Minimalus pokytis, atsirandantis dėl transplantato prieš šeimininką ligos po alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos dėl mielodisplazinio sindromo

Abstraktus

Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga (cGVHD) yra pagrindinė alogeninės hematopoetinių ląstelių transplantacijos (HCT) recipientų mirtingumo be atkryčio priežastis. Nors dabartinis priežiūros standartas yra aktyvus nustatant cGVHD plaučiuose, kepenyse ir odoje, cGVHD, apimantis inkstus, yra nepakankamai pripažinta ir greičiausiai nepakankamai diagnozuota inkstų funkcijos sutrikimo po HCT priežastis. Nefrozinis sindromas (NS) yra labai reta HCT komplikacija, kuri, kaip manoma, yra cGVHD pasireiškimas glomeruluose. Čia mes pranešame apie 2 atvejus, kai po HCT minimaliai pasikeitė liga, kuri gali būti antrinė dėl cGVHD. Abiem atvejais NS atsiradimas sutapo su kalcineurino inhibitorių mažėjimu, o 1 pacientui anksčiau buvo diagnozuota plaučių cGVHD. Vienas pacientas buvo gydomas tik kortikosteroidais, o kitas – kortikosteroidais ir takrolimuzu. Abiem atvejais buvo pasiekta visiška, ilgalaikė remisija. Mūsų atvejai iliustruoja ryšį tarp cGVHD ir NS po HCT NS pacientų priežiūrai, įskaitant inkstų biopsijos gavimo svarbą, siekiant nustatyti tikslią histopatologinę diagnozę ir tinkamą gydymą.

Raktažodžiai

Nefrozinis sindromas · Minimalių pokyčių liga · Transplantato prieš šeimininką liga · Inkstų biopsija · Alogeninė kraujodaros ląstelių transplantacija.

Spustelėkite čia norėdami nusipirkti „Cistanche“ priedą

Įvadas

Nors pažanga hematopoetinių ląstelių transplantacijos (HCT) srityje žymiai pagerino pacientų, sergančių mielodisplaziniu sindromu (MDS) ir ūmine leukemija, rezultatus, HCT vis dar kelia didelę sunkių komplikacijų po transplantacijos riziką, įskaitant atkrytį, oportunistinę infekciją ir transplantato prieš šeimininką ligą (GVHD). ). Nors dabartinis priežiūros standartas yra aktyvus atpažįstant dažniau pasitaikančias GVHD apraiškas plaučiuose, odoje ir kepenyse, netipiniai pristatymai, susiję su kitomis organų sistemomis, kelia didesnį diagnostinį iššūkį. Vienas iš pavyzdžių yra inkstų GVHD, labai retas ir prastai suprantamas GVHD pasireiškimas. Dėl nedidelio užregistruotų atvejų vis dar reikia pamatyti visas galimas klinikines apraiškas ir nėra nustatyto priežiūros standarto. Tačiau yra įrodymų, kad lėtinis GVHD (cGVHD) gali būti nepakankamai diagnozuota inkstų funkcijos sutrikimo po HCT priežastis.

Galimų HCT recipientų inkstų funkcijos sutrikimo priežasčių sąrašas yra ilgas ir apima hipovolemiją, sepsį, naviko lizės sindromą, vaistų sukeltą nefrotoksiškumą ir GVHD. Viena ypač reta, bet galimai mirtina HCT recipientų inkstų funkcijos sutrikimo priežastis yra nefrozinis sindromas (NS). Tarp pacientų, sergančių NS po HCT, dažniausiai nustatyti histopatologiniai potipiai yra membraninė nefropatija (MN) ir minimalių pokyčių liga (MCD); tačiau taip pat buvo paskelbti membranoproliferacinio glomerulonefrito, III klasės vilkligės nefrito, židininės segmentinės glomerulosklerozės ir IgA nefropatijos atvejų [1–4]. Vis daugiau įrodymų rodo, kad daugelis NS atvejų po HCT gali būti cGVHD glomerulinis pasireiškimas. Šį teiginį patvirtina pastebėjimas, kad daugiau nei 87 procentai NS atvejų po HCT atsiranda pacientams, sergantiems cGVHD, kartu su gerai aprašytu laikinu ryšiu tarp imunosupresinių vaistų vartojimo mažėjimo ir NS atsiradimo [5, 6]. Kiti įrodymai buvo aptikti atliekant pagrindinius mokslinius tyrimus su cGVHD pelių modeliais, rodančiais membraninius pokyčius, tiesioginį mezangialinį pažeidimą ir imuninio komplekso nusėdimą [7–9].

Mechanizmas, pagal kurį cGVHD sukelia NS po HCT vystymąsi, yra menkai suprantamas, o visas galimų klinikinių apraiškų spektras dar neišspręstas. Dėl nedidelio užregistruotų atvejų nėra nustatyto HCT gavėjų, kuriems pasireiškia NS požymių ir simptomų, priežiūros standartas. Čia pateikiame 2 po HCT MCD atvejus, kurie gali būti antriniai dėl inkstų cGVHD.

Cistanche tubulosa

Bylos ataskaita / bylos pristatymas

1 atvejis

64-metų vyras, kuriam buvo T-ląstelių didelių granuliuotų limfocitų sutrikimas ir podagra, buvo nukreiptas į kliniką dėl lėtinės leukopenijos ir pasikartojančių granulomos žiedinių mazgų ant liemens, rankų ir veido. Kaulų čiulpų biopsija atskleidė lengvą eritroidinę ir megakariocitinę displaziją su šiek tiek padidėjusiu blastų procentu (5 proc.), rodančiu MDS, o vidutinės rizikos IPSS-R balas buvo 3,5. Pacientas baigė tris azacitidino ciklus be didesnio neigiamo poveikio, o vėliau jam buvo atlikta sumažinto intensyvumo alogeninė HCT iš suderintos, nesusijusios, moters donorės su nedideliu ABO nesuderinamumu (O ir donoras A plius recipientas). Jam buvo taikoma standartinė potransplantacinė GVDH profilaktika takrolimuzu ir metotreksatu.

Praėjus septyniasdešimt trims dienoms po transplantacijos, pacientui 1-savaitę pasireiškė bendras silpnumas, nuovargis, dusulys, nežidininis pilvo skausmas ir nespecifinės artralgijos, ryškiausios kelių ir kulkšnių srityje. Netrukus po to jis patyrė ūmų pakitusią psichikos būklę ir afaziją, todėl buvo atlikta smegenų KT ir MRT, o tai neparodė ūminės intrakranijinės patologijos požymių. Dėl susirūpinimo dėl encefalito pacientas buvo empiriškai gydomas cefepimu, azitromicinu, acikloviru ir ampicilinu. Po trijų dienų jam išsivystė ūminis hipoksinis kvėpavimo nepakankamumas, kuris, atsižvelgiant į jo susilpnėjusią imuninę būklę, kėlė susirūpinimą dėl netipinės pneumonijos; tačiau infekcinių patogenų grupės buvo neigiamos. Galiausiai plaučių biopsija atskleidė difuzinį alveolių pažeidimą, kurį sudarė idiopatinis plaučių sindromas, atitinkantis cGVHD. Jis buvo gydomas etanerceptu ir didelėmis steroidų dozėmis ir buvo gydomas takrolimuzu iki 211 dienos po transplantacijos.

Praėjus 244 dienoms po transplantacijos, pacientas buvo pristatytas į skubios pagalbos skyrių su 1-savaitės dusuliu, šaltkrėtis, anoreksija, kosuliu, galvos svaigimu ir nuovargiu. Pradinis kraujo tyrimas buvo pastebėtas dėl sunkios anemijos (hemoglobino 4,1 g/dl), retikulocitų skaičiaus 10 proc., bendro bilirubino kiekio serume 3,3 g/dL ir padidėjusio kreatinino koncentracijos serume 20 mg/ dL, kartu su sferocitoze periferinio kraujo tepinėlyje. Autoagliutinacijos ir antiglobulino tyrimai buvo atlikti dėl susirūpinimo dėl hemolizės, o rezultatai atitiko šalto agliutinino sindromą. Pacientas gerai reagavo į gydymą kortikosteroidais, IVIG ir 2 vienetų supakuotų raudonųjų kraujo kūnelių perpylimą, o išrašymo dieną jo hemoglobinas buvo stabilus – 7,0 g/dl. Po išrašymo jis baigė geriamąjį prednizono mažinimą ir iš viso gavo keturias rituksimabo dozes.

Praėjus 280 dienų po transplantacijos, pacientas vėl kreipėsi į greitosios pagalbos skyrių dėl hipertenzijos, nuovargio ir periferinės edemos, kuri iš pradžių buvo priskirta jo gydymui gliukokortikoidais, bet greitai progresavo iki atviros NS su anasarka, putojančiu šlapimu, pablogėjusia hipertenzija ir {{1} } svarų svorio padidėjimas. Serumo tyrimai atskleidė 3,3 mg/dl kreatinino, 86 mg/dl šlapalo azoto ir 2,2 g/dl serumo albumino. Šlapimo tyrimai parodė didžiulę proteinuriją, kai šlapimo baltymo ir kreatinino santykis buvo 26,13 g/g, hialininės medžiagos yra vidutinio sunkumo, o savitasis svoris 1,017. Inkstų ultragarsas parodė difuzinį šlapimo pūslės sienelės sustorėjimą, padidėjusį echogeniškumą be hidronefrozės ir nežymiai padidėjusią prostatą. Atlikta inkstų biopsija (1 pav.), o elektroninė mikroskopija atskleidė sunkų podocitinės pėdos procesų išbėrimą be patologinių anomalijų proksimaliniuose kanalėliuose ir peritubuliniuose kapiliaruose. Šviesos mikroskopija parodė normaliai atrodančius glomerulus ir imunofluorescencinio dažymo metu nebuvo imuninio komplekso nusėdimo požymių, todėl buvo diagnozuota MCD.

Pacientas buvo gydomas diureze ir geriamuoju 1 mg/kg prednizonu ir vėl pradėjo vartoti takrolimuzo, pastebimai pagerėjus edemai. Prednizonas buvo greitai sumažintas per 3 mėnesius, atsižvelgiant į paciento pageidavimus, o takrolimuzo vartojimas buvo tęsiamas iš viso 9 mėnesius. Per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios baltymų ir kreatinino santykis šlapime sumažėjo iki<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

Cistanche tabletės

2 atvejis

65-metų moteris, kuri anksčiau sirgo hipertenzija ir širdies plakimu, buvo nukreipta į kliniką, kad įvertintų galimą MDS, kuri buvo nustatyta kaulų čiulpų biopsijoje, kuri buvo atlikta atliekant anemijos tyrimą. Biopsijos peržiūra atskleidė padidėjusį sprogimo procentą (12 proc.), atitinkantį MDS potipio EB-2, o vidutinės rizikos IPSS-R balas buvo 4. Pacientas toleravo 6 azacitidino ciklus be didesnio šalutinio poveikio, o vėliau jam buvo atliktas. sumažinto intensyvumo kondicionavimo alogeninis HCT iš suderinto, nesusijusio, su ABO suderinamo donoro (RA-/D plius A plius ). Ji gavo standartinę GVHD profilaktiką po transplantacijos ciklosporinu ir metotreksatu. Jos eigą ligoninėje apsunkino naujai diagnozuotas prieširdžių virpėjimas, kuris išnyko pavartojus metoprololio, todėl ji buvo išrašyta tinkamai profilaktikai. Ciklosporino mažėjimas buvo pradėtas 135 dieną po transplantacijos.

Praėjus 268 dienoms po transplantacijos, pacientas buvo pristatytas į ligoninę su oligurija ir anasarka. Priėmimo metu jos ciklosporino dozė buvo sumažinta iki 25 mg kas antrą dieną ir profilaktikai buvo skiriama 160 mg TMP-SMX 3 kartus per savaitę. Laboratorijoje buvo pastebėtas padidėjęs kreatinino kiekis serume (60 mg/dL nuo pradinio 1,0 mg/dL) ir didžiulė proteinurija (taškinio šlapimo baltymo ir kreatinino santykis 13,65 g/g). Atlikta inkstų biopsija (2 pav.), o elektroninė mikroskopija parodė sunkų podocitų pėdos procesų ištrynimą su normaliais glomerulais, naudojant šviesos mikroskopiją, o pagal imunofluorescenciją nėra komplemento ar imunoglobulino nuosėdų, atitinkančių MCD.

Pacientui buvo atlikta hemodializė (HD) per laikiną HD kateterį ir pradėtas vartoti takrolimuzas 0,5 mg du kartus per parą ir metilprednizolonas 1 g/kg per parą. Metilprednizolonas buvo tęsiamas 11 dienų, o takrolimuzo vartojimas buvo nutrauktas po 7 dienų, nes buvo susirūpinta dėl sutrikusio inkstų atsigavimo ūminiu atveju dėl vaistų sukelto vazokonstrikcijos. Tunelinis dializės kateteris buvo įdėtas laukiant ilgalaikių HD reikalavimų. Galiausiai ji buvo išleista namo, vartodama 60 mg prednizono per parą, planuodama atlikti HD 3 kartus per savaitę. Per 1 savaitę po išrašymo labai pagerėjo paciento šlapimo išsiskyrimas ir tirpių medžiagų klirensas, todėl dializė buvo nutraukta po 6 seansų. Visiškas prednizono mažinimas buvo baigtas praėjus 4 mėnesiams po iškrovimo ir išnyko jos nefrozinio diapazono proteinurija. Maždaug 570 dienų po transplantacijos jai nebereikėjo HD, o jos kreatinino kiekis serume šiuo metu yra stabilus – 1,1 mg/dl.

Herba Cistanche

Diskusija

Ryšys tarp cGVHD ir NS turi reikšmingų pasekmių valdant NS po HCT. Šiuo metu pagrindinis MCD gydymo būdas yra gliukokortikoidų monoterapija, dėl kurios 80–95 procentų suaugusiųjų MCD atvejų visiškai remisija [10]. Priešingai, MCD po HCT dažnai yra atsparus gliukokortikoidams, o atsako dažnis yra maždaug 22 procentai [9]. Likusiems pacientams reikalingas kombinuotas gydymas su kalcineurino inhibitoriais, mikofenolato mofetiliu arba rituksimabu [11–15]. Taip pat MN po HCT yra atsparus gliukokortikoidams, o atsako dažnis yra panašus į idiopatinio MGN – maždaug 11 procentų [9]. Nors HCT recipientų MCD ir MN gydymo režimai yra panašūs, šių 2 subjektų prognozės labai skiriasi. Sistemingai apžvelgus 116 pacientų, gydytų nuo NS po HCT, pacientai, sergantys MCD, pasveiko vidutiniškai 1,75 mėnesio, o pacientų, sergančių MN, pasveikimo laiko mediana buvo 7 mėnesiai. Bendri gydymo rezultatai taip pat skyrėsi: visiška remisija pasiekta 81,3 proc. pacientų, sergančių MCD, ir 59,1 proc. pacientų, sergančių MN [9].

Atsižvelgiant į šiuos gydymo ir prognozės skirtumus, inkstų biopsija yra labai svarbi gydant HCT recipientus, kuriems yra nefrozinio diapazono proteinurija. Tačiau HCT gavėjai dažnai yra medicininiu požiūriu sudėtingi, todėl inkstų biopsija šioje populiacijoje gali būti nepakankamai atlikta dėl didelės komplikacijų, pvz., kraujavimo ar infekcijos, rizikos. Inkstų biopsija turėtų būti atliekama visiems pacientams, kuriems yra susirūpinimas dėl NS po HCT, ir geriausia, jei įmanoma, prieš pradedant imunosupresinį gydymą. Pacientams, kuriems yra aiški biopsijos kontraindikacija, reikia apsvarstyti empirinį kortikosteroidų tyrimą. Tačiau, atsižvelgiant į didelę kortikosteroidams atsparios ligos tikimybę, gydytojai turėtų išlaikyti žemą slenkstį pradėti vartoti papildomus imunosupresantus. Beyar-Katz ir kt. [9] pasiūlė empirinį gydymą kortikosteroidais, atidžiai stebėti ir pakartotinai įvertinti proteinuriją po 12–16 savaičių, siekiant nustatyti papildomų imunosupresantų poreikį, nors nebuvo atlikta jokių šio metodo veiksmingumo tyrimų. Be to, nepaisant ilgalaikio imunosupresijos vaidmens kieto organo atmetimui iš inksto, literatūroje nėra pakankamai informacijos, kurioje būtų išsamiai aprašyta optimaliausia inkstų GVHD profilaktika arba veiksmingi ilgalaikio inkstų cGVHD gydymo metodai.

Cistanche kapsulės

Čia aprašėme 2 po HCT MCD atvejus, kuriuos sukelia inkstų cGVHD. Abiem atvejais NS atsiradimas sutapo su kalcineurino inhibitorių mažėjimu, todėl kilo įtarimas dėl GVHD kaip pagrindinės priežasties. Netrukus po simptomų atsiradimo buvo gauta biopsija, leidžianti laiku diagnozuoti MCD. Abu pacientai buvo pradėti gydyti kortikosteroidais ir takrolimuzu, nors 2-am pacientui takrolimuzo vartojimas buvo nutrauktas po savaitės, o abiejų pacientų atsakas buvo puikus ir po gydymo buvo ilgalaikė remisija. Šie atvejai pabrėžia ryšio tarp cGVHD ir NS svarbą ir jo poveikį pacientų priežiūrai. Gydytojai turėtų žinoti, kad cGVHD yra daugumoje pacientų, sergančių NS po HCT, kurių daugumai reikės papildomos imunosupresijos, neskaitant monoterapijos gliukokortikoidais. Be to, inkstų biopsija neturėtų būti atidėta, nebent tai būtina, nes ji yra labai svarbi siekiant užtikrinti tikslią diagnozę, tinkamą gydymą ir palankesnį rezultatą.

Nuorodos 

1 Fraile P, Pilar F, Vazquez L, Lourdes V, Caballero D, Dolores C ir kt. Lėtinė transplantato prieš šeimininką inkstų liga pacientams, kuriems persodintos alogeninės kraujodaros kamieninės ląstelės. Eur J Haematol. 2013 m. rugpjūčio mėn.;91(2):129–34.

2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Membranoproliferacinis glomerulonefritas po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos. Clin Exp Nephrol. 2010 m. gruodis;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A ir kt. Glomerulonefritas po hematopoetinių ląstelių transplantacijos: IgA nefropatija su padidėjusiu galaktozės trūkumo IgA1 išsiskyrimu. Nephrol Dial transplantacija. 2010 m. gegužės mėn.;25(5):1708–13.

4 Hingorani S. Hematopoetinių ląstelių transplantacijos inkstų komplikacijos. N Engl J Med. 2016 m. birželio 9 d.;374(23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Nefrozinis sindromas po hematopoetinių ląstelių transplantacijos: ar glomerulų pažeidimai reiškia inkstų transplantato prieš šeimininką ligą? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 liepa;1(4):685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y ir kt. Nefrozinis sindromas: nepakankamai pripažinta imuninės sistemos sukelta nemieloabliacinės alogeninės kraujodaros ląstelių transplantacijos komplikacija. Br J Haematolis. 2005 m. spalis;131(1):74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Minimalių pokyčių liga po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos: lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos pasireiškimas. J Onco-Nephrol. 2020 m. vasario 1 d.;4(1–2):37–40.

8 Chu YW, Gress RE. Pelių lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos modeliai: įžvalgos ir neišspręstos problemos. Biol kraujo čiulpų transplantacija. 2008 balandis;14(4):365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D ir kt. Suaugusiųjų nefrozinis sindromas po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos: inkstų patologija yra geriausias atsako į gydymą prognozuotojas. Biol kraujo čiulpų transplantacija. 2016 m. birželis;22(6):975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Ilgalaikis suaugusiųjų idiopatinės minimalių pokyčių ligos rezultatas. Saudo Arabijos J Inkstų Dis Transpl. 2000 rugsėjis;11(3):334–44.

11 Mak SK, Trumpas kompaktinis diskas, Mallick NP. Ilgalaikis suaugusiųjų minimalių pokyčių nefropatijos rezultatas. Nephrol Dial transplantacija. 1996 lapkritis;11(11):2192–201.

12 Black DA, Rose G, Brewer DB. Kontroliuojamas prednizono tyrimas suaugusiems pacientams, sergantiems nefroziniu sindromu. Br Med J. 1970 rugpjūčio 22; 3 (5720): 421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Suaugusiesiems pasireiškiantis minimalių pokyčių nefrozinis sindromas: ilgalaikis stebėjimas. Kidney Int. 1986 birželis;29(6):1215–23.

14 Rao PS. Nefrozinis sindromas pacientams, kuriems persodintos periferinio kraujo kamieninės ląstelės. Esu J Inkstas Dis. 2005 balandis; 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A ir kt. Lėtinis GVHD ir kartu atsirandantis naujai atsiradęs nefrozinis sindromas alogeninių transplantacijų recipientams. Dažnis, modelis ir terapiniai rezultatai. Kaulų čiulpų transplantacija. 2015 m. kovas;50(3):449–51.

Omaras Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 Medicinos mokykla, Virdžinijos universitetas, Charlottesville, VA, JAV;

2 Virdžinijos universiteto Nefrologijos skyrius, Šarlotsvilis, VA, JAV;

3 Virdžinijos universiteto Patologijos skyrius, Charlottesville, VA, JAV;

4 Virdžinijos universiteto Hematologijos ir onkologijos skyrius, Šarlotsvilis, VA, JAV