Moduliuojantis kinų vaistažolių vaistų poveikis energijos apykaitai sergant išeminėmis širdies ligomis

Daugiau informacijos:ali.ma@wecistanche.com

Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo ir Ping Li

1 3-oji susijusi ligoninė, Pekino kinų medicinos universitetas, Pekinas, Kinija,

2 Fangshan ligoninė, Pekino kinų medicinos universitetas, Pekinas, Kinija

Išeminė širdies liga (IŠL), pagrindinė pasaulinė visuomenės sveikatos problema, yra susijusi su dideliu sergamumu ir mirtingumu. Nors patys geriausi šiuolaikiniai metodai pasirodė esą veiksmingi mažinant sergamumą ir mirtingumą, prasta pacientų, sergančių IHD, prognozė tebėra pagrindinis klinikinis susirūpinimas. Vis dažniau pripažįstama, kad širdies energijos metabolizmas turi įtakos IŠL patogenezei, sukelia medžiagų apykaitos substrato pokyčius, mitochondrijų disfunkciją, sutrikusią mitochondrijų elektronų transportavimo grandinės funkciją ir širdies energijos atėmimą. Veiksniai, susiję su širdies energijos metabolizmu, yra galimi terapiniai taikiniai IŠL gydymui. Kinijos vaistažolių vaistai (CHM) ilgą laiką buvo naudojami širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai ir gydymui naudojant daugiakomponentį, kelių taikinių ir kelių signalų sistemą. Vis daugiau įrodymų rodo, kad Kinijos žoliniai vaistai gali pagerinti miokardo išemiją moduliuodami širdies energijos apykaitą. Čia aprašome galimus CHM širdies energijos metabolizmo tikslus ir kelius bei įvertiname CHM moduliacinį poveikį energijos apykaitai sergant IHD. Šioje apžvalgoje ypač daug dėmesio skiriama metaboliniam poveikiui ir Kinijos augalinių vaistų (įskaitant vaistažoles, pagrindinius biologiškai aktyvius komponentus ir formules) IHD atveju apibendrinimui. Be to, mes taip pat aptariame dabartinius apribojimus ir pagrindinius iššūkius tyrimams, tirintiems CHM naudojimą gydant širdies ir kraujagyslių ligas.

Cistanche deserticola Ma, taip pat žinomas kaipHerba Cistanche(HC), yra "jangą gaivinantis"Kinijos tonizuojanti žolė. Cistanche žolelių ekstraktaiapsaugotas nuo miokardo išemijos / reperfuzijos pažeidimo, padidindamas mitochondrijų ATP susidarymą. Glutationas (GSH) yra pirmoji gynybos linija nuo oksidacinės pažaidos. Herba Cistanche ekstraktas gali sustiprinti mitochondrijų kvėpavimą padidindamas mitochondrijų GSH lygį, mažindamas mitochondrijų oksiduoto glutationo (GSSG), pagerindamas MMP ir sumažindamas mitochondrijų Ca2 plius kiekį (Siu ir Ko, 2010). Kitas tyrimas pranešė apie kardioprotekcinį poveikįHerba Cistanchesfrakcija (HCF1) in vitro ir in vivo. In vitro 30 ng/ml HCF1 žymiai padidino mitochondrijų ATP generavimo pajėgumus (ATP-GC), mitochondrijų ROS gamybą ir mitochondrijų kvėpavimą. In vivo HCF1 reikšmingai pagerino mitochondrijų GSH būklę ir padidino ATP-GC kiekį suaugusioms I / R žiurkių patelėms. Keista, bet jie nustatė, kad mažos dozės HCF1 reikšmingai sumažino audinių ATP lygį ne I/R žiurkėms, o HCF-1 sumažino audinių ATP lygį I/R žiurkėms. Šis reiškinys ne I/R žiurkėms gali būti susijęs su HCF sukeltu ilgalaikiu mitochondrijų atsijungimu, o I/R žiurkėms jis gali būti susijęs su ATP-GC padidėjimu dėl HCF-1 (Wong ir Ko, 2013). ). b-sitosterolis (BS), kaip hidrofobinis HCF1 junginys, sumažino LDH lygį ir padidino ląstelių glutationo redokso ciklą miokardo I/R žiurkių patelėms. Tačiau BS neturėjo reikšmingo poveikio mitochondrijų ATP-GC žiurkių patinų ar patelių miokarde (Wong ir kt., 2014). Todėl mitochondrijų ATP-GC poveikisCistanche deserticola Ma ekstraktasgali priklausyti nuo kitų junginių, kuriuos reikia toliau tirti.

Spustelėkite, kad pamatytumėte Cistanche tubulosa ekstrakto produktus

Raktiniai žodžiai: energijos apykaita, išeminė širdies liga, kiniški vaistiniai augalai, širdies metabolizmas, mitochondrijų funkcija

ĮVADAS

Išeminė širdies liga (IŠL) yra dažniausia mirties priežastis tarp širdies ir kraujagyslių ligų, kuri yra didelė socialinė ir ekonominė našta. 2017 m. Pasaulinis ligų naštos tyrimas (GBD 2017) pranešė, kad bendras mirčių nuo IHD skaičius 2007–2017 m. visame pasaulyje padidėjo nuo 7,30 iki 8,93 mln. IŠL daugiausia susideda iš koronarinės širdies ligos (įskaitant krūtinės anginą, nemirtiną miokardo infarktą ir koronarinę mirtį), besimptomę miokardo išemiją, staigią širdies mirtį ir išeminį širdies nepakankamumą (Wong, 2014; Guo ir kt., 2018). Dabartiniai gydymo metodai daugiausia priklauso nuo medicininių intervencijų, tokių kaip statinai, antitrombocitai, beta receptorių blokatoriai (b blokatoriai) ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF), be chirurginių procedūrų, tokių kaip perkutaninė koronarinė intervencija (PCI). ir vainikinių arterijų šuntavimo (CABG) operacija. Nors šios medicininės ir chirurginės terapijos veiksmingos mažinant sergamumą ir mirtingumą po IŠL, milijonai pacientų vis dar turi klinikinių simptomų, įskaitant spaudimą krūtinėje, širdies plakimą, dusulį ir nuovargį. Todėl labai svarbu sukurti naujas gydymo strategijas, apimančias skirtingus miokardo išemijos ir net reperfuzijos mechanizmus.

Širdies energijos apykaita vaidina svarbų vaidmenį progresuojant širdies ir kraujagyslių ligoms. Van Bilsen ir kt. (2004) pasiūlė miokardo metabolinio remodeliavimo koncepciją. Tobulėjant šiuolaikiniam mokslui ir pažangioms technologijoms, miokardo energetikos pokyčiai, tokie kaip energijos substrato panaudojimo poslinkiai, sutrikęs mitochondrijų oksidacinis fosforilinimas ir adenozino trifosfato (ATP) perdavimo ir panaudojimo pajėgumų sumažėjimas, vis labiau pripažįstami kaip lemiamas vaidmuo. IŠL mechanizmai (Fukushima ir kt., 2015; Tuomainen ir Tavi, 2017). Širdies energijos trūkumas sukelia širdies susitraukimo disfunkciją, kairiojo skilvelio remodeliavimąsi ir net širdies nepakankamumą (ŠN). Todėl vis daugiau įrodymų patvirtina, kad širdies energijos apykaitos moduliavimas gali būti veiksminga priemonė širdies veiklai pagerinti ir lėtinti ŠN progresavimą (Neubauer, 2007; Lang ir kt., 2015; Qi ir Young, 2015; Yang ir kt., 2016). Tuomainen ir Tavi, 2017). Kinijos vaistažolių vaistai (CHM) pastaruoju metu sulaukė daug dėmesio kaip galima terapinė strategija miokardo išemijos prevencijai ir gydymui moduliuojant energijos apykaitą. Tai nauja strategija, skirta apsaugoti išeminį miokardą nuo IHD. Šioje apžvalgoje dėmesys sutelkiamas į galimą žolelių, pagrindinių bioaktyvių komponentų (MBC) ir kiniškų žolelių formulių (CHF) veiksmingumą moduliuojant širdies energijos apykaitą sergant IHD, taip pat susijusiems mechanizmams.

ŠIRDIES ENERGIJOS METODOLIZMO TIKSLAI IR SIGNALAVIMAS KINŲ ŽOLELINIŲ VAISTŲ

„Qi-kraujo“ TCM teorija yra susijusi su širdies energijos metabolizmu

Sveika suaugusio žmogaus širdis nuolat turi daug energijos ir turi nuolat susitraukti, kad aprūpintų kūną krauju ir deguonimi. Kaip kardiomiocitų jėgainės, mitochondrijos nuolat tiekia energiją, reikalingą širdies raumens susitraukimui. Normaliomis sąlygomis beveik visa ATP susidarymas sveiko suaugusio žmogaus širdyje susidaro dėl mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo, o likusi dalis daugiausia gaunama iš glikolizės. Išeminėje širdyje sutrikęs mitochondrijų oksidacinis fosforilinimas užtikrina nepakankamą ATP tiekimą kardiomiocitams. Turimi įrodymai rodo, kad širdies energijos apykaita gerai koreliuoja su širdies funkcija. Sumažėjęs širdies energijos perdavimo pajėgumas sukelia širdies siurblio disfunkciją, kraujotakos sutrikimus, širdies susitraukimo disfunkciją ir net širdies nepakankamumą (Huss ir Kelly, 2005). Širdies energijos apykaitos moduliavimo gydymo strategijų paieška yra vienas iš pagrindinių širdies ir kraujagyslių ligų iššūkių.

Tradicinei kinų medicinai (TCM) būdinga „holistinė koncepcija“, kad organizmas laikomas visuma. TCM, Qi ir kraujas yra pagrindinės organizmų medžiagos, palaikančios žmonių gyvybinę veiklą. Qi atlieka skatinančią, šildantį, sutvirtinimo ir sulaikymo funkciją, kuri suteikia energijos kraujotakai skatinti ir nepaliaujamai išlaiko kraują kraujagyslėse. Kaip pirmoji kinų medicinos klasika ir TCM teorijos kilmė, Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic aprašo, kad širdis valdo kraują ir kraujagysles. Tai reiškia, kad Heart-Qi skatina ir palaiko kraujo susidarymą ir cirkuliaciją kraujagyslėse, kad maitintų organus ir audinius, palaikytų kūno skysčių balansą ir normalią fiziologinę veiklą. Širdies-Qi gausa, pakankamas kraujo kiekis ir kraujagyslių praeinamumas yra trys pagrindiniai komponentai, reguliuojantys normalią kraujotaką. Širdyje Heart-Qi skatina ATP sintezę per ATP sintezę širdies mitochondrijose, kad suteiktų gyvybinės energijos, reikalingos širdies raumens susitraukimui ir atsipalaidavimui. Miokardo išemijos simptomai klinikiniams pacientams dažniausiai yra spaudimas krūtinėje, širdies plakimas, dusulys ir silpnumas. Šie miokardo išemijos simptomai atitinka širdies Qi trūkumo sindromo simptomus, kurie dar labiau sukelia kraujotakos sutrikimą ir širdies mikrocirkuliacijos sutrikimą, dėl kurio atsiranda kraujo stazės sindromas. Širdies Qi trūkumas taip pat gali sukelti širdies Yang nepakankamumą, kurį lydi daugybė simptomų, tokių kaip šaltas prakaitas, šalčio netoleravimas ir šaltos galūnės. Be to, širdies Qi trūkumas gali sukelti mikrovaskulinį hiperpralaidumą, dėl kurio atsiranda per didelis skysčių kiekis, skrepliai, edema ir kraujavimas. Remiantis TCM „Qi kraujo“ teorija, Kinijos vaistažolių vaistai, galintys tonizuoti ar reguliuoti Qi ir aktyvinti kraują, yra svarbus terapinis požiūris į širdies energijos metabolizmo moduliavimą kardiologijoje.

Galimi širdies energijos metabolizmo tikslai Kinijos vaistažolių vaistams

Kinų vaistažolių preparatai, kaip natūralios botaninės žolės, jau seniai naudojami klinikose širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti ir turi daug galimų farmakologinių savybių. Jie turi didelį ir unikalų potencialą valdant širdies energijos apykaitą, ypač mitochondrijų funkcijos, lipidų metabolizmo ir gliukozės metabolizmo srityse. Kai kurie iš šių galimų taikinių aprašyti toliau, suskirstyti į kategorijas pagal širdies energijos apykaitos procesą. Metabolinis procesas, susijęs su širdies energijos apykaita, susideda iš trijų pagrindinių komponentų (1 pav.), ty energijos substrato pasirinkimo, mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo ir ATP perkėlimo bei panaudojimo (Neubauer, 2007).

Energijos substrato panaudojimas yra pirmasis komponentas. Kardiomiocitai gali metabolizuoti visų klasių energijos substratus, įskaitant riebalų rūgštis, gliukozę, glikogeną, laktatą, ketoninius kūnus ir tam tikras aminorūgštis (Heggermont ir kt., 2016). Laisvosios riebalų rūgštys (FFA) ir gliukozė pirmiausia patenka į miokardą iš plazmos, o vėliau atitinkamai virsta riebalų acilkofermentu A (acil-CoA) ir glikolitiniu galutiniu produktu piruvatu kardiomiocitų citoplazmoje. Ilgos grandinės riebalų acil-CoA pernešamas į mitochondrijas per karnitino palmitoiltransferazę 1 ir 2 (CPT1 ir CPT2), o piruvatą į mitochondrijas paima mitochondrijų piruvato nešiklis (MPC) (Arumugam ir kt., 2016; Noordali ir kt. , 2018).

Antrasis komponentas yra mitochondrijų oksidacinis fosforilinimas, kuris tiekia daugiau nei 95 procentus ATP, reikalingo brandžiai širdžiai. Paprastai riebalų rūgščių beta oksidacija (FAO), pagrindinis mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo šaltinis, suteikia daugiau nei du trečdalius suaugusio žmogaus miokardo energijos poreikio, o likusią dalį sudaro substratų, tokių kaip angliavandeniai, laktatas, ketonai, oksidacija. kūnai ir kelios aminorūgštys (Heggermont ir kt., 2016). Šie mitochondrijų substrato srautai per specifinius metabolizmo etapus (ypač riebalų rūgščių beta oksidaciją ir piruvato oksidaciją) gamina acetilkofermentą A (acetil-CoA), kuris vėliau patenka į trikarboksirūgšties (TCA) ciklą (Kolwicz ir kt., 2013). Nikotinamido adenino dinukleotidas (NADH) ir flavino adenino dinukleotidas (FADH2) susidaro atitinkamai TCA ciklo ir beta oksidacijos būdu (Schwarz ir kt., 2014). NADH ir FADH2 tiekia didelės energijos elektronus į mitochondrijų elektronų transportavimo grandinę (ETC), sukurdami elektrocheminį gradientą per ETC kompleksus (IV kompleksas) per vidinę mitochondrijų membraną (IMM), kuris vėliau skatina ATP sintezę (Huss ir Kelly, 2005). Tarp jų ATP sintazė (V kompleksas), kaip paskutinis mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo etapas, generuoja ATP fosforilinant adenozino difosfatą (ADP). Elektronų perdavimą tarp kompleksų skatina ubichinonas (CoQ) ir citochromas c (Cyt c). TCA ciklas ne tik generuoja NADH ir FADH2, bet ir gamina citrato perteklių citozolyje, kur jis paverčiamas acetilo CoA (Murphy ir kt., 2016; Noordali ir kt., 2018). Citozolinis acetil-CoA per acetil-CoA karboksilazę (ACC) toliau paverčiamas malonilo CoA, o malonilo CoA, stiprus inhibitorius CPT-1, per malonilo CoA dekarboksilazę (MCD) gali būti paverstas atgal į acetil-CoA, taip reguliuojant patekimą. FFA dar kartą patenka į mitochondrijas (Fukushima ir kt., 2015; Noordali ir kt., 2018). Trečiasis komponentas apima širdies ATP perkėlimą ir panaudojimą per kreatinkinazės (CK) sistemą (Neubauer, 2007; Fukushima ir kt., 2015). Didelės energijos fosfatai iš ATP, susidarančio oksidacinio fosforilinimo būdu mitochondrijose, perkeliami į kreatiną (Cr), tokiu būdu, veikiant mitochondrijų kreatino kinazei, susidaro fosfokreatinas (PCR) ir ADP. Fosfokreatinas greitai difunduoja iš mitochondrijų į miofibriles, o vėliau, veikdamas miofibrilinę kreatino kinazę, pertvarko ATP ir Cr (Neubauer, 2007). Vėliau ATP naudoja miozino ATPazė, kad sukurtų širdies susitraukimo jėgą, o laisvasis Cr difunduoja atgal į mitochondrijas.

Galimas transkripcijos signalas apie širdies energijos metabolizmą Kinijos vaistažolių vaistams

Širdies energijos apykaitos mechanizmai yra sudėtingi ir pirmiausia juos valdo metaboliniai baltymai (fermentai ir transkripcijos komponentai), reguliuojantys daugelio genų, dalyvaujančių miokardo energijos metabolizme, ekspresiją keliais metabolizmo būdais (Stanley ir kt., 2005). Visų pirma, mitochondrijų struktūrą ir funkciją reguliuoja daugybė genų, įskaitant 37, užkoduotus mitochondrijų DNR, ir nemažą skaičių, užkoduotų branduolinėje DNR (Ham ir Raju, 2016). Vis labiau aiškėja, kad daugybė branduolinių ir mitochondrijų skerspjūvių ir signalizacijos keliai atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant širdies energijos apykaitą išeminėmis sąlygomis (Qi ir Young, 2015; Murphy ir kt., 2016).

Kinijos vaistažolių vaistai taip pat gali modifikuoti daugybę galimų būdų dėl savo daugiakomponentinių savybių. Kai kurie iš šių galimų būdų aprašyti toliau (2 pav.). Adenozino monofosfatu aktyvuota baltymų kinazė (AMPK) yra svarbus tarpląstelinės energijos jutiklis, o jo aktyvinimas yra susijęs su keliais signalizacijos keliais, įskaitant gliukozės ir riebalų rūgščių metabolizmo moduliavimą, mitochondrijų funkciją ir autofagiją (Murphy ir kt., 2016; Nishida ir Otsu , 2016). AMPK susideda iš trijų baltymų subvienetų: katalizinio subvieneto, kuriame yra Thr172 vieta, kuri turi būti fosforilinta AMPK aktyvavimui, ir du reguliavimo subvienetai (g ir b) (Zaha ir Young, 2012). AMPK aktyvumą iš dalies suaktyvina AMP / ATP santykio padidėjimas mažos energijos būsenose. Miokardo išemijos metu AMPK aktyvumas miokarde suaktyvėja kaip adaptyvus atsakas į kardiomiocitų stresą, todėl vyksta daugybė medžiagų apykaitos takų pokyčių. AMPK aktyvinimas padidina ląstelių gliukozės įsisavinimą tarpininkaujant gliukozės transporterio 4 (GLUT4) transportavimui iš citozolio į sarkolemos membraną sergant išemija ankstyvoje adaptacijos stadijoje (Russell ir kt., 2004; Qi ir Young, 2015) ir skatina glikolizė per fosfofruktokinazės 2 (PFK2) fosforilinimą (Marsin ir kt., 2000). AMPK gali slopinti glikogeno sintazės (GS) aktyvumą, kuris netiesiogiai skatina glikogeno panaudojimą (Qi ir Young, 2015). Be to, AMPK taip pat vaidina svarbų vaidmenį moduliuojant lipidų metabolizmą. Aktyvuotas AMPK palengvina riebiųjų rūgščių pasisavinimą miokarde, skatindamas riebalų rūgščių transporterio CD36 perkėlimą (Luiken ir kt., 2003). Tuo tarpu AMPK aktyvinimas dar labiau sumažina malonilo-CoA kiekį inaktyvuojant ACC, o tai veiksmingai skatina riebalų rūgščių oksidaciją, nes sumažina CPT-1 slopinimą (Dyck ir Lopaschuk, 2006) (1 pav.). Tuo tarpu mitochondrijų biogenezės procesas išlaiko dinaminę pusiausvyrą, kuri nuolat vyksta sintezės ir dalijimosi metu. Yra žinoma, kad su dinaminu susijęs baltymas 1 (Drp1) ir 1 dalijimasis (Fis1) skatina mitochondrijų dalijimąsi. Mitofusinas 1 ir 2 (MFN1 ir MFN2) daugiausia tarpininkauja išorinės membranos suliejimui, o Opa1 daugiausia atsakingas už vidinės membranos suliejimą. Mitochondrijų dinamikos disbalansas sukelia mitochondrijų morfologijos defektus ir mitochondrijų disfunkciją išeminio konteksto metu. Hipoksijos sukeltas AMPK aktyvinimas gali skatinti mitochondrijų dalijimąsi fosforilinant mitochondrijų dalijimosi faktorių (MFF), kuris laikomas mitochondrijų išorinės membranos receptoriumi Drp1, esminiu fermentu, suteikiančiu varomąją jėgą mitochondrijų dalijimuisi (Garcia ir Shaw, 2017). ). Be to, autofagiją reguliuoja AMPK aktyvacija, kuri atkuria sutrikusią miokardo funkciją per mechaninį rapamicino (mTOR) taikinį (Wu ir kt., 2020a).

Peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių gama (PPARg) koaktyvatorius (PGC-1a) yra gerai apibūdintas mitochondrijų biogenezės ir kvėpavimo tarpininkas, o jo aktyvumą taip pat gali moduliuoti AMPK fosforilinimas (Gundewar ir kt., 2009) ( 2 pav.). Be AMPK fosforilinimo, PGC- 1aktyvumą griežtai kontroliuoja nuo NAD plius priklausomas deacetilazės sirtuino-1 (SIRT1) deacetilinimas, kuris skatina mitochondrijų biogenezę (Fernandez-Marcos ir Auwerx, 2011; Zaha ir Young , 2012; Kumpis ir Raju, 2016). Žinoma, kad PGC-1a, kaip kofaktorius, kontroliuoja daugelio branduolinių receptorių ir transkripcijos faktorių ekspresiją, taip reguliuojant visą metabolinį kardiomiocitų fenotipą. PGC-1a moduliuoja mitochondrijų biogenezę ir oksidacinį fosforilinimą, tiesiogiai aktyvuodamas branduolinius kvėpavimo faktorius (NRF1 ir NRF2) ir su estrogenais susijusį receptorių alfa (ERRa) transkripcijos faktorių. NRF1 suaktyvina pasroviui vykstančią mitochondrijų transkripcijos faktoriaus A (MTTF), kuris reguliuoja mtDNR replikaciją, transkripciją ir palaikymą, sintezę (Kang ir Hamasaki, 2005; Rowe ir kt., 2010). Kaip pagrindinis PGC-1a transkripcijos partneris, ERRa gali paskatinti NRF2 ekspresijos padidėjimą, moduliuodamas kardiomiocitų ciklą ir diferenciaciją bei mitochondrijų biogenezę (Ham ir Raju, 2016). PGC-1a taip pat kartu suaktyvina PPARa, kuri dalyvauja riebalų rūgščių metabolizme kardiomiocituose (Finck, 2007; Lehman ir kt., 2000). Be to, PGC-1a aktyvinimas sustiprina mitochondrijų kvėpavimą, padidindamas citochromo c, citochromo c oksidazės II ir IV subvienetų (COX-II ir IV) bei ATP sintazės ekspresiją (Choi ir kt., 2008; Espinoza ir kt. ., 2010).

MODULIACINIS KINIŲ ŽOLELINIŲ VAISTŲ POVEIKIS ENERGETIKOS MEDŽIAGOS MEDŽIAGOS MEDŽIAGAS SERGOJE

Širdies energijos apykaita yra labai lanksti energijos substratų atžvilgiu, su dinamine pusiausvyra, kurią keičia senėjimas, taip pat fiziologiniai ir patologiniai kontekstai (Huss ir Kelly, 2005; Arumugam ir kt., 2016). Senstant padidėjusį riebalų rūgščių beta oksidaciją lydi laipsniškas glikolitinio metabolizmo mažėjimas. Vaisiaus širdis naudoja gliukozės oksidaciją kaip pagrindinį energijos šaltinį, o suaugusio žmogaus miokardas yra daug labiau priklausomas nuo riebalų rūgščių metabolizmo. Įdomu tai, kad išeminėmis sąlygomis širdies metabolinis profilis turi reikšmingų panašumų su vaisiaus. Manoma, kad šis reiškinys grįžta į „vaisiaus fazę“ (Tuomainen ir Tavi, 2017). Be širdies substrato panaudojimo pokyčių, IHD mechanizmuose lemiamą vaidmenį atlieka mitochondrijų ultrastruktūros ir funkcijos pokyčiai. Širdies mitochondrijos, kaip kardiomiocitų jėgainės, apima sudėtingą oksidacinio fosforilinimo procesų seriją. Jie yra ne tik pagrindinis ATP sintezės ir reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybos šaltinis širdies miocituose, bet ir atlieka svarbų vaidmenį apoptozės procese. Miokardo hipoksija / išemija slopina daugybę mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo procesų ir nukreipia piruvatą į laktatą, dėl kurio ląstelės rūgštėja. Išeminio kardiomiocito gebėjimas sintetinti ATP pastebimai sumažėja, žymiai padidėja mitochondrijų ROS gamyba, kalcio antplūdis ir net Ca2 plius perkrova, dėl kurios atsiranda mitochondrijų membranos pralaidumo perėjimas, mitochondrijų membranos potencialo (MMP) praradimas ir mitochondrijų patinimas. citochromo c. Šie reiškiniai dar labiau sukelia apoptosomų aktyvaciją ir kaspazės sukeltą apoptozę (Ham ir Raju, 2016). Reperfuzijos metu įvyksta daugybė mitochondrijų sutrikimų, įskaitant greitą oksidacinio fosforilinimo atkūrimą, kvėpavimo grandinės aktyvumo slopinimą, mitochondrijų ROS kaupimąsi ir Ca2 plius perkrovą, mitochondrijų membranos pralaidumo pereinamųjų porų (mPTP) atidarymą, nuo mitochondrijų priklausomą apoptozę. , ir net ląstelių mirtis (Ham ir Raju, 2016; Wu ir kt., 2020a).

Šiuolaikiniai gydymo būdai, tokie kaip AKFI ir beta adrenoblokatoriai, be klasikinio poveikio turi netiesioginį poveikį širdies metabolizmui, tačiau jie neturi tiesioginės įtakos širdies energijos apykaitai (Neubauer, 2007). Vis daugiau įrodymų rodo, kad širdies metabolizmo moduliavimas gali būti daug žadantis gydymo būdas pacientams, sergantiems IHD (Noordali ir kt., 2018; Doehner ir kt., 2014; Heggermont ir kt., 2016). Šiuo metu klinikiniuose tyrimuose naudojami žinomi metabolizmo moduliatoriai, tokie kaip trimetazidinas, L-karnitinas ir kofermentas Q10. Šių moduliatorių metaboliniai mechanizmai daugiausia susiję su riebalų rūgščių oksidacijos slopinimu, gliukozės oksidacijos stimuliavimu ir mitochondrijų funkcijos apsauga (Suner ir Cetin, 2016; Di Napoli ir kt., 2007; Xue ir kt., 2007; Fotino ir kt.). , 2013). TCM kinų vaistažolių vaistai plačiai naudojami širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti klinikose. CHM turi savų pranašumų, atsirandančių dėl kelių komponentų, kelių taikinių ir kelių kelių farmakologinių savybių. Vis daugiau tyrimų parodė, kad CHM, papildantys Qi arba Yang ir aktyvuojantys kraują arba pašalinantys kraujo stazę, gali reguliuoti širdies energijos apykaitą sergant IHD (Wong ir Ko, 2013; Chen ir kt., 2015; Zhang ir kt., 2013; Li ir kt., 2018a).

Šiame straipsnyje mes daugiausia apibendriname kiniškų vaistažolių vaistų, pagrindinio biologiškai aktyvaus CHM komponento, metabolinį poveikį ir pagrindinius mechanizmus ir atitinkamai kiniškų žolelių formules sergant IHD (1 ir 2 lentelės). Visų pirma, ūminio miokardo infarkto modelis paprastai sukeliamas kairiosios priekinės nusileidžiančiosios (LAD) vainikinių arterijų perrišimu, kuris yra plačiausiai naudojamas chirurginio gyvūno modelis. Izoproterenolio (Iso) sukelto miokardo infarkto modelis yra gerai išvystytas nechirurginis MI modelis (Kumar ir kt., 2016). Todėl pagrindiniai įtraukimo kriterijai apėmė ISO įtrauktą MI modelį, LAD vainikinių arterijų perrišimo sukeltą MI modelį ir miokardo išemijos ir reperfuzijos (I / R) pažeidimo modelį. Pagrindiniai atmetimo kriterijai buvo treniruotės, metabolomikos analizė, angiotenzino II sukeltas ŠN modelis, pilvo aortos perrišimo sukeltas ŠN modelis, kobalto chlorido sukelta miokardo išemija ir doksorubicino sukeltas miokardo pažeidimas.

Vaistažolių ir pagrindinių bioaktyvių komponentų metabolinis poveikis ir mechanizmai

Gaivinantis ir papildantis Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), Kinijoje taip pat žinomas kaip Huang-qi, laikomas vienu iš pagrindinių Qi papildančių vaistų. Astragalus mongholicus Bunge, klasifikuojama kaip aukščiausios rūšies žolė „Shen Nong Ben Cao Jing“, plačiai naudojama širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti (Ma ir kt., 2013). Naujausi tyrimai buvo skirti jo kardioprotekciniam poveikiui, ypač susijusiam su energijos apykaitos gerinimu. Astragali Radix ekstraktas (ARE) turi kardioprotekcinį poveikį prieš LAD perrišimo sukeltą miokardo infarktą, nes ištaiso FFA, piruvo rūgšties (PA) ir pieno rūgšties (LA) kiekį serume ir miokardo audiniuose, taip gamindamas daugiau energijos (Jin ir kt. ., 2014). Astragalozidai yra grubiai išgauti iš Astragali Radix. Astragalozidai (5 mg / kg per parą, ip) parodė apsauginį poveikį, subalansuodami intracelulinį Ca2 ir homeostazę ir reguliuodami energijos apykaitą Iso-sukeltame miokardo išeminiame pažeidime. Tačiau apie Astragalosides mechanizmą dar reikia pranešti (Chen ir kt., 2006). Buvo pranešta, kad astragalozidas IV (AS-IV), pagrindinis bioaktyvus astragalozidų komponentas, pagerina širdies disfunkciją ir moduliuoja energijos apykaitą MI žiurkės modelyje. Metabolinis mechanizmas gali būti skatinamas kompleksinio V ir ATP sintazės delta-subvieneto (ATP5D) ekspresijos skatinimu (Cui ir kt., 2018). Kitas tyrimas nustatė AS IV metabolinį vaidmenį miokardo išemijoje ir išemijos / reperfuzijos pažeidime. AS-IV taip pat sustiprino ATP5D ir komplekso V raišką (Tu ir kt., 2013). Šie rezultatai rodo, kad AS-IV gali reguliuoti energijos apykaitą per mitochondrijų kvėpavimą. Be to, AS-IV gali moduliuoti energijos biosintezę. Zhang ir kt. (2015) nustatė, kad AS-IV pagerino širdies hemodinamiką, tarpininkavo energijos biosintezei ir padidino ATP5D ir PGC -1raišką Iso sukelto širdies pažeidimo atveju. Naujagimių žiurkių skilvelių miocituose (NRVM) AS-IV kardioprotekcinis mechanizmas gali būti tarpininkaujamas reguliuojant branduolinio faktoriaus NF-kB/PGC-1a signalizaciją (Zhang ir kt., 2015). Glikogeno sintazės kinazė-3b (GSK-3b), serino / treonino baltymų kinazė, sąveikauja su mitochondrijų baltymais, tokiais kaip PI3K-Akt, PGC-1a ir mPTP subvienetais, kuris atlieka esminį vaidmenį, susijusį su mitochondrijų biogeneze, mitochondrijų pralaidumu ir glikogeno metabolizmu (Yang ir kt., 2017a). Formononetinas yra pagrindinis Astragali šaknų izoflavonoidų junginys. Formononetinas sustiprino GSK-3b ir Akt fosforilinimą H9c2 ląstelėse deguonies ir gliukozės trūkumo (OGD) ir reoksigenacijos metu, taip sumažindamas GSK-3b aktyvumą link mPTP atidarymo (Cheng ir kt., 2016). Kaempferolis, natūralus flflavonoidas, egzistuoja Astragalus mongholicus Bunge ir Panax ginseng CAMey. Kaempferolis parodė kardioprotekcinį poveikį per mitochondrijų kelią nuo išemijos / reperfuzijos pažeidimo NRVM. Širdies apsaugos mechanizmus gali tarpininkauti SIRT1 (Guo ir kt., 2015). Astragalus polisacharidai (AP) galėjo pagerinti širdies energijos biosintezę ir užkirsti kelią Iso-indukuotam širdies išeminiam pažeidimui, reguliuodami naviko nekrozės faktorių TNF-a/PGC -1, signalizuojamą energijos biosintezę tiek in vivo, tiek in vitro. Tarp jų padidėjo ATP5D, PGC-1a ir piruvatdehidrogenazės kinazės 4 izoforma (PDK4), o tai reiškia, kad AP gali būti susijęs su energijos metabolizmu (Luan ir kt., 2015).

Panax ženšenis CMey(RG)

Panax ginseng CAMey.(Radix ginseng), taip pat žinomas kaip Ren Shen, yra gerai žinomas dėl savo "Qi-replenishing" efekto TCM ir yra įtrauktas į aukščiausios rūšies žolę "Shen Nong Ben Cao Jing". Per pastarąjį dešimtmetį buvo įrodyta, kad tipinės Ženšenio šaknų sudedamosios dalys (įskaitant Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ženšenio polisacharidą ir bendrą ginsenozidą) daro didelį poveikį energijos apykaitai. Įrodyta, kad ginsenozidas Rb1 (Rb1), pagrindinis veiksmingas Panax ženšenio ingredientas, moduliuoja energijos apykaitą esant miokardo išemijai ir reperfuzijos pažeidimams, hipertrofijai ir net ŠN (Zheng ir kt., 2017). Miokardo infarkto modeliuose Rb1 gali padidinti mitochondrijų ATP5D ir komplekso V ekspresiją (Cui ir kt., 2018). Išemijos / reperfuzijos pažeidimo atveju Rb1 sumažino infarkto dydžius, slopino mPTP atsidarymą, atkūrė MMP ir padidino p-AKT ir p-GSK-3b ekspresiją. Šie rezultatai rodo, kad apsauginis Rb1 poveikis nuo I/R sukelto miokardo pažeidimo gali būti susijęs su mitochondrijų funkcijos apsauga (Li ir kt., 2016b). Panašiai Rb1 gali apsaugoti širdies miocitus ir moduliuoti energijos apykaitą nuo I/R sukelto miokardo pažeidimo per RhoA signalizacijos kelią (Cui ir kt., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) yra dar vienas biologiškai aktyvus Panax ginseng CAMey ekstraktas. Wang ir kt. (2013) nustatė, kad Rd darė kardioprotekcinį poveikį stabilizuodamas MMP ir susilpnindamas mitochondrijų citochromo c išsiskyrimą esant miokardo išemijai / reperfuzijos pažeidimui. Kaip pagrindinis ženšenio šaknų junginys, Ginsenoside Rg1 (Rg1) moduliavo energijos apykaitą išemijos / reperfuzijos pažeidimo atveju, padidindamas ATP kiekį ir mitochondrijų kvėpavimo grandinės kompleksų aktyvumą, kuris iš dalies gali būti susijęs su jo prisijungimu prie RhoA ir dėl to slopindamas RhoA. /ROCK kelias (Li ir kt., 2018b). In vitro gydymas Rg1 (12, 5 mM) darė kardioprotekcinį poveikį reguliuodamas mitochondrijų dinamiką ir buvo pasiektas sumažinant glutamato dehidrogenazę (GDH) ir MFN2 disreguliaciją. Tačiau Rg1 neturėjo reikšmingo poveikio MFN1, OPA1 ir Drp1 (Dong ir kt., 2016). Mitochondrijų heksokinazė-II (HK-II), kaip pagrindinė glikolizės molekulė, gali išlaikyti mitochondrijų vientisumą ir užkirsti kelią mitochondrijų mirčiai (Roberts ir Miyamoto, 2015). Ginsenoside Rg5 (Rg5) pagerino izo sukeltą išeminį miokardo pažeidimą slopindamas riebalų rūgščių oksidaciją ir reguliuodamas mitochondrijų dinamikos disbalansą. Rg5 gali pagerinti mitochondrijų disfunkciją reguliuodamas mitochondrijų HK II prisijungimą ir sumažindamas Drp1 įdarbinimą į mitochondrijas aktyvinant Akt (Yang ir kt., 2017c). Panax ženšenio polisacharidas (PGP) turėjo kardioprotekcinį poveikį ir apsaugojo mitochondrijų funkciją esant miokardo I/R pažeidimui. In vitro PGP sumažino mitochondrijų citochromo c išsiskyrimą, išlaikė MMP ir atkūrė mitochondrijų kvėpavimą (Zuo ir kt., 2018). Buvo pranešta, kad bendrieji RG ginsenozidai (TGS) pagerina energijos apykaitą, padidindami gliukozės metabolizmą ir suaktyvindami su TCA ciklu susijusią baltymų ekspresiją išeminiame žiurkės miokarde (Wang ir kt., 2012).

Rhodiola Rosea L. (RR)

Įrodyta, kad Tibete gerai žinomas augalas Rhodiola Rosea L. gydo įvairias širdies ir kraujagyslių ligas, įskaitant IHD, aritmiją ir krūtinės anginą (Yu ir kt., 2014; Liu ir kt., 2016). Salidrosidas (SAL) yra pagrindinis komponentas, išgaunamas ir išgrynintas iš Rhodiola. Chang ir kt. (2016) pranešė, kad SAL turėjo kardioprotekcinį poveikį reguliuodamas energijos apykaitą vainikinių arterijų okliuzijos sukelto miokardo pažeidimo atveju. SAL padidino ATP ir glikogeno kiekį per AMPK/PGC{5}}ašį ir AMPK/NF kB signalizacijos kelius (Chang XY ir kt., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Ganoderma Lucidum (Reishi grybas), liaudyje Azijos šalyse žinomas kaip Lingzhi, pasižymi antioksidaciniu ir kardioprotekciniu poveikiu. Ganoderma Lucidum ekstraktas pagerino miokardo išeminį pažeidimą, pagerindamas mitochondrijų disfunkciją izo sukeltoms miokardo infarkto žiurkėms. Mechanizmas gali būti susijęs su TCA ciklo fermentų ir mitochondrijų kvėpavimo grandinės kompleksų, tokių kaip I, II, III ir IV kompleksai, veikla (Sudheesh ir kt., 2013). Ganoderma atrum polisacharidas (PSG-1) laikomas pagrindine Ganoderma Lucidum biologiškai aktyvia medžiaga. Li ir kt. (2010) pranešė, kad PSG-1 apsaugojo kardiomiocitus mitochondrijų keliu hipoksijos / reoksigenacijos sukelto NRVM pažeidimo metu. PSG-1 sumažino citochromo c išsiskyrimą iš mitochondrijų į citozolį ir padidino MMP lygį (Li ir kt., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino, kaip vienas iš papildančių Qi vaistų, turi antihipertenzinį, antihiperlipideminį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį (Zhang ir kt., 2018a). Gypenozidai (GP) yra pagrindiniai Gynostemma pentaphyllum saponinai, kurie turi kardioprotekcinį poveikį žiurkėms, patyrusioms miokardo infarktą. Yu ir kt. (2016) nustatė, kad GP reikšmingai sumažino miokardo infarkto dydį ir apsaugojo mitochondrijų funkciją esant miokardo išemijos-reperfuzijos pažeidimui. GP padidino ATP lygį, reguliavo mitochondrijų kvėpavimo grandinės fermentinį aktyvumą ir išlaikė mitochondrijų membranos vientisumą (Yu ir kt., 2016).

Tęskite skaitymą