Molekulinės įžvalgos apie nikotino naudą atminčiai ir pažinimui (apžvalga)

Abstraktus

Nikotino keliamas pavojus sveikatai yra gerai žinomas, tačiau yra tam tikrų įrodymų, kad jis teigiamai veikia pažinimo funkciją. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio buvo skiriama praneštai nikotino naudai smegenyse ir apibendrinami susiję pagrindiniai mechanizmai. Nikotino vartojimas gali pagerinti pažinimo sutrikimus sergant Alzheimerio liga (AD), o diskineziją ir atminties sutrikimą sergant Parkinsono liga (PD). Kalbant apie veikimo mechanizmą, nikotinas sulėtina PD progresavimą, slopindamas Sirtuin 6, į stresą reaguojančią baltymo deacetilazę, taip sumažindamas neuronų apoptozę ir pagerindamas neuronų išgyvenamumą.

Spustelėkite, kad patikrintumėte, kam naudojama cistanche

Sergant AD, nikotinas pagerina pažinimo sutrikimus, sustiprindamas proteinkinazės B (taip pat vadinamos Akt) aktyvumą ir stimuliuodamas fosfoinozitido 3-kinazės/Akt signalizaciją, kuri reguliuoja mokymosi ir atminties procesus. Nikotinas taip pat gali suaktyvinti skydliaukės receptorių signalizacijos kelius, kad pagerintų hipotirozės sukeltą atminties sutrikimą. Sveikiems asmenims nikotinas pagerina atminties pablogėjimą, kurį sukelia miego trūkumas, padidindamas nuo kalmodulino priklausomos proteinkinazės II, esminės ląstelių proliferacijos ir sinapsinio plastiškumo reguliatoriaus, fosforilinimą.

Be to, nikotinas gali pagerinti atminties funkciją, nes jis veikia chromatino modifikaciją, nes slopina histono deacetilazes, kurios sukelia transkripcijos pokyčius su atmintimi susijusiuose genuose. Galiausiai buvo įrodyta, kad nikotino vartojimas gelbsti ilgalaikį potenciją asmenims, turintiems miego trūkumo, AD, lėtinio streso ir hipotirozės, visų pirma desensibilizuojant 7 nikotino acetilcholino receptorius. Apibendrinant galima pasakyti, kad nikotinas turi keletą pažinimo privalumų sveikiems asmenims, taip pat tiems, kurių pažinimo funkcijos sutrikimas, susijęs su įvairiomis ligomis. Tačiau norint išsiaiškinti ūminio ir lėtinio gydymo nikotinu poveikį atminties funkcijai, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

1. Įvadas

Nikotinas arba 3-(1-metilpirolidin-2-il)piridinas yra alkaloidas, randamas tabako augale (1,2). Nikotino vartojimas gali sukelti keletą sveikatos komplikacijų, įskaitant širdies ir plaučių ligas, ir padidina vėžio atsiradimo riziką (3) bei jautrumą kelioms infekcinėms ligoms, įskaitant tuberkuliozę, pneumoniją ir lytiniu keliu plintančias ligas, tokias kaip chlamidija (4). Tačiau vis daugiau įrodymų rodo, kad nikotinas taip pat turi teigiamą poveikį sveikatai, ypač pažinimo funkcijai. Nikotinas veikia kaip nikotino cholinerginių receptorių (nAChR), kurie yra tiek centrinėje nervų sistemoje (CNS), tiek periferinėje nervų sistemoje (2,5,6), agonistas. Kiekvienas nAChR susideda iš penkių arba subvienetų (7). Yra devyni galimi subvienetai ir trys subvienetai, o skirtingi nAChR receptorių potipiai turi skirtingą šių subvienetų sudėtį (8, 9). Žmogaus smegenyse gausiausi receptorių potipiai yra 4 2, 3 4 (heterogeniniai) ir 7 (homomeriniai) (10).

Yra žinoma, kad 3 4 nAChR tarpininkauja nikotino poveikiui širdžiai ir kraujagyslėms (11), o homomerinis 7 nAChR, kaip spėjama, dalyvauja sinapsiniame perdavimuose, taip pat mokymosi ir jutimo procese (12, 13). nAChR stimuliavimas CNS nikotinu arba acetilcholinu reguliuoja įvairių neurotransmiterių, tokių kaip dopamino, glutamato, serotonino, norepinefrino ir aminosviesto rūgšties, išsiskyrimą (14, 15). Todėl nAChR ekspresijos ar funkcijos pokyčiai dėl ligos gali pakeisti kitų neurotransmiterių išsiskyrimą ir taip paveikti smegenų funkciją. Paprastai žinoma, kad ilgalaikis nikotino poveikis sukelia nAChR desensibilizaciją (16), dėl ko pablogėja atmintis šiaip sveikiems asmenims (17). Toks nikotino sukeltas pažinimo sutrikimas yra susijęs su keliais mechanizmais, įskaitant fosfodiesterazės-5 (PDE-5) signalizacijos kelio aktyvavimą ir estrogenų biosintezės slopinimą (18, 19). Visų pirma, nikotinas stimuliuoja PDE-5 (19, 20) ekspresiją, kuri vaidina svarbų vaidmenį skaidant ciklinį guanozino monofosfatą ir ciklinį adenozino monofosfatą, kurie suaktyvina pasroviui esančius signalizacijos kelius, kurie prisideda prie atminties sutrikimo (21–23).

Nikotinas taip pat blokuoja estrogenų sintazę (aromatazę) smegenyse, kuri yra svarbi estrogenų biosintezei (18, 24). Estrogenai aktyvina estrogenų receptorius smegenyse, kurie veikia kaip transkripcijos veiksniai ir sustiprina kelių neuromediatorių (įskaitant glutamatą, acetilcholiną, serotoniną ir noradrenaliną) ekspresiją ir taip stimuliuoja neuronų grandines, reikalingas atminties kodavimui (25). Todėl estrogenų biosintezės pokyčiai dėl nikotino (20, 26), taip pat nikotino sukeltas PDE-5 koncentracijos padidėjimas gali sukelti sveikų asmenų pažinimo sutrikimą. Priešingai nei šis žalingas nikotino poveikis pažinimo funkcijai, kai kurie tyrimai rodo, kad nikotinas taip pat turi teigiamą poveikį atminčiai ir mokymosi procesams. Taigi šioje apžvalgoje apibendrinama galima nikotino nauda pažinimui (1 pav.).

2. Nikotino nauda sergant Alzheimerio liga (AD)

AD yra neurodegeneracinė liga, kuri pirmiausia paveikia vyresnio amžiaus žmones ir sukelia demenciją (27). AD būdingas toksiškų amiloido (A ) ir tau baltymų nusėdimas smegenyse (28, 29). Visų pirma buvo įrodyta, kad A kaupimasis slopina mitochondrijų funkciją, todėl padidėja reaktyviųjų deguonies rūšių susidarymas ir uždegiminiai procesai (30). Iš tiesų, keli tyrimai atskleidė, kad A nusėdimas keičia fiziologinę smegenų funkciją ir sukelia neuronų disfunkciją (31, 32). Deja, AD vis dar neišgydoma, o liga šiuo metu valdoma lėtinant jos progresavimą skiriant antioksidantų ir vaistų, tokių kaip cholinesterazės inhibitoriai (33). Remiantis cholinergine hipoteze, kognityvinis AD nuosmukis atsiranda dėl centrinės cholinerginės neurotransmisijos trūkumų dėl acetilcholino praradimo (34). Todėl cholinesterazės inhibitoriai (tokie kaip donepezilas ir galantaminas), kurie blokuoja acetilcholino skilimą, išlieka pirmos eilės būdu atkuriant centrinę cholinerginę funkciją sergant AD.

Be to, 7 nAChR ekspresijos ir tankio pokyčiai hipokampe buvo pastebėti sergant AD ir, atrodo, turi didžiausią įtaką pažinimo funkcijai (35). Nustatyta, kad tokie 7 nAChR yra kartu su plokštelėmis sergant AD (36). Todėl 7 nAChR agonistai, įskaitant nikotiną, gali būti naudingi gydant AD. NAChR stimuliavimas nikotinu taip pat tikriausiai veikia pasroviui signalizuojančias molekules, įskaitant baltymų kinazes, kurios yra svarbūs sinapsinio plastiškumo ir atminties reguliatoriai (37). Visų pirma, baltymų kinazė B (taip pat vadinama Akt) yra centrinė fosfoinozitido 3-kinazės (PI3K)/Akt signalizacijos kelio molekulė, kuri atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį reguliuojant CNS neuronų funkcijas, įskaitant neuronų išgyvenimą. 38–42) ir mokymosi bei atminties kodavimą (38,43,44).

Todėl iškelta hipotezė, kad nAChR stimuliavimas nikotinu ar jo analogais suaktyvina PI3K/Akt signalizacijos kelią, kuris savo ruožtu reguliuoja mokymosi ir atminties procesus (42, 45). Iš tiesų buvo pranešta, kad ūmus ir lėtinis nikotino vartojimas pagerina pažinimo sutrikimus pacientams, sergantiems AD (46–48). Be to, nustatyta, kad ūminis nikotino vartojimas elektroencefalografijos (EEG) metu pacientams, sergantiems AD ir vartojusiems cholinesterazės inhibitorius, pakeitė EEG rodmenis į normalų lygį (49). Taigi, nikotino vartojimas gali turėti teigiamą poveikį pažinimo nuosmukiui, pastebėtam sergant AD.

3. Nikotino nauda sergant Parkinsono liga (PD)

PD yra antras pagal dažnumą neurodegeneracinis sutrikimas po AD, kuris paveikia vyresnio amžiaus žmones (50). Nors tiksli PD priežastis vis dar nėra iki galo išaiškinta, jos patogenezė apima dopaminerginių neuronų (dopaminą gaminančių neuronų) praradimą arba degeneraciją vidurinių smegenų juodojoje medžiagoje (51). Šis dopaminerginių neuronų praradimas sukelia motorinės kontrolės sutrikimą, drebulį, rigidiškumą ir bradikineziją bei pažinimo sutrikimus (52, 53). Tyrimai su gyvūnų PD modeliais atskleidė, kad nikotinas gali apsaugoti smegenų ląsteles nuo pažeidimų (54, 55). Taip pat pranešama, kad cigarečių rūkymas sumažina PD atsiradimo riziką (53), o nikotinas gali padėti pagerinti kai kuriuos PD simptomus, tokius kaip diskinezija ir atminties sutrikimai (55).

Iš tiesų, neuroprotekcinis nikotino poveikis sergant PD buvo ištirtas in vitro ir in vivo, ir manoma, kad tai pirmiausia dėl jo išgyvenimą skatinančio poveikio dopaminerginiams neuronams (56). Be to, kad suaktyvina išgyvenimą skatinančius signalizacijos kelius smegenyse, pvz., minėtą PI3K/Akt kelią, nikotinas taip pat gali sulėtinti PD progresavimą, nes slopina Sirtuin 6 (SIRT6), nuo NAD plius priklausomą III klasės diacetilazę (57). ). Nustatyta, kad šis SIRT6 slopinimas sumažina apoptozę ir padidina neuronų išgyvenamumą (57). Nuosekliai keliuose tyrimuose teigiama, kad per didelė SIRT6 ekspresija pablogina kontekstinės baimės atminties formavimąsi (58, 59). Nepaisant to, kitame tyrime nustatyta, kad SIRT6 praradimas smegenyse taip pat sukelia atminties sutrikimą (60). Todėl reikia toliau tirti nikotino poveikį SIRT6 PD.

4. Nikotino nauda atminties procesams pacientams, sergantiems skydliaukės ligomis

Tyrimai atskleidė, kad skydliaukės hormonai (61), įskaitant tiroksiną (T4) ir trijodtironiną (T3), reguliuoja smegenų vystymąsi, neurogenezę, sinaptogenezę ir mielinizaciją (62, 63). T3 ir T4 sintetinami užkrūčio liaukoje (64, 65), patenka į kraują ir galiausiai daro poveikį jungdamiesi prie branduolio receptoriaus, vadinamo skydliaukės hormono receptoriumi (TR), kuris yra dviejų skirtingų izoformų ir ( 66). Šių izoformų ekspresijos lygiai audiniuose skiriasi: 1 receptorius daugiausia ekspresuojamas širdyje ir skeleto raumenyse (67), o 1 - kepenyse, inkstuose ir smegenyse (68). TR taip pat gausiai išreiškiami hipokampe, kuris yra smegenų dalis, atsakinga už atminties formavimąsi (63). Todėl sergant tokiomis ligomis kaip hipertiroidizmas, hipotirozė ir kretinizmas, kai yra nenormalus skydliaukės hormonų kiekis (69, 70), gali būti pažeista hipokampo funkcija, todėl gali sutrikti pažinimo funkcija (71).

Iš tiesų, neurovizualiniai tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems hipotiroze, hipokampo struktūra ir funkcija yra pakitusi (72–74). Pažymėtina, kad buvo pranešta, kad ūmus nikotino vartojimas suaktyvina TR (ypač TR smegenyse) ir todėl gali sustiprinti tam tikrų asmenų mokymosi ir atminties procesus (66). Be to, pelių TR išmušimas neturėjo įtakos atminties funkcijai po nikotino vartojimo, patvirtindamas TR vaidmenį atminties procesuose (75). Be to, nustatyta, kad hipotirozės sukeltą atminties sutrikimą pagerina nikotinas, moduliuodamas kalcineuriną, kuris reguliuoja nuo kalmodulino priklausomos proteinkinazės II (CaMKII) funkciją, kad pagerintų sinapsinį plastiškumą (76). Tačiau tikslūs pagrindiniai nikotino vartojimo mechanizmai gerinant pažinimo sutrikimus pacientams, sergantiems skydliaukės ligomis, reikalauja tolesnio tyrimo.

5. Nikotino poveikis sveikų asmenų pažinimo funkcijoms

Daugėja įrodymų, kad nikotino vartojimas gali pagerinti sveikų žmonių atmintį. Pavyzdžiui, tyrimai atskleidė, kad miego trūkumas sukelia atminties sutrikimą, nes sumažėja CaMKII fosforilinimas, kuris yra esminis ląstelių proliferacijos ir sinapsinio plastiškumo reguliatorius (77–79). Anksčiau buvo nustatyta, kad CaMKII reguliuoja glutamato receptorių subvieneto-1 ekspresiją ir jo judėjimą į sinapsinį paviršių, o tai būtina normaliai smegenų funkcijai ir atminties formavimuisi (80). Nuosekliai nustatyta, kad ūmus nikotino vartojimas pagerina atminties sutrikimus, kuriuos sukelia miego trūkumas, padidindamas CaMKII fosforilinimą (81). Todėl nikotinas gali pagerinti atminties sutrikimus, kuriuos sukelia miego trūkumas šiaip sveikiems asmenims.

6. Nikotino sukeltos chromatino modifikacijos gali pagerinti atmintį ir mokymąsi

Kai kurie tyrimai parodė, kad nikotinas veikia chromatiną ląstelės branduolyje (82–84). Chromatinas susideda iš keturių subvienetų, vadinamų histonais, kuriuos galima modifikuoti acetilinant, metilinant arba fosforilinant (85), taip reguliuojant genų transkripciją (86, 87). Visų pirma, histono acetiltransferazės ir histono deacetilazės (HDAC) vaidina esminį vaidmenį chromatino modifikacijoms, susijusioms su įvairiomis ląstelių funkcijomis, įskaitant atmintį ir sinapsinį plastiškumą (88, 89). Pavyzdžiui, HDAC slopinimas gali padidinti pagrindinių genų, dalyvaujančių atminties procesuose, ekspresiją, kurią reguliuoja cAMP atsako elementą surišantis baltymas (CREB) – CREB surišantis baltymo transkripcijos kompleksas (89).

Visų pirma buvo įrodyta, kad HDAC4 yra labai svarbus mokymosi ir atminties procesams (89, 90). Kadangi buvo pranešta, kad cigarečių rūkymas moduliuoja chromatino reguliavimą, pakeisdamas HDAC, pvz., HDAC6, funkcionalumą plaučiuose (83), jis taip pat gali turėti panašų poveikį CNS. Iš tiesų, buvo atskleista, kad nikotinas gali slopinti HDAC smegenyse ir taip pagerinti atminties funkciją (84). Tačiau norint ištirti nikotino poveikį pažinimo funkcijai per chromatino moduliavimą, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

7. Elektrofiziologinis nikotino poveikis: sinapsių stiprinimas

Smegenų neuronai jungiasi, kad sudarytų tinklus, kurie yra organizuoti pagal funkciją (91). Todėl šių ryšių supratimas leidžia stimuliuoti ir įrašyti tam tikras sritis, stebėti neurotransmiterių išsiskyrimą ir receptorių atsaką tam tikruose smegenų regionuose. Ilgalaikė potencija (LTP) naudojama sinaptiniam plastiškumui matuoti ir gali suteikti ląstelinį mokymosi ir atminties kodavimo modelį. Pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad glutamato, išsiskiriančio iš presinapsinio į postsinapsinius neuronus, padidėjimas padidina sužadinimo postsinapsinį potencialą hipokampe atliekant erdvinio mokymosi užduotis (92). Anksčiau tyrimais buvo pranešta, kad ūmus nikotino poveikis išgelbsti LTP asmenims, turintiems miego trūkumo (81).

Be to, buvo nustatyta, kad lėtinis nikotino vartojimas pagerina LTP sergant AD, lėtinio streso modeliais ir hipotirozės modeliais (74, 93, 94). Taip pat daugėja įrodymų, kad LTP atkūrimas dėl nikotino poveikio yra susijęs su pagrindinių kinazių, tokių kaip CREB ir CaMKIV, fosforilinimo normalizavimu (48, 78, 95). Todėl nikotino vartojimas gali sustiprinti sinapses tarp dviejų neuronų, todėl pagerėja atmintis tiek sveikiems asmenims, tiek tiems, kurie serga tokiomis ligomis kaip AD ar hipotirozė.

8. Išvados

Šiame apžvalginiame straipsnyje pateiktų tyrimų rezultatai rodo, kad nikotinas gali stimuliuoti atminties funkciją. Todėl, nors nikotinas yra panašus į kitas psichoaktyviąsias medžiagas, nes gali sukelti priklausomybę ar piktnaudžiavimą, jis taip pat turi tam tikrą teigiamą poveikį, įskaitant sveikų asmenų pažinimo funkcijos gerinimą ir atminties funkcijos atkūrimą pacientams, sergantiems tokiomis ligomis kaip AD, PD ir kt. hipotirozė.

Cistanche neuroprotekcinis poveikis

Cistanche yra augalų ekstraktas, žinomas dėl savo neuroprotekcinių savybių, o jo veikimo mechanizmas, kaip manoma, apima antioksidacinį, priešuždegiminį ir antiapopotinį poveikį. Yra keletas svarbių bandymų ir taikymo atvejų, susijusių su neuroprotekciniu Cistanche poveikiu, įskaitant:

1. In vitro tyrimai: In vitro tyrimai parodė, kad Cistanche ekstraktas apsaugo neuronus nuo streso sukeltos žalos, sumažindamas oksidacinį stresą ir uždegimą.

2. Tyrimai su gyvūnais: Tyrimai su gyvūnais parodė, kad Cistanche gali apsaugoti nuo neuronų pažeidimo, kurį sukelia smegenų išemija, trauminis smegenų pažeidimas ir neurotoksinų poveikis.

3. Tyrimai su žmonėmis. Klinikinių įrodymų apie neuroprotekcinį Cistanche poveikį žmonėms yra nedaug, tačiau kai kurie tyrimai rodo, kad jis gali pagerinti pažinimo funkciją ir sumažinti su amžiumi susijusį atminties pablogėjimą.

Nuorodos

1 Benowitz NL, Hukkanen J ir Jacob P III: Nikotino chemija, metabolizmas, kinetika ir biomarkeriai. Handb Exp Pharmacol 192: 29-60, 2009. doi 10.1007/978-3-540-69248-5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y ir Leslie FM: alfa7 nikotino acetilcholino receptorių subvieneto mRNR pasiskirstymas besivystančioje pelėje. Front Neuroanat 13: 76, 2019 m.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P ir Garg A: Kenksmingas nikotino poveikis. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24–31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR ir Scott DA: Tabako vartojimas padidina jautrumą bakterinėms infekcijoms. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotino acetilcholino receptoriai ir neuromuskulinio perdavimo struktūrinis pagrindas: Torpedo postsinaptinių membranų įžvalgos. Q Rev Biophys 46: 283–322, 2013 m.

6. Skok VI: Nikotininiai acetilcholino receptoriai autonominiuose ganglijose. Auton Neurosci 97: 1–11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M ir Clementi F: Smegenų nikotino acetilcholino receptoriai: vietiniai potipiai ir jų svarba. Trends Pharmacol Sci 27: 482–491, 2006 m.

8. Dani JA: Neuronų nikotino acetilcholino receptorių struktūra ir funkcija bei atsakas į nikotiną. Int Rev Neurobiol 124: 3–19, 2015 m.

9. Hone AJ ir McIntosh JM: Nikotino acetilcholino receptoriai esant neuropatiniam ir uždegiminiam skausmui. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018 m.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W ir Toll L: Nauji 3 4 nikotino acetilcholino receptoriams selektyvūs ligandai. Atradimas, struktūros ir veiklos tyrimai ir farmakologinis įvertinimas. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010 m.

11. Aberger K, Chitravanshi VC ir Sapru HN: Širdies ir kraujagyslių sistemos atsakas į nikotino mikroinjekcijas į žiurkės uodegos ventrolateralinę smegenų dalį. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J ir Gordon J: AR-R17779 ir alfa7 nikotino agonistas pagerina žiurkių mokymąsi ir atmintį. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR ir Groppi VE: selektyvus alfa7 nikotino acetilcholino receptorių agonistas PNU-282987 [N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2] okt-3-il]-4-chlorbenzamido hidrochloridas] sustiprina GABAerginį sinapsinį aktyvumą smegenų skiltelėse ir atkuria klausos valdymo trūkumą anestezuotoms žiurkėms. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Nikotino farmakologija: priklausomybė, rūkymo sukelta liga ir terapija. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57–71, 2009.

15. D'Souza MS ir Markou A. Neuroniniai mechanizmai, lemiantys priklausomybės nuo nikotino vystymąsi: naujų rūkymo metimo gydymo būdų pasekmės. Addict Sci Clin Pract 6: 4–16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS ir Brunzell DH: tai nėra „arba/arba“: nikotino acetilcholino receptorių aktyvinimas ir jautrumo mažinimas prisideda prie elgesio, susijusio su priklausomybe nuo nikotino ir nuotaikos. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L ir Xiao Z: Nikotinas slopina atminties CTL programavimą. PLoS One 8: e68183, 2013 m.

18. Echeverria Moran V: Nikotino ir išvestinių junginių poveikis smegenims. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R ir Shukla N: Sildenafilis slopina 5 tipo fosfodiesterazės, kurią sukelia nikotinas ir naviko nekrozės faktorius-alfa, reguliavimą kavernosinių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse: Tarpininkavimas superoksidu. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognityviniai pokyčiai po menopauzės: estrogeno įtaka. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K ir Strosznajder JB: Ciklinis GMP metabolizmas ir jo vaidmuo smegenų fiziologijoje. J Physiol Pharmacol 56 (2 priedas): S15-S34, 2005 m.

22. Cui Q ir So KF: cAMP įtraukimas į neuronų išgyvenimą ir aksonų regeneraciją. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK ir Garcia-Osta A: Fosfodiesterazės-5 inhibitoriai: neurouždegimo, neurodegeneracijos ir pažinimo signalizacijos takų poveikis. Tarpininkai Inflamm 2015: 940207, 2015 m.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L ir Fowler JS: Nikotinas blokuoja smegenų estrogeno sintazę (aromatazę): In vivo pozitronų emisijos tomografijos tyrimai su babuinų patelėmis. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L ir Foster TC: estrogenų receptoriai, hipokampas ir atmintis. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradiolis ir pažinimo funkcija: praeitis, dabartis ir ateitis. Horm Behav 66: 602–618, 2014 m.

27. Neugroschl J ir Wang S: Alzheimerio liga: diagnozė ir gydymas atsižvelgiant į ligos sunkumo spektrą. Mt Sinai J Med 78: 596–612, 2011 m.

28. Murphy MP ir LeVine H III: Alzheimerio liga ir amiloido-beta peptidas. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C ir Busciglio J. Skirtingos amiloido beta konformacijos sukelia neurotoksiškumą skirtingais mechanizmais žmogaus žievės neuronuose. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T ir Eder C: Amiloido sukeltos reaktyviosios deguonies rūšių gamybą ir užpildymą skirtingai reguliuoja jonų kanalai mikroglijoje. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011 m.

31. Palop JJ ir Mucke L: Amiloido beta sukelta neuronų disfunkcija sergant Alzheimerio liga: nuo sinapsių link neuroninių tinklų. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010 m.

32. Jagust W: Ar amiloidas kenkia smegenims? Žmogaus vaizdavimo tyrimų įžvalgos. „Brain 139“: 2016 m. 23–30 d.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K ir Garcia-Alcocer G: Alzheimerio ligos profilaktikos ir gydymo terapijos. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016 m.

34. Grossberg GT: Cholinesterazės inhibitoriai, skirti Alzheimerio ligai gydyti: įlipimas ir išlikimas. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q ir Yakel JL: 7 nikotino receptorių aktyvacijos poveikis glutamaterginiam perdavimui hipokampe. Biochem Pharmacol 97: 439–444, 2015 m.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA ir Sattelle DB: Nikotino acetilcholino receptorių signalizacija: vaidmenys sergant Alzheimerio liga ir amiloido neuroprotekcija. Pharmacol Rev 61: 39–61, 2009.

37. Giese KP ir Mizuno K: Baltymų kinazių vaidmuo mokymuisi ir atmintyje. Learn Mem 20: 540–552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ ir Wandosell F: Specifiniai Akt izoformų vaidmenys apoptozėje ir aksonų augimo reguliavime neuronuose. PLoS One 7: e32715, 2012 m.

39. Huang EJ ir Reichardt LF: Neurotrofinai: vaidmenys neuronų vystyme ir funkcijoje. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F ir Garrido JJ: Neuronų ir glijos purinerginiai receptoriai veikia neuronų vystymesi ir smegenų ligoms. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR ir Greenberg ME: nuo transkripcijos priklausoma ir nepriklausoma neuronų išgyvenimo kontrolė PI3K-Akt signalizacijos keliu. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H ir Zhang L: PI3K/Akt signalo kelias, susijęs su kognityviniu sutrikimu, kurį sukelia lėtinė smegenų hipoperfuzija žiurkėms. PLoS One 8: e81901, 2013 m.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S ir Davis S: Signalizacijos mechanizmai, tarpininkaujantys fosfoinozitido 3-kinazės/Akt kaskados sinaptiniam plastiškumui ir žiurkės atminčiai. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006 m.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A ir Zhong Y: PI3 kinazės signalizacija yra susijusi su A beta sukeltu atminties praradimu Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010 m.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC ir kt.: Tiesioginis farmakologinis Akt aktyvinimas gelbsti Alzheimerio ligą, pavyzdžiui, atminties sutrikimus ir nenormalų sinapsinį plastiškumą. Neurofarmakologija 128: 282-292, 2018 m.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D ir Levin ED: Lengvo pažinimo sutrikimo gydymas nikotinu: 6 mėnesių dvigubai aklas bandomasis klinikinis tyrimas . Neurology 78: 91–101, 2012 m.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S ir Gjedde A: Molekulinės įžvalgos apie atmintį gerinančius nikotino metabolitus smegenyse: sisteminė apžvalga. Front Neurosci 12: 1002, 2018 m.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM ir Alkadhi KA: lėtinis nikotinas atkuria normalų A lygį ir apsaugo nuo trumpalaikės atminties bei E-LTP sutrikimo Alzheimerio ligos A žiurkės modelyje. Neurobiol Aging 32: 834–844, 2011 m.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C ir Ilivitsky V: Ūminis nikotino vartojimas sergant Alzheimerio liga: tiriamasis EEG tyrimas. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K ir Brooks DW: Parkinsono ligos kliūčių įveikimas. Mov Disord 27: 1606–1611, 2012 m.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D ir MacPhee G: Pacientų ir slaugytojų supratimas apie Parkinsono ligos gydymą po operacijos. Amžius Senėjimas 30: 171–172, 2001 m.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T ir Ishii T: selektyvus dopaminerginių neuronų praradimas substantia nigra pars compacta po sisteminio MPTP vartojimo palengvina išnykimo mokymąsi. Life Sci 137: 28–36, 2015 m.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S ir Gao X: Nikotinas nuo cigarečių rūkymo ir dietos bei Parkinsono liga: apžvalga. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F ir Wong AHC: neuroprotekcinis nikotino poveikis Parkinsono ligos modeliuose yra susijęs su PARP-1 ir kaspazės slopinimu. -3 skilimas. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K ir Tanner CM: Nikotinas ir Parkinsono liga: gydymo pasekmės. Mov Disord 23: 1641–1652, 2008 m.

56. Barreto GE, Iarkov A ir Moran VE: Naudingas nikotino, kotinino ir jo metabolitų, kaip galimų Parkinsono ligos sukėlėjų, poveikis. Front Aging Neurosci 6: 340–340, 2015 m.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C ir Libert S: nikotinas skatina neuronų išgyvenimą ir iš dalies apsaugo nuo Parkinsono ligos, nes slopina SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018 m.

58. Kim H, Kim HS ir Kaang BK: Padidėjusi kontekstinė baimės atmintis dėl SIRT6 išeikvojimo pelės priekinių smegenų sužadinimo neuronuose. Mol Brain 11: 49, 2018 m.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL ir Hou YN: pernelyg didelė SIRT6 ekspresija hipokampo CA1 sutrikdo ilgalaikės kontekstinės baimės atminties formavimąsi. . Sci Rep 6: 18982, 2016 m.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A ir Toiber D: Histono deacetilazės SIRT6 neuroprotekcinės funkcijos. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017 m.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F ir Dumont J: 2 skyrius Skydliaukės hormonų sintezė ir sekrecija. In: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A ir kt. (red.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Žiūrėta 2015 m. rugsėjo 2 d.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J ir Morte B: skydliaukės hormonų veikimas suaugusiųjų smegenyse: vienos ir kelių trijodo-L dozių poveikio genų ekspresijos profiliavimas - tironinas žiurkės striatumoje. Endokrinologija 149: 3989–4000, 2008 m.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA ir Vaidya VA: Skydliaukės hormonas reguliuoja hipokampo neurogenezę suaugusių žiurkių smegenyse. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C ir Lechan RM: Centrinis pagumburio-hipofizės-skydliaukės ašies reguliavimas fiziologinėmis ir patofiziologinėmis sąlygomis. Endocr Rev 35: 159–194, 2014 m.

65. Mariotti S ir Beck-Peccoz P: Pagumburio-hipofizės skydliaukės sistemos fiziologija. In: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G ir kt. (red.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Žiūrėta 2016 m. rugpjūčio 14 d.

66. Cheng SY: keli skydliaukės hormonų receptorių transkripcinio aktyvumo reguliavimo mechanizmai. Rev Endocr Metab Disord 1: 9–18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC ir Young WS III: Erdvinė ir laikinoji alfa ir beta skydliaukės hormonų receptorių mRNR, įskaitant beta 2 potipį, ekspresija besivystančioje žinduolių nervų sistemoje. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Dviejų naujų skydliaukės hormonų receptorių beta izoformų klonavimas ir apibūdinimas. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Skydliaukės hormonų veikimo mechanizmai. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012 m.

70. Jena PM: Skydliaukės hormonų veikimo fiziologinis ir molekulinis pagrindas. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM ir WuTN: Sutrikęs mokymasis ir atmintis žiurkės subklinikinio hipotirozės modelyje, sukeltas pusiau skydliaukės elektrokauterizacijos. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM ir Gibney J: hipokampo tūris sumažėja suaugusiems, sergantiems hipotiroze. Skydliaukė 24: 433–440, 2014 m.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR ir Khushu S: Hipokampo neurometaboliniai hipotirozės pokyčiai: in vivo (1) H magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimas prieš ir po gydymo tiroksinu. J Neuroendokrinolis: 2016 m. 28 m. doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ ir Alkadhi KA: Nikotinas panaikina suaugusiųjų hipotirozės sukeltą mokymosi ir atminties sutrikimą: elgesio ir elektrofiziologiniai tyrimai. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA ir Gould TJ: Skydliaukės receptorių įsitraukimas į ūmaus nikotino poveikį nuo hipokampo priklausomai atminčiai. Neurofarmakologija 93: 155–163, 2015 m.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM ir Alkadhi KA: Molekuliniai tyrimai dėl apsauginio nikotino poveikio suaugusiems dėl hipotirozės sukelto ilgalaikio stiprėjimo sutrikimo. Hipokampas 16: 861-874, 2006 m.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P ir Lisman J: CaMKII stuburo dydžio ir sinapsinio stiprumo kontrolė: fosforilinimo būsenų ir neenziminio veikimo vaidmuo. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010 m.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ ir Alkadhi KA: Lėtinis psichosocialinio streso sukeltas hipokampo LTP pažeidimas: galimas BDNF vaidmuo. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L ir Long C: citalopramas apsaugo nuo miego trūkumo sukelto CaMKII-CREB-BDNF signalizacijos sumažėjimo pelės priekinėje žievėje. Brain Res Bull 155: 2020 m. 11–18 d.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP ir Wang JQ: glutamato receptorių fosforilinimas ir reguliavimas CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014 m.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS ir Alkadhi KA: Ūmus gydymas nikotinu apsaugo nuo REM miego trūkumo sukelto mokymosi ir atminties sutrikimo žiurkėms. Hippocampus 21: 899–909, 2011 m.

82. Shilatifard A: Chromatino modifikacijos metilinimo ir ubikvitinacijos būdu: poveikis genų ekspresijos reguliavimui. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W ir Rahman I: Cigarečių dūmai keičia chromatino remodeliavimą ir sukelia uždegimą sukeliančius genus žiurkės plaučiuose. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Nikotino epigenetika: dar vienas kosulio nagas. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Chromatino modifikacijos ir jų funkcija. Cell 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K ir Poirier MG: Histono šerdies fosforilinimas reguliuoja DNR prieinamumą. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015 m.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N ir Parvin JD: Histono H2A fosforilinimas slopina transkripciją chromatino šablonuose. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G ir Trouche D: histono acetiltransferazių ir deacetilazių reguliavimas. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T ir Wood MA: Histono deacetilazės inhibitoriai gerina atmintį ir sinapsinį plastiškumą per CREB: priklausomą nuo CBP transkripcijos aktyvinimas. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN ir Monteggia LM: esminis histono deacetilazės 4 vaidmuo sinaptiniame plastiškumą ir atminties formavimas. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012 m.

91. Pulvermuller F, Garagnani M ir Wennekers T: Mąstymas grandinėse: link neurobiologinio paaiškinimo pažinimo neuromoksle. Biol Cybern 108: 573–593, 2014 m.

92. Richter-Levin G, Canevari L ir Bliss TV: Ilgalaikis stiprinimas ir glutamato išsiskyrimas dantytuose: sąsajos su erdviniu mokymusi. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH ir Alkadhi KA: Nikotinas apsaugo nuo streso sukelto ilgalaikės depresijos padidėjimo hipokampo srityje CA1: Elektrofiziologiniai ir molekuliniai tyrimai. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Lėtinis stresas ir į Alzheimerio ligą panaši patogenezė žiurkės modelyje: nikotino prevencija. Curr Neuropharmacol 9: 587–597, 2011 m.

95. Alzoubi KH ir Alkadhi KA: Lėtinis gydymas nikotinu panaikina hipotirozės sukeltą L-LTP indukcijos fazės sutrikimą: kritinis CREB vaidmuo. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014 m.

Farmakologijos ir toksikologijos katedra, Kasimo universiteto Farmacijos koledžas, Buraydah 52571, Kasimas, Saudo Arabijos Karalystė