Lipidų apykaitos sutrikimų molekuliniai mechanizmai sergant lėtine inkstų liga

Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com

Hamidas Moradis ir kt

1. SANTRAUKA

Lėtinė inkstų liga (LIL) yra progresuojanti būklė, kuriai būdingas užsitęsęs inkstų pažeidimas, kuris laikui bėgant gali sukelti galutinės stadijos inkstų ligą (NSL). CKD galima suskirstyti į skirtingas stadijas, atsižvelgiant į inkstų pažeidimo mastą ir inkstų funkcijos sutrikimo laipsnį, kai galutine stadija laikoma ESRD, kuriai reikalinga pakaitinė inkstų terapija. Svarbu pažymėti, kad visų formų ŠKL yra susijusi su pagreitėjusia ateroskleroze, širdies ir kraujagyslių (ŠV) ligomis ir blogomis CV baigtimis. Nors daugelis veiksnių prisideda prie didelės mirštamumo nuo CV šioje pacientų populiacijoje, dislipidemija yra laikoma pagrindiniu ŠKL ligos patogenezės veiksniu sergant LIL. Molekuliniai mechanizmai, atsakingi už su CKD susijusius lipidų sutrikimus, yra unikalūs ir jiems didelę įtaką daro inkstų ligos stadija, proteinurijos buvimas ir laipsnis, o pacientams, sergantiems ESRD, pakaitinės inkstų terapijos būdas. Šiame straipsnyje pateikiama išsami molekulinių mechanizmų, sukeliančių dislipidemiją, ir lipidų sutrikimų, susijusių su CKD ir ESRD, pobūdis.

Cistanche deserticola apsaugo nuo inkstų ligos, spustelėkite čia, kad gautumėte mėginį

2. ĮVADAS

Lėtinės inkstų ligos (LIL) paplitimas ir toliau didėja visame pasaulyje ir manoma, kad Jungtinėse Valstijose (JAV) yra apie 25 milijonai pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia LIL (III-V stadija) (1). Be to, naujausių prognozių skaičiavimai rodo, kad Kinijoje artimiausiu metu LIL sergančių pacientų paplitimas gali būti didesnis nei JAV (2, 3). Todėl CKD yra pasaulinė epidemija, turinti didelių visuomeninių, sveikatos apsaugos ir ekonominių pasekmių, kurių visas poveikis dar turi būti visiškai suvoktas. Svarbu pažymėti, kad nors progresuojantis inkstų funkcijos praradimas sergant LIL yra svarbus sergamumo ir mirštamumo veiksnys, dauguma šių pacientų miršta nuo CV ligos ir jos komplikacijų, o ne dėl inkstų nepakankamumo (4). Todėl supratimas apie mechanizmus, atsakingus už su CKD susijusią CV ligą ir mirtingumą, turi didelę prevencinę ir terapinę vertę. Šiuo atžvilgiu gerai žinoma, kad inkstų liga ir sužalojimas yra susiję su reikšmingais lipidų metabolizmo ir plazmos lipoproteinų profilio pokyčiais. Nors su ŠKL susijusi CVD yra sudėtinga, nes daugelis jos patogenezę skatinančių elementų yra, tikėtina, kad dislipidemija yra vienas iš veiksnių, lemiančių ŠKL komplikacijų, įskaitant aterosklerozės vystymąsi ir progresavimą, priežastinį vaidmenį (5) (6, 7). Yra keletas svarbių veiksnių, galinčių pakeisti lipidų apykaitą ir paveikti lipidų anomalijų pobūdį, pastebėtą pacientams, sergantiems CKD. Tai apima inkstų ligos stadiją ir sunkumą, proteinurijos buvimą ir laipsnį bei kiekvienam pakaitinės inkstų terapijos būdui būdingas savybes. Nors trumpai paminėsime kai kuriuos unikalius dislipidemijos požymius, susijusius su proteinurija ir specifiniais inkstų pakaitinės terapijos būdais, išsami šių temų aptarimas nepatenka į šios apžvalgos sritį. Šiame rankraštyje mes apžvelgiame lipidų sutrikimų pobūdį ir molekulinius mechanizmus, atsakingus už šiuos sutrikimus pacientams, sergantiems CKD. veiksnys

3.1. CKD ir ESRD dislipidemija

Dislipidemija daugumoje LIL sergančių pacientų, kuriems nėra reikšmingos proteinurijos, ir pacientams, kuriems atliekama hemodializė, pasireiškia hipertrigliceridemija, padidėjusiu labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL), vidutinio tankio lipoproteinų (IDL) ir chilomikronų likučių kiekiu plazmoje, kaupimu. oksiduotų lipidų ir lipoproteinų, maža apolipoproteino I (ApoAI) ir didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio koncentracija plazmoje (1 pav.) (8–10). Skirtingai nuo sunkia proteinurija sergančių pacientų, kuriems yra hipercholesterolemija, kraujo serume cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio vertės dažnai yra normos ribose arba mažesnės už NSRD pacientams, kuriems atliekama hemodializė, ir LIL sergantiems pacientams, kuriems nėra nefrozinės proteinurijos. Be to, jų MTL yra labai aterogeniškas ir susideda iš mažų tankių dalelių, kuriose yra daug likusių trigliceridų (10–12). Be to, lipoproteino (a), (Lp (a)), ypač mažos molekulinės masės Lp (a), koncentracija plazmoje yra padidėjusi ir prisideda prie širdies ir kraujagyslių reiškinių rizikos pacientams, sergantiems LIL/ESRD (13, 14). Tačiau LIL sergantiems pacientams, kuriems yra reikšminga proteinurija, dažnai pasireiškia hipercholesterolemija ir padidėjusi MTL koncentracija plazmoje. Panašiai, baltymų praradimas peritoninės dializės skystyje gali sukelti hipercholesterolemiją ir padidėjusį MTL lygį ESRD sergantiems pacientams, kuriems atliekama peritoninė dializė (15, 16). Galiausiai, DTL lygis plazmoje yra padidėjęs nedaugeliui ESRD sergančių pacientų, kuriems yra paradoksaliai didesnė bendro mirtingumo ir mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos rizika (17).

3.1.1. Trigliceridų ir trigliceridų turtingų lipoproteinų metabolizmo pokyčiai

Siekdami suprasti nenormalaus trigliceridų metabolizmo CKD patogenezę, trumpai apžvelgiame fiziologinius procesus, kurie yra pagrindiniai trigliceridų homeostazės normaliomis sąlygomis. Pagrindinės trigliceridų transportavimo ir tiekimo į plazmą priemonės yra labai mažo tankio lipoproteinai (VLDL) ir chilomikronai. Šie trigliceridų turintys lipoproteinai yra gyvybiškai svarbus riebalų rūgščių šaltinis organizmo ląstelėms / audiniams, kurie priklauso nuo jų energijos generavimui ir kaupimui. Riebalų rūgštys, kurias žarnyne absorbuoja enterocitai, sujungiamos į trigliceridus ir įtraukiami į apolipoproteiną B-40 (ApoB-40) žarnyno ląstelėse, sudarydamos besiformuojančius chilomikronus, kurie vėliau išleidžiami į limfinę ir galiausiai sisteminę kraujotaką. Tuo tarpu kepenų trigliceridai yra supakuoti kartu su cholesterolio esteriais ir fosfolipidais apolipoproteine ​​B-100 (ApoB-100), kad susidarytų besiformuojantis VLDL ir išleidžiami į kraujotaką. Būtent serume VLDL ir chilomikronai įgauna apolipoproteinus E (ApoE) ir C (Apoc) iš didelio tankio lipoproteinų, kuriuose gausu cholesterolio esterių, -2 (DTL-2). Šių apolipoproteinų įsigijimas yra svarbus normalaus trigliceridų turinčių lipoproteinų metabolizmo etapas, atsižvelgiant į tai, kad jų prisijungimas prie endotelio paviršiaus kapiliaruose priklauso nuo ApoE. Prisijungęs prie periferinių audinių kapiliarų endotelio, fermentas lipoproteinų lipazė (LPL), atsakinga už trigliceridų kiekio hidrolizę ir riebalų rūgščių išsiskyrimą iš šių lipoproteinų, aktyvuojama per apolipoproteiną CII (ApoCII). Riebalų rūgščių išsiskyrimas veikiant LPL veda prie VLDL transformacijos į vidutinio tankio lipoproteinus (IDL), o chilomikronai virsta chilomikronų liekanomis. Daugumą šio proceso metu išsiskiriančių riebalų rūgščių pasisavina kaimyninės ląstelės ir jos saugomos arba naudojamos kaip energijos šaltinis. Tuo tarpu IDL ir chilomikronų likučiai vėl patenka į kraujotaką, kur chilomikronų likučius galiausiai išvalo su kepenų mažo tankio lipoproteinų (MTL) receptoriais susijęs baltymas (LRP). IDL atveju jis toliau keičiasi, kai jo trigliceridų ir fosfolipidų kiekis pakeičiamas cholesterolio esteriu iš DTL-2, veikiant cholesterolio esterio pernešimo baltymui (CETP). Be to, trigliceridų ir fosfolipidų kiekį IDL toliau pašalina fermentas kepenų lipazė, kad kepenys pasisavintų. Pastarieji žingsniai baigiasi trigliceridų komponento išeikvojimu ir IDL praturtėjimu cholesterolio esteriais, dėl kurių jis virsta MTL, lipoproteinu, kuriame paprastai nėra daug trigliceridų. Svarbu pažymėti, kad dalį cirkuliuojančio VLDL kiekio taip pat gali pašalinti VLDL receptoriai, MTL receptorių šeimos narys, kuris suriša ir internalizuoja VLDL. Šis receptorius yra labai išreikštas audiniuose, tokiuose kaip miocitai ir adipocitai, kurie energijos gamybai ir saugojimui priklauso nuo trigliceridų (18, 19).

cistanche nauda: gydo inkstų ligą

Gerai žinoma, kad CKD yra susijęs su chilomikronų, VLDL ir jų likučių klirenso sutrikimu, dėl kurio labai padidėja trigliceridų kiekis serume (20). Yra keletas molekulinių mechanizmų, paaiškinančių šiuos sutrikimus. Pirma, pastebimas VLDL receptorių sumažėjimas, dėl kurio gali sumažėti VLDL klirensas (21–23). Tai buvo įrodyta atliekant tyrimus su gyvūnais, sergančiais eksperimentine ŠKL, kurių širdies ir griaučių raumenų mRNR ekspresija ir VLDL receptorių baltymų gausa buvo žymiai sumažėję, palyginti su kontroliniais gyvūnais (21). Šiuos duomenis patvirtina naujausi įrodymai, kurie atskleidė, kad padidėjęs VLDL ir chilomikronų kiekis diabetu sergantiems pacientams, sergantiems LIL, yra susijęs su sumažėjusia VLDL ApoB-100 gamyba kepenyse, todėl pagrindinė priežastis yra sumažėjęs apolipoproteinų pašalinimas, o ne padidėjusi sintezė. hipertrigliceridemija šioje pacientų populiacijoje (24). Kitas svarbus mechanizmas, atsakingas už hipertrigliceridemiją sergant CKD, žymiai sumažino LPL fermentų lygį ir aktyvumą (25, 26). Kaip greitį ribojantis riebalų rūgščių chilomikronuose ir VLDL hidrolizės etapas, LPL vaidina lemiamą vaidmenį trigliceridų ir energijos apykaitoje. Panašiai kaip VLDL receptorius, LPL labai ekspresuojamas ląstelėse, dalyvaujančiose energijos apykaitoje. Fermentas sintetinamas ląstelėse ir išleidžiamas į tarpląstelinę erdvę, kur jis prisijungia prie kapiliarų endotelio, sąveikaudamas su jo teigiamai įkrautais hepariną surišančiais domenais su neigiamą krūvį turinčiais heparano sulfato proteoglikanais (27). Tai daugiausia pasiekiama iš endotelio gauto glikozilfosfatidilinozitolio surišto baltymo 1 (GPIHBP1), kuris pritvirtina LPL ant endotelio, be to, yra chilomikronų surišimo ligandas (28, 29). Tai leidžia LPL susisiekti su chilomikronuose ir VLDL esančiais trigliceridais ir tarpininkauti jai. LPL funkcija paprastai vertinama išmatuojant jos fermentinį aktyvumą heparinu apdorotame audinyje arba plazmoje, atsižvelgiant į tai, kad heparinas gali išstumti ir išleisti LPL iš endotelio. Kaip minėta anksčiau, ApoCII kiekis trigliceridų turtinguose lipoproteinuose vaidina pagrindinį vaidmenį šiame procese, aktyvindamas LPL. Tai skiriasi nuo apolipoproteino CIII (ApoCIII), kuris, kaip įrodyta, slopina LPL funkciją. Molekuliniai mechanizmai, lemiantys sumažėjusią LPL ekspresiją ir aktyvumą sergant CKD, yra kelios kartos. Pirma, ApoCIII ir ApoCII santykis reikšmingai padidėja pacientams, sergantiems CKD, todėl bendras slopinamasis poveikis LPL aktyvumui (9, 30). Be to, buvo įrodyta, kad antrinis hiperparatiroidizmas, kuris dažniausiai pasireiškia sergant CKD ir progresuojant inkstų ligai vis sunkėja, sumažina LPL mRNR ekspresiją ir jos baltymų gausą gyvūnams, sergantiems eksperimentine CKD (31–35). Žalingas hiperparatiroidizmo poveikis LPL lygiui buvo dar labiau patvirtintas tyrimais, kurie parodė, kad po heparino plazmos lipolitinis aktyvumas žymiai pagerėjo KIL sergantiems gyvūnams, kuriems buvo atlikta paratiroidektomija (36). Kitas svarbus mechanizmas, atsakingas už LPL disfunkciją sergant CKD, yra GPIHBP1 trūkumas. Kaip minėta anksčiau, GPIHBP1 vaidina pagrindinį vaidmenį LPL funkcijoje ir metabolizme, pritvirtindamas LPL prie endotelio ir sustiprindamas jo sąveiką su daug trigliceridų turinčiais lipoproteinais, tokiais kaip chilomikronai. Buvo įrodyta, kad gyvūnams, sergantiems eksperimentine CKD, žymiai sumažėjo GPIHBP1 mRNR ekspresija ir baltymų gausa skeleto raumenyse, miokarde ir riebaliniame audinyje, palyginti su normaliomis kontrolėmis (37). Tyrimai su pacientais, sergančiais ESRD, kuriems atliekama palaikomoji hemodializė, taip pat patvirtino ryškų plazmos lipolitinio aktyvumo po heparino sumažėjimą (38–40). Manoma, kad heparino antikoaguliacija, naudojama siekiant išvengti krešėjimo hemodializės grandinėje, sukelia endotelio surišto LPL išsiskyrimą ir degradaciją, o tai galiausiai lemia LPL trūkumą (41). Be to, hemodializuojamų pacientų heparinizavimas sukelia į angiopoetiną panašių baltymų (ANGPTL) 3 ir 4 išsiskyrimą, kurie savo ruožtu sukelia hipertrigliceridemiją. ANGPTL4 yra glikoproteinas, kuris išreiškiamas kepenyse, plonojoje žarnoje, skeleto raumenyse, miokarde ir riebaliniame audinyje (42, 43). ANGPTL4 prisijungimas prie LPL lemia LPL pavertimą iš aktyvaus dimero į neaktyvų monomerą, todėl LPL slopinamas. Todėl ANGPTL4 reguliavimas sukelia VLDL ir chilomikronų metabolizmo sutrikimą ir skatina hipertrigliceridemiją inaktyvuojant LPL. Įrodyta, kad ANGPTL4 koncentracija plazmoje pacientų, sergančių ESRD, kuriems atliekama palaikomoji hemodializė, yra kelis kartus didesnis nei kontrolinių asmenų ir teigiamai koreliuoja su riebalų rūgščių kiekiu be serumo (44). Taip pat svarbu pažymėti, kad ANGPTL4 slopina kepenų lipazę, taip ribodamas DTL ir IDL trigliceridų pašalinimą iš kepenų, o tai gali dar labiau padidinti trigliceridų koncentraciją plazmoje (45). Žalingą ANGPTL4 ir ANGPTL3 poveikį LPL mažina GPIHBP1, kuris stabilizuoja šį fermentą ir neleidžia jo slopinti (46). Todėl padidėjusi ANGPTL4 ir 3 koncentracija serume kartu su sumažėjusiu GPIHBP1 baltymų gausu veikia kartu ir sukelia reikšmingą LPL disfunkciją sergant CKD ir ESRD (47). Taip pat reikėtų pažymėti, kad kiti veiksniai, mažinantys LPL ekspresiją ir aktyvumą, pvz., atsparumas insulinui, sumažėjęs fizinis aktyvumas ir sumažėjęs tiroksino (T4) konversija į trijodtironiną (T3), dažnai atsiranda sergant pažengusia LPL, todėl gali prisidėti prie LPL trūkumo (48). –51). Kitas svarbus mechanizmas, atsakingas už nenormalų trigliceridų metabolizmą sergant CKD, yra su MTL receptoriais susijusių baltymų (LRP) trūkumas. Kepenų LRP geno ekspresija ir baltymų gausa yra žymiai sumažinta gyvūnams, sergantiems eksperimentine CKD, palyginti su kontroliniais gyvūnais (52).

Viduląstelinis fermentas 11beta hidroksisteroidų dehidrogenazė (11beta-HSD) katalizuoja inertinio kortizono pavertimą aktyviu kortizoliu ir kortikosteronu. 1 tipo 11beta-HSD, kuris yra vyraujanti 11beta-HSD versija daugumoje ląstelių, katalizuoja aktyvių gliukokortikoidų regeneraciją ir taip sustiprina gliukokortikoidų poveikį ląstelėms. 11beta-HSD1 yra plačiai ekspresuojamas kepenyse, riebaliniame audinyje, raumenyse, kasos salelėse, suaugusiųjų smegenyse, uždegiminėse ląstelėse ir lytinėse liaukose (53). Naujausi eksperimentai in vitro ir in vivo su CKD gyvūnų modeliais atlikti tyrimai parodė, kad dėl CKD padaugėja kepenų 11beta-HSD1, o tai, stiprindama tarpląstelinį gliukokortikoidų signalą, prisideda prie lipogeninių genų reguliavimo, tarpląstelinių lipidų kaupimosi ir gliukozės kiekio serume padidėjimo. riebalų rūgštys ir trigliceridai (54, 55).

Apskritai, CKD hipertrigliceridemiją sukelia daugybė mechanizmų, įskaitant LPL ir LRP trūkumą ir disfunkciją, VLDL receptorių trūkumą ir 1 tipo kepenų 11beta-HSD reguliavimą (žr. 2 pav.).

3.1.2. Cholesterolio ir mažo tankio lipoproteinų metabolizmo pokyčiai

Du cholesterolio šaltiniai yra absorbcija su maistu ir endogeninė gamyba. Endogeninę cholesterolio gamybą paprastai kompensuoja jo katabolizmas, virsdamas tulžies rūgštimis. Cholesterolio biosintezės greitį ribojantis fermentas yra HMG-CoA reduktazė, o cholesterolio katabolizmo greitį ribojantis fermentas yra cholesterolio 7alfa hidroksilazė. Cholesterolio esteriai, kuriuos gamina kepenys ar kiti periferiniai audiniai, pernešami į serumą per daug cholesterolio esterių turinčius lipoproteinus, daugiausia MTL. Normaliomis sąlygomis didžioji dalis IDL dalelių paverčiama MTL, veikiant tokiems fermentams kaip LPL, CETP ir kepenų lipazė. Šis procesas veda prie cholesterolio sodrinimo ir likusio trigliceridų kiekio pašalinimo iš IDL, todėl jis paverčiamas MTL. MTL dalelės pašalinamos iš kraujotakos per MTL receptorius, kurie ekspresuojami kepenyse ir periferiniuose audiniuose, įskaitant makrofagus ir mezangialines ląsteles. Kepenyse naujai susintetintas arba importuotas cholesterolis esterinamas acil-CoA cholesterolio aciltransferaze (ACAT), kuri leidžia jį laikyti ląstelės viduje citoplazminėse pūslelėse arba pakuoti ir sekreuoti VLDL. Skatindamas esterifikaciją ir tarpląstelinį cholesterolio sulaikymą periferiniuose audiniuose, padidėjęs ACAT aktyvumas gali skatinti lipidų toksiškumą ir putplasčio ląstelių susidarymą. Be to, mažindamas laisvojo cholesterolio kiekį ląstelėje, ACAT vaidina svarbų vaidmenį transkripciniame ir posttransliaciniame ląstelių cholesterolio gamybos mechanizmų reguliavime. Lėtinė inkstų liga, kai nėra sunkios proteinurijos, reikšmingai nekeičia nei HMG CoA reduktazės, nei cholesterolio 7alfa-hidroksilazės ekspresijos ar aktyvumo (56). Tai skiriasi nuo CKD su nefrozinio diapazono proteinurija, dėl kurios žymiai padidėja HMG-CoA reduktazės geno ekspresija, baltymų gausa ir fermentinis aktyvumas (57). Be to, pacientai, sergantys ESRD, kuriems atliekama lėtinė peritoninė dializė, taip pat rodo panašų serumo lipidų profilį, atsižvelgiant į tai, kad didelis baltymų praradimas pilvaplėvės dializato nuotekose gali imituoti sunkią proteinuriją (15). Buvo įrodyta, kad kepenų MTL receptorių ekspresija nepakitusi eksperimentiniuose ŠKL modeliuose be reikšmingos proteinurijos (56). Tačiau, esant reikšmingai glomerulosklerozei ir sunkiai proteinurijai, išsivysto kepenų MTL receptorių trūkumas, sukeliantis hipercholesterolemiją (16). Tuo tarpu buvo įrodyta, kad CKD yra susijęs su reikšmingu ACAT geno ekspresijos reguliavimu, baltymų gausa ir fermentiniu aktyvumu kepenyse, inkstuose ir kraujagyslių audiniuose (58–60). Padidėjęs ACAT aktyvumas lemia tarpląstelinių lipidų kaupimąsi, kurie gali sukelti lipotoksiškumą ir aterosklerozę. Nors pastarieji anomalijos gali turėti įtakos nenormaliam cholesterolio metabolizmui sergant CKD, niuansiškesnis ir vis dėlto kritinis su CKD susijusios dislipidemijos komponentas išlieka netinkamas IDL pavertimas MTL. Kaip minėta anksčiau, kepenų lipazės ir skeleto raumenų bei riebalinio audinio LPL trūkumai sergant CKD sutrikdo trigliceridų turinčio IDL pavertimą trigliceridų išeikvojusiu cholesterolio turinčiu MTL (22, 61). Todėl MTL sudėtis pacientams, sergantiems pažengusia CKD, yra pakeista taip, kad ją daugiausia sudaro mažos ir tankios dalelės (mažos tankios MTL), kuriose yra neįprastai didelis likutinių trigliceridų kiekis (26, 62). Šios MTL dalelės yra daug labiau linkusios oksiduotis ir sunkiau jas pašalinti MTL receptoriais. Šiuo atžvilgiu taip pat yra reikšmingų įrodymų, kad pažengusi CKD yra susijusi su padidėjusiu Lp(a) kiekiu serume. Lp(a) yra aterogeninis ir protrombozinis lipoproteinas, kurį struktūriškai sudaro modifikuota MTL dalelė, turinti labai glikozilinto ApoA, susieto su ApoB-100 disulfidiniu tilteliu. Lp (a) daro aterogeninį poveikį skatindamas MTL oksidaciją, slopindamas fibrinolizę konkuruodamas su plazminogeno surišimo vietomis ir palengvindamas monocitų adheziją (63–65). Padidėjęs mažų Lp(a) izoformų kiekis serume laikomas ŠKL rizikos veiksniu, o padidėjusi Lp(a) koncentracija yra atspari lipidų kiekį mažinantiems vaistams, tokiems kaip HMG-CoA reduktazės inhibitoriai (statinai). Nustatyta, kad hemodializuojamų pacientų, sergančių ESRD, serume Lp(a) koncentracija yra padidėjusi, ir buvo įrodyta, kad šių dalelių buvimo plazmoje laikas yra dvigubai didesnis, palyginti su tiriamaisiais, nesergančiais CKD (66). Nustatyta, kad šių pacientų Lp(a) sintezės greitis yra panašus į kontrolinių pacientų, todėl mažiau tikėtina, kad padidėjusi sintezė yra padidėjęs Lp(a) koncentracijos serume veiksnys (67, 68). Kita vertus, tikėtina, kad padidėjusį Lp(a) kiekį serume sergant CKD sukelia šio lipoproteino inkstų katabolizmo stoka. Šią prielaidą patvirtina pastebėjimas, kad inkstų funkcijos atkūrimas transplantacijos būdu yra susijęs su sumažėjusiu Lp(a) kiekiu (13). Kadangi įprastiniai cholesterolio matavimo metodai neskiria MTL ir Lp(a) gauto cholesterolio, MTL cholesterolio kiekio serume matavimas atspindi abiejų lipoproteinų cholesterolio kiekį. Todėl, nors MTL cholesterolio kiekis serume gali būti normalus pacientams, sergantiems pažengusia LIL, padidėjęs jų serumo Lp(a) kiekis gali reikšmingai prisidėti prie bendro išmatuoto ar apskaičiuoto MTL cholesterolio kiekio. Todėl nenuostabu, kad pacientams, sergantiems pažengusia LIL ir ESRD, žymiai padidėja ŠKL ir mirštamumo rizika, nepaisant to, kad daugumai jų nėra hipercholesterolemijos ir padidėjęs MTL cholesterolio kiekis, kuris tradiciškai buvo siejamas su blogesnėmis CV baigtimis (69). ). Taip pat galima įsivaizduoti, kad proatherogeninio Lp(a) ir oksiduoto mažo tankaus MTL, galinčio prisidėti prie oksidacinio streso ir CKD uždegimo, kaupimasis daro didelę įtaką aterogeninei diatezei šioje pacientų populiacijoje, nepaisant bendro ir MTL cholesterolio kiekio serume.

cistanche nauda: priešuždegiminis

3.1.3. Didelio tankio lipoproteinų metabolizmo pokyčiai

Yra daug tyrimų, kurie rodo, kad bendroje populiacijoje didėjanti DTL cholesterolio koncentracija serume yra susijusi su sumažėjusia CV ligų ir mirtingumo rizika bei geresniais rezultatais (70, 71). Iš tiesų, DTL yra daugialypis lipoproteinas, kuris ne tik atlieka pagrindinį vaidmenį pašalinant cholesterolio perteklių iš periferinių audinių (atvirkštinis cholesterolio pernešimas), bet ir pasižymi antioksidacinėmis, priešuždegiminėmis ir antitrombozinėmis savybėmis, kurios atlieka lemiamą vaidmenį bendrame jo gyvenime. apsauginis poveikis. Taigi, svarbesnės už DTL cholesterolio koncentraciją serume yra jo funkcinės savybės. Šio punkto reikšmė tampa vis aiškesnė, nes atsiranda įrodymų, kad tam tikromis sąlygomis, pavyzdžiui, sergant lėtiniu uždegimu pacientams, sergantiems pažengusia LŠL, DTL gali virsti priešuždegiminėmis dalelėmis, kurios gali turėti priežastinį vaidmenį sergant ŠKL (72). Siekdami suprasti molekulinius procesus, dėl kurių DTL gali tapti disfunkcija, pirmiausia trumpai apžvelgiame procesus, susijusius su DTL metabolizmu ir su juo susijusiomis funkcijomis normaliomis sąlygomis.

Pradinis DTL generavimo žingsnis yra jo baltymų pagrindo, kurį daugiausia sudaro ApoAI ir nedideliu mastu apolipoproteino AII (ApoAII), sintezė. Po to, kai susidaro kepenyse ir žarnyne, šie apolipoproteinai išleidžiami į kraujotaką, kur jungiasi su kepenų ir žarnyno ATP surišančiu kasetiniu transporteriu A1 (ABCA-1) ir įgauna fosfolipidų bei cholesterolio, sudarydami atsirandantį (neturtingų lipidų) DTL dalelė (73–75). Be to, besiformuojančio DTL prisijungimas prie ABCA-1 ir ATP surišančio kasetinio transporterio G1 (ABCG-1) periferiniame audinyje (pvz., makrofagais) suaktyvina cholesterolio esterio hidrolazę (CEH) ir mobilizuoja perteklių. intraląstelinis cholesterolis laisvojo cholesterolio pavidalu ir jo nutekėjimas į lipidų neturtingos DTL dalelės paviršių (73–77). Be to, DTL įgauna daug lipidų ir fosfolipidų iš cirkuliuojančių ApoB turinčių lipoproteinų (tokių kaip chilomikronai ir VLDL bei IDL). Tada laisvasis cholesterolis yra reesterinamas lecitino-cholesterolio aciltransferazės (LCAT) ir ši konversija sukuria hidrofobinius cholesterolio esterius, kurie įterpiami į diskoidinės DTL dalelės, kurioje mažai lipidų, šerdį, o tai gali būti apibūdinta kaip DTL „pakrovimas“. dalelė. Dėl šio proceso diskoidinis lipidų trūkumas DTL3 virsta sferiniu DTL2, kuriame gausu cholesterolio esterių, dar vadinamu subrendusiu DTL (78). DTL brendimas yra svarbus, nes lipidų neturintis DTL gali būti pašalintas iš kraujotakos ir suskaidytas naudojant kepenų beta grandinės ATP sintazę. DTL taip pat gauna trigliceridus iš IDL ir MTL mainais į cholesterolio esterius, veikiant CETP. Vėliau lipidų perteklius ir kiti kroviniai vežami atgal į kepenis. Šiuo metu DTL gali prisijungti prie savo kepenų receptorių, įskaitant scavenger receptorių-B1 (SR-B1). DTL prisijungimas prie SR-B1 nesukelia jo internalizavimo; veikiau lipoproteinų ir kepenų lipazės dėka sujungia ir iškrauna savo lipidų kiekį. DTL prijungimas leidžia jam vėliau išleisti atgal į kraujotaką lipidų ir trigliceridų išeikvotoje formoje, kad būtų galima pakartoti šį ciklą (73–76). Šis procesas, kurio metu pašalinamas lipidų ir trigliceridų perteklius iš periferinių audinių (pvz., lipidais prikrautų makrofagų), kurie turi būti metabolizuojami kepenyse, vadinamas atvirkštiniu cholesterolio transportavimu ir yra esminis DTL funkcijos aspektas. Be to, norint pakeisti cholesterolio transportavimą, DTL turi daug gyvybiškai svarbių priešuždegiminių, antioksidacinių ir antitrombozinių savybių (79). DTL komplekse yra daug baltymų, įskaitant antioksidacinius fermentus, tokius kaip paraoksonazė-1 ir glutationo peroksidazė, kurie gali slopinti / pakeisti oksidacinį pažeidimą, kurį sukelia reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) (78). DTL taip pat turi antitrombozinį poveikį, nes yra susijęs su trombocitus aktyvinančio faktoriaus (PAF) acetilhidrolaze (80). Be to, daugėja įrodymų, kad dėl įvairių mechanizmų DTL turi svarbų priešuždegiminį poveikį (81). Pavyzdžiui, DTL pats savaime gali užkirsti kelią MTL arba citokinų sukeltai priešuždegiminių citokinų, pvz., monocitų chemoattraktanto baltymo -1 (MCP-1) gamybai (82, 83). Be to, DTL ir ApoAI gali užkirsti kelią monocitų adhezijai prie endotelio ląstelių, nes sumažina MTL sukeltą adhezijos molekulių, pvz., kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės-1 ir tarpląstelinės adhezijos molekulės-1, ekspresiją ant endotelio ląstelių ir CD 11b ant monocitų (84, 85). Tiesą sakant, dėl reikšmingų ApoAI priešuždegiminių savybių ApoAI mimetiniai peptidai gali būti naudojami kaip terapinė priemonė įvairioms uždegiminėms ligoms gydyti (86, 87). DTL priešuždegiminės funkcijos nauda sveikatai neapsiriboja jos kardioprotekciniu vaidmeniu, nes yra įrodymų, kad DTL taip pat gali atlikti lėtinio sisteminio uždegimo prevenciją / panaikinimą, pašalindamas oksiduotus fosfolipidus ir riebalų rūgštis iš kitų lipoproteinų ir pašalindamas priešuždegiminį poveikį. molekulių, tokių kaip endotoksinai ir serumo amiloidas-A (SAA) (88–90). Todėl DTL turi daug funkcinių savybių, kurios viršija jo vaidmenį atvirkštiniame cholesterolio pernešime ir labai prisideda prie jo bendro apsauginio poveikio.

cistanche nauda: gydo inkstų ligas ir gerina inkstų funkciją

Yra trys nenormalaus su CKD susijusio DTL metabolizmo ir funkcijos komponentai. Pirma, CKD yra susijęs su reikšmingu ApoAI ir DTL trūkumu ir dėl to gali sumažėti atvirkštinis cholesterolio pernešimas ir sumažėti DTL funkcija. Antra, CKD yra susijęs su netinkamu DTL brendimu ir sutrikusiu atvirkštiniu cholesterolio transportavimu, kurį daugiausia lemia sumažėjęs ApoAI sukeltas cholesterolio ištekėjimas, LCAT trūkumas ir ACAT perteklius. Galiausiai, CKD yra susijęs su reikšmingu DTL antitrombozinio, antioksidacinio ir priešuždegiminio aktyvumo sumažėjimu, kuris gali būti DTL oksidacinės modifikacijos priežastis ir pasekmė, kaip rodoma pacientams, sergantiems ESRD (91). Vadinasi, DTL trūkumas, sutrikęs brendimas ir DTL disfunkcija gali sustiprinti oksidacinį stresą, uždegimą ir oksiduotų MTL bei fosfolipidų kaupimąsi, sukuriant proatherogeninę ir uždegiminę aplinką, o tai sukelia neigiamų pasekmių (92).

CKD ir jos progresavimas iki ESRD sukelia reikšmingus DTL dydžio, kiekio ir metabolizmo anomalijas (79). Išplėstinė ŠKL yra susijusi su sumažėjusiu DTL cholesterolio kiekiu serume ir sutrikusiu DTL brendimu nuo diskoidinio cholesterolio esterių turinčio DTL iki sferinio cholesterolio esterių turinčio DTL (8, 17, 93, 94). Vienas iš pagrindinių DTL trūkumo mechanizmų sergant CKD yra sumažėjęs ApoAI kiekis plazmoje, kurį, kaip rodo daugybė in vivo ir in vitro tyrimų, sukelia ApoAI RNR nestabilumas ir sumažėjęs jos kepenų biosintezės reguliavimas (95, 96). Be to, buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems LIL ir ESRD, kuriems atliekama palaikomoji hemodializė, padidėjo ApoAI katabolizmas, dėl kurio sumažėja jo gamyba (97, 98). Be to, nustatyta, kad pacientams, sergantiems ESRD, yra daug anti-ApoAI autoantikūnų, kurie gali sukelti funkcinį ApoAI trūkumą ir disfunkciją (99). Kitas svarbus veiksnys, prisidedantis prie DTL disfunkcijos sergant ŠKL, yra oksidacinės ir mieloperoksidazės sukeltos ApoAI modifikacijos, kurios, ribodamos DTL gebėjimą prisijungti prie ABCA-1, pablogina atvirkštinį cholesterolio transportavimą sergant ŠKL (100) (101). Pagrindinis mechanizmas, atsakingas už sutrikusią DTL brendimą sergant CKD, yra reikšmingas kepenų LCAT mRNR ekspresijos sumažėjimas ir sumažėjęs LCAT lygis ir aktyvumas plazmoje, o tai, ribodama laisvo cholesterolio pavertimą cholesterolio esteriais, riboja cholesterolio pasisavinimą DTL (102–106) (107). ). Be to, pacientams, sergantiems ESRD, yra padidėjęs DTL trigliceridų kiekis, kuris greičiausiai atsirado dėl sumažėjusio LPL ir kepenų lipazės aktyvumo, todėl CETP koncentracija serume ir aktyvumas šiems pacientams yra normalus (35, 108, 109). Be to, CKD sukelia ryškų inkstų ir arterijų ACAT1 reguliavimą, o tai skatina tarpląstelinių lipidų kaupimąsi cholesterolio esterių pavidalu, todėl sumažėja laisvo cholesterolio pasisavinimas DTL (58–60).

Daugėja įrodymų, kad CKD yra susijusi su reikšmingu DTL antioksidacinių ir priešuždegiminių savybių pablogėjimu (79, 110). DTL antioksidacinio aktyvumo sutrikimas ESRD sergantiems pacientams yra susijęs su reikšmingu su DTL susijusių antioksidantų fermentų paraoksonazės1 ir glutationo peroksidazės sumažėjimu (107, 111). Be to, buvo įrodyta, kad LIL sergantiems pacientams sumažėjusios DTL antioksidacinės ir priešuždegiminės savybės, nepaisant jų amžiaus, lyties, LIL stadijos, gretutinių ligų ar inkstų pakeitimo būdų (112–114) (115). Taip pat atsiranda įrodymų, kad pažengęs ŠKL ir ESRD yra susiję ne tik su žymiai sumažėjusiu DTL priešuždegiminiu aktyvumu, bet ir pacientų pogrupyje DTL paradoksaliai tampa priešuždegiminiu (116, 117). Tai buvo įrodyta atliekant daugybę tyrimų, kurie parodė, kad hemodializuojamų pacientų HDL sumažino antichemotaktinį aktyvumą ir paradoksaliai stimuliavo imuninių ląstelių uždegiminio citokino gamybą (113, 118). Nustatyta, kad ESRD sergančių pacientų DTL priešuždegiminės savybės yra susijusios su aterogeninių baltymų kiekiu, įskaitant lipoproteiną, praturtintą serumo amiloidu A, kurio priešuždegiminis poveikis buvo įrodytas eksperimentais in vitro (119). Priešuždegiminis DTL pobūdis gali sustiprinti platų oksidacinį stresą ir uždegimą ESRD sergantiems pacientams. Tiesą sakant, yra įrodymų, kad padidėjęs oksiduoto ApoAI kiekis yra susijęs su didele hemodializuojamų pacientų mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių sistemos rizika (120). Minėtų anomalijų klinikinė reikšmė pabrėžiama naujausiuose tyrimuose, kurie parodė, kad padidėjusio DTL cholesterolio koncentracijos serume ryšys su pagerėjusiu ŠKL mirtingumu yra žymiai mažesnis pacientams, kurių apskaičiuotas GFR yra sumažėjęs (121). Be to, parodėme, kad pacientams, sergantiems ESRD, kuriems atliekama palaikomoji hemodializė, sumažėjęs trigliceridų ir DTL santykis serume ir padidėjęs DTL cholesterolio kiekis serume buvo paradoksaliai susiję su padidėjusiu CV ir mirtingumu dėl visų priežasčių (122). Neseniai atliktame tyrime, kuriame dalyvavo didelė JAV veteranų grupė, nustatyta, kad žemiausias ir didžiausias DTL cholesterolio koncentracijos serume decilis buvo susijęs su žymiai padidėjusia ŠKL sergamumo ir progresavimo rizika (123). Taigi padidėjusi DTL cholesterolio koncentracija serume nebūtinai yra susijusi su geresniais rezultatais pacientams, sergantiems LIL (121). Tai kartu su faktu, kad buvo įrodyta, kad DTL iš pacientų, sergančių LIL/ESRD, kuriems atliekama palaikomoji hemodializė, sutrikdo atvirkštinio cholesterolio transportavimo galimybes, o tai gali sukelti DTL disfunkciją ir lemti paradoksalią DTL koncentracijos serume sąsają su epidemiologinių tyrimų rezultatais (124). , 125).

cistanche nauda: gydo inkstų ligą

4. SANTRAUKA IR PERSPEKTYVA

CKD sukelia didelius lipidų apykaitos ir plazmos lipidų profilio pokyčius, kuriems būdinga hipertrigliceridemija, padidėjęs trigliceridų turinčių lipoproteinų kiekis, padidėjęs mažo tankio MTL, padidėjęs Lp(a) ir sumažėjęs plazmos lygis, pakitimai.

DTL sudėtis ir sutrikusi funkcija bei aterogeninių ir priešuždegiminių oksiduotų lipoproteinų kaupimasis. Lipidų apykaitos sutrikimai prisideda prie vyraujančio sisteminio uždegimo, oksidacinio streso ir didelio sergamumo širdies ir kraujagyslių bei bendro sergamumo ir mirtingumo šioje populiacijoje. Be to, sutrikęs lipidų degalų tiekimas į griaučių raumenis ir riebalinius audinius, dėl kurio atsiranda hipertrigliceridemija, vaidina pagrindinį vaidmenį išsekimo sindromo, silpnumo ir sumažėjusio fizinio pajėgumo patogenezėje, dažniausiai stebima pacientams, sergantiems pažengusia CKD. Šiuo metu prieinami terapiniai vaistai, naudojami dislipidemijai gydyti bendroje populiacijoje, nėra veiksmingi su CKD susijusių lipidų sutrikimų palengvinimui. Atsižvelgiant į žalingą vaidmenį, kurį pakitęs lipidų metabolizmas gali turėti neigiamų pasekmių CKD populiacijoje patogenezėje, skubiai reikalingos naujos ir veiksmingos diagnostikos ir gydymo strategijos, siekiant pagerinti šios pažeidžiamos ir besiplečiančios populiacijos rezultatus. Šiuo atžvilgiu svarbu pažymėti, kad lipidų / lipoproteinų sudėties ir funkcinių aspektų įvertinimas sergant CKD gali ne tik suteikti vertingos informacijos apie ŠKL ir mirtingumo riziką, bet ir gali būti naudojamas nustatant galimus gydymo taikinius. Pavyzdžiui, naujausi klinikiniai tyrimai su pacientais, nesergančiais LIL, parodė stiprų ryšį tarp in vitro DTL cholesterolio išsiliejimo pajėgumo ir CVD126 dažnio / paplitimo. Nors nenustatyta, kad DTL cholesterolio ištekėjimo pajėgumas turi tokią pačią prognostinę reikšmę pacientams, sergantiems LIL, tolesni išsamūs šių lipoproteinų funkcijos aspektų (tokių kaip DTL antioksidacinės ir priešuždegiminės savybės) vertinimai gali atskleisti svarbios informacijos, kuri gali būti vertinga pacientų, sergančių LIL127–129, priežiūra. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima toliau apibūdinti šių besivystančių lipidų ir lipoproteinų tyrimų sričių vaidmenį ŠKL, susijusios su ŠKL, patogeneze, progresavimu ir mirtingumu.

5. PADĖKA

HM remiamas karjeros plėtros apdovanojimu iš Veteranų reikalų departamento Tyrimų ir plėtros biuro (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri ir Dr. Moradi vienodai prisidėjo prie šio straipsnio.

6. NUORODOS

1. USRDS. USRDS, metinė duomenų ataskaita: galutinės stadijos inkstų ligos atlasas Jungtinėse Valstijose. Nacionaliniai sveikatos institutai NIDDK. (2016 m.)

2. CP Kovesdy ir K. Kalantar-Zadeh: Įeikite į drakoną: Kinijos lėtinės inkstų ligos epidemija? Lancetas. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li ir H. Wang: Prevalence of lėtinė inkstų liga Kinijoje: skerspjūvio tyrimas. Lancetas. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita ir CP Wen: Lėtinė inkstų liga ir širdies ir kraujagyslių rizika: epidemiologija, mechanizmai ir prevencija. Lancetas. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura ir AM Gotto, Jr.: Lipidų ir lipoproteinų anomalijos sergant inkstų liga. Perspektyvos nefrolio hipertenzija. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman ir P. Alaupovic: Nefrozinio sindromo hiperlipidemijos patogenezė. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman ir RJ Havelas: Serumo lipidų ir lipoproteinų pokyčiai sergant nefroze. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172 / JCI104058

8. ND Vaziri: Lėtinio inkstų nepakankamumo dislipidemija: pobūdis, mechanizmai ir galimos pasekmės. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Lėtinio inkstų nepakankamumo dislipidemijos mechanizmai. Hemodia Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.{7}}.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Naujos įžvalgos apie lipidų apykaitą sergant lėtine inkstų liga. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy ir J. Best: Mažo tankio lipoproteinų dalelių dydžio pasiskirstymas sergant galutinės stadijos inkstų liga, gydoma hemodialize arba peritonine dialize. Esu J Inkstas Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall ir DC Wheeler: Mažo tankio lipoproteinų subfrakcijos profiliai sergant lėtiniu inkstų nepakankamumu. Nephrol Dial transplantacija. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger ir A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) koncentracija serume ir apolipoprotein(a) fenotipai esant lengvam ir vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumui. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)