jo kolegos, buvo naudojamas į AD panašios Tau patologijos (THY-Tau22 transgeninės pelės) pelės modelis, siekiant ištirti ilgalaikes ankstyvojo kofeino poveikio nėštumo metu pasekmes.

Jų išvados rodo, kad su Tau patologija susiję patologiniai bruožai kofeinu paveiktų pelių palikuonims pasireiškia anksčiau, todėl kofeino poveikis nėštumo metu yra ankstyvos į AD panašios patologijos rizikos veiksnys [28].

Be kofeino, jo metabolito teobromino neuroprotekcinis poveikis taip pat buvo analizuojamas atliekant tyrimus su gyvūnais. Yoneda ir kolegos pranešė, kad per burną vartojamo teobromino (0,05 % 30 dienų) galima aptikti laukinių pelių plazmoje ir smegenų žievėje. (Čia buvo panaudotos pelės C57BL/6NCr pelės, šių pelių nomenklatūra priklauso tik nuo jų kilmės, nes TheJackson laboratorijoje sukūrus C57BL/6 padermę C57BL/6N ir C57BL/6J polinijos buvo atskirtos ir Cr reiškia Charles River. nes ši įmonė jų veisimosi kolonijas įsigijo 1974 m. [29]).

Jis gali veikti kaip fosfodiesterazės inhibitorius smegenyse ir sustiprinti cAMP/CREB/BDNF kelius tokiu būdu, kuris palaiko ląstelių išlikimą ir neuronų funkcijas. Be to, teobrominu maitinamos pelės pasirodė geriau atlikdamos trijų svirčių motorikos mokymosi užduotį [30]. Šios išvados rodo teigiamą kakavos produktų įtaką mokymuisi ir atminčiai.

Adenozino A2 receptoriaus (A2AR) antagonisto istradefilino atveju – vaistinis preparatas, patvirtintas PD gydyti Japonijoje (išsamesnės informacijos rasite vėliau), Orr ir jo kolegų atliktas tyrimas su gyvūnais ištyrė šio reagento gebėjimą pagerinti senstančių pelių pažinimo funkcijas. su į AD panašia amiloidinių plokštelių patologija.

Autoriai pranešė apie padidėjusią erdvinę atmintį ir pripratimą APP transgeninėms pelėms, gydomoms mažomis istradefilino dozėmis (mažesnėmis arba lygiomis 10 mg/kg per dieną), ir pabrėžė tolesnio šio adenozino receptorių antagonisto, kaip galimo terapinio metodo gydant AD ar kitas neurodegeneracines ligas, svarbą. be PD [31].

Šiame kontekste neseniai Franco ir jo kolegų atliktas in vitro tyrimas rodo, kad A2AR antagonistai veikia N-metil-D-aspartato jonotropinių glutamato receptorių (NMDAR) funkciją, nes A2AR aktyvinimas lemia didesnį NMDAR funkcionalumą neuronuose [32].

Pastaraisiais metais buvo atlikti keli eksperimentiniai tyrimai, siekiant išsiaiškinti molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas pastebėtas teigiamas metilksantinų, pavyzdžiui, kofeino, poveikis AD.

Gastaldo ir jo kolegos savo tyrime ištyrė, ar maisto ingredientai (tarp kofeino) gali paveikti A peptidų agregaciją sergant AD per netiesioginį, membranos tarpininkaujantį kelią, nes žinoma, kad membranos vaidina lemiamą vaidmenį ankstyvosiose peptidų agregacijos stadijose.

Autoriai naudojo sintetines smegenų membranas, kad ištirtų kofeino įtaką agregatų, sudarytų iš membranos aktyvaus fragmento A 25-35 skersinių lakštų, dydžiui ir tūrio daliai.

Buvo pranešta, kad kofeinas spontaniškai pasiskirsto į membranas per pirmąsias 150 ns molekulinės dinamikos modeliavimo ir buvo nustatyta, kad daugiausia yra membranų galvos ir uodegos sąsajoje, o kai kurie taip pat laikinai hidrofobinėje šerdyje. A 25-35 peptidai buvo rasti mikroskopu, kad susidarytų ryškios amiloidinės fibrilės, esančios membranų viršuje, esant kofeinui.

Be to, taikydami rentgeno spindulių difrakciją, jie nustatė, kad kofeinas sukelia membranos sustorėjimą ir membranos sklandumo sumažėjimą bei A 25-35 peptidų buvimą ir vietinės membranos kreivumo padidėjimą, kurį greičiausiai sukelia tarpląstelinių A agregatų susidarymas ir fibrilių. Be to, atlikdami UV matomos spektroskopijos tyrimus, kuriuose buvo naudojamas tioflavinas T, jie pastebėjo, kad po kofeino pridėjimo labai padidėjo fluorescencinis lakštų signalas esant 420 nm [33].

Panašūs rezultatai dėl kofeino įtakos membranoms buvo gauti vieno iš ankstesnių autorių tyrimų [34]. Kalbant apie kofeiną ir A peptidus, Gupta ir kolegos pranešė, kad dėl jų molekulinės dinamikos modeliavimo sutriko kryžminės A {{2) struktūros. }} fibrilzinas kofeino buvimas. Šis destabilizavimo efektas gali dar labiau slopinti agregatų susidarymą [35].

Kalbant apie A homeostazę, Janitschke ir kolegos ištyrė metilksantinų kofeino, teobromino, teofilino, pentoksifilino ir propentofilino poveikį žmogaus neuroblastomos ląstelėse.

Jie padarė išvadą, kad analizuoti ksantino dariniai sumažina A kiekį per pleiotropinius mechanizmus, perkeldami amiloido pirmtako baltymo apdorojimą iš amiloidogeninio į ne amiloidogeninį kelią, darydami įtaką baltymų stabilumui ir genų ekspresijai, taip pat tiesiogiai paveikdami susijusias sekretazes.

Be to, šie metilksantinai mažina oksidacinį stresą, cholesterolio kiekį ir A 1-42 agregaciją SH-SY5Y neuroblastomos ląstelėse [21]. Kitas būdas, kuriuo kofeinas gali tarpininkauti savo farmakologiniam aktyvumui, yra cholinerginė sistema.

Šiame kontekste Fabiani ir kolegos naudojo vieno kanalo įrašus ir fluorescencinius matavimus, kad ištirtų kofeino įtaką nikotino acetilcholino receptoriui (AChR).

Jų rezultatai rodo, kad kofeinas veikia kaip dalinis agonistas ir jonų kanalų blokatorius neuronų 7 ir raumenų nikotino receptoriuose (AChR), esant skirtingoms koncentracijoms, ir rodo, kad šis metilksantinas yra daugiafunkcinis vaistas, skirtas AD gydyti [36].

Įdomu tai, kad Kumaras ir jo kolegos patikrino daugiau nei 600 natūralios kilmės molekulių dėl jų gebėjimo moduliuoti acetilcholino metabolizmą. Jie išsiaiškino, kad kofeinas turi panašų AChE slopinimo potencialą kaip donepezilas, dažniausiai vartojamas lengvas ar vidutinio sunkumo demencijai gydyti.

Be to, kofeinas nerodo neurotoksiškumo pirminiuose (E18) hipokampo neuronuose, tačiau žymiai pagerina neuronų išgyvenimą ir apsaugo nuo neurodegeneracijos [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com