Monokloniniai antikūnai kaip neurologinė terapija 4 dalis

6.6. Imuninės sistemos sukeltos periferinės neuropatijos

Rituksimabas buvo išbandytas sergant keliomis periferinėmis neuropatijomis, kurios, kaip manoma, yra sukeltos antikūnų ir nereaguoja į intraveninių imunoglobulinų skyrimą arba jas reikia labai dažnai infuzuoti.

Rituksimabas yra monokloninis antikūnų vaistas, galintis gydyti įvairias vėžio formas. Pastaraisiais metais nuolat tobulėjant medicinos technologijoms, rituksimabas buvo plačiai naudojamas klinikinėje praktikoje ir tapo vienu iš įprastų vaistų įvairioms vėžio formoms gydyti.

Pagrindinė rituksimabo funkcija yra slopinti navikų augimą ir plitimą blokuojant augimo faktorių žmogaus organizme. Panašiai rituksimabas taip pat gali padėti pacientams sustiprinti imunitetą ir pagerinti organizmo atsparumą, kad geriau atsispirtų vėžio invazijai ir plitimui.

Be gydomojo poveikio vėžiui, rituksimabas taip pat padeda apsaugoti ir pagerinti žmogaus organizmo intelektą ir atmintį. Tyrimai parodė, kad rituksimabas gali skatinti smegenų ląstelių augimą ir regeneraciją, taip tam tikru mastu pagerindamas žmogaus kūno atmintį ir intelektą.

Be to, rituksimabas taip pat gali sumažinti smegenų ir nervų sistemos uždegiminį atsaką ir tam tikru mastu sumažinti nervų sistemos spaudimą ir apkrovą, taip apsaugodamas ir pagerindamas žmogaus kūno intelektą ir atmintį.

Kasdieniame gyvenime turėtume išlaikyti gerus mitybos įpročius ir sveiką gyvenimo būdą. Taip pat galime apsvarstyti kai kuriuos pagalbinius gydymo metodus, pvz., vaistų, tokių kaip rituksimabas, vartojimą, kad geriau apsaugotume ir pagerintume savo atmintį ir intelekto lygį, kad mūsų gyvenimas būtų geresnis ir pozityvesnis. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Spustelėkite žinoti būdus, kaip pagerinti atmintį

Sergant daugiažidinine motorine neuropatija (MMN), reta, simetriška, demielinizuojančia, grynai motorine neuropatija, rituksimabas davė prieštaringų rezultatų: viena atvejo ataskaita parodė kasmetines rituksimabo infuzijas, dėl kurių IVIG dozė sumažinama nuo kas septynių dienų iki kas 12 dienų per penkerius metus [100] ], bet kitas parodė, kad dviem pacientams, sergantiems MMN, vienam sumažėjo bendra IVIG dozė, o kitam reikėjo padidinti, o reikšmingo klinikinio pagerėjimo ar Rankino negalios balų pokyčių nebuvo [101].

Be to, su mielinu susijusi glikoproteinų (anti-MAG) neuropatija, lėtinė sensorimotorinė demielinizuojanti polineuropatija, yra dar vienas dalykas, kuriame buvo išbandytas rituksimabas.

Atviri tyrimai rodo, kad 30–50 % pacientų reaguoja į rituksimabą [205], o du dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai patvirtino šiuos duomenis [102,103].

Atliekant dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą rituksimabo RCT, sergant anti-MAG neuropatija, keturiems iš 13 rituksimabu gydytų pacientų kojų negalios balai pagerėjo, o nė vienam iš 13 placebo vartojusių pacientų nepagerėjo. Be to, rituksimabo grupėje žymiai sutrumpėjo vaikščiojimo kelias dešimtis metrų laikas [102].

Gazzola ir kt. retrospektyviai taip pat nustatyta, kad rituksimabas buvo veiksmingas 10 iš 33 pacientų ir kad teigiamas atsakas truko 42 ± 23 mėnesius po vidutinio 5-metų stebėjimo [104].

Taikant visus galimus lėtinės uždegiminės demielinizuojančios polineuropatijos (CIDP) gydymo būdus, vienas iš trijų atvejų išlieka atsparus gydymui, o tai rodo, kad reikia veiksmingų alternatyvų [206].

Rituksimabas buvo išbandytas sergant CIDP, kai kurie atvejai rodo teigiamą atsaką [85,101]. Muley ir kt. Nedidelis retrospektyvus tyrimas, kuriame dalyvavo 11 pacientų, kuriems buvo atsparus CIDP, parodė greitą ir daugeliu atvejų įspūdingą atsaką, o tai rodo, kad rituksimabas gali būti naudinga alternatyva nustatytam gydymui [105].

Neseniai buvo pradėtas įdarbinimas poodinio efgartigimodo II fazės suaugusiųjų, sergančių CIDP, tyrimas (ADHERE tyrimas) [127].

Įdomu tai, kad ekulizumabas buvo tiriamas II fazės metu, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamame, užmaskuotame tyrime, kuriame dalyvavo 34 asmenys, sergantys Guillain-Barré sindromu. Tai parodė, kad ekulizumabas buvo saugus, tačiau klinikinio veiksmingumo rodiklio nepasiekė [207].

6.7. Neuroonkologija

Pažanga mūsų supratimu apie genetinius ir ląstelių pokyčius, skatinančius kancerogenezę smegenyse, buvo paversta naujais gydymo tikslais. Nukreipimas į ląstelių signalizacijos kelius naudojant mAb yra perspektyvi strategija onkologijoje.

Tačiau smegenų auglių atveju BBB kelia ypatingą susirūpinimą, nes gali užkirsti kelią terapiniam antikūnų patekimui į parenchimą [208].

Bevacizumabas, humanizuotas rekombinantinis monokloninis antikūnas, nukreiptas į kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF), yra gerai toleruojamas ir veiksmingai lėtina naviko progresavimą gydant pasikartojančią piktybinę gliomą ir yra patvirtintas FDA dėl pasikartojančios glioblastomos [14–16, 209].

Rilotumumabas, visiškai humaniškas IgG2 antihepatocitų augimo faktoriaus (HGF) mAb, užkertantis kelią c-metreceptoriaus aktyvacijai ir naviko ląstelių augimui, II fazės tyrime nebuvo susijęs su reikšmingu priešnavikiniu aktyvumu stacionare, sergančia pasikartojančia glioblastoma [138].

Naujausias II fazės rilotumumabo ir bevacizumabo tyrimas nepadėjo reikšmingai pagerinti objektyvaus atsako, palyginti su vienu bevacizumabu [17].

Gauta ikiklinikinių duomenų apie visiškai žmogų surišančio CD{0}}bispecifinio antikūno (hEGFRvIIICD3-bi-scFv), skirto piktybinės gliomos imunoterapijai, saugumo [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb susideda iš dviejų vienos grandinės antikūnų fragmentų (bi-scFv), kurie jungiasi su mutantiniu epidermio augimo faktoriaus receptoriaus variantu III (EGFRvIII), mutacija, dažnai pastebima piktybinėje gliomoje, ir žmogaus CD3ε ant T ląstelių, ir siekiama skatinti Tląstelę. - tarpininkaujantis gliomos ląstelių sunaikinimas [211].

6.8. Alzheimerio liga (AD)

Per pastaruosius tris dešimtmečius mūsų pastangose ​​atrasti neuroprotekcinius ligą modifikuojančius Alzheimerio ligos (AD) gydymo būdus dominavo amiloido hipotezė [212].

Be kitų gydymo būdų, kuriais siekiama sumažinti A apkrovą smegenų parenchimoje, buvo naudojami A klirensui nukreipti ir skatinti. Ponezumabas, humanizuotas antikūnas prieš A, neparodė klinikinės naudos II fazės tyrime, todėl jo kūrimas buvo nutrauktas [213].

Trys anti-A mAb nebuvo naudingi III fazės tyrimuose ir buvo anksti nutraukti; bapineuzumabas ir solanezumabas sergant lengvu ar vidutinio sunkumo AD [214 215] ir krenezumabu sergant prodrominiu ir lengvu AD [216].

Įdomu tai, kad bapineuzumabo tyrimų metu MRT buvo pastebėtas vaizdo pakitimų spektras, vadinamas: su amiloidu susiję vaizdo anomalijos (ARIA). Tai apima FLAIR signalo anomalijas, kurios, kaip manoma, rodo parenchiminę vazogeninę edemą ir šulinio išsiliejimą (ARIA-E), ir signalo pokyčius GRE/T2* sekose, kurie, kaip manoma, reiškia mikrohemoragijas ir hemosiderozę (ARIA-H).

ARIA dažniausiai būna besimptomė ir, kaip rodo įrodymai, jos yra susijusios su trumpalaikiu kraujagyslių pralaidumo ir amiloido klirenso padidėjimu. Dažnesnis ARIA dažnis vartojant bapineuzumabą, palyginti su solanezumabu ar krenezumabu, tikriausiai yra dėl to, kad jis jungiasi ir su tirpiomis, ir su netirpiomis A formomis [217].

Gantenerumabas šiuo metu tiriamas dviejuose III fazės prodrominio ir lengvo AD tyrimuose, kurių dozės buvo didesnės nei ankstesniame III fazės tyrime, kuris buvo anksti nutrauktas dėl beprasmiškumo [128,129].

Aducanumabas, žmogaus mAb, nukreiptas į agreguotas A formas, turėjo kai kurių pradinių daug žadančių rezultatų, rodančių reikšmingą A sumažėjimą ir galimą pažinimo nuosmukio sulėtėjimą I fazės tyrimų metu [112], tačiau du III fazės prodrominio ir lengvo AD tyrimai buvo anksti nutraukti, nes 2019 m. kovo mėn. [113].

Tačiau pogrupių duomenų iš pacientų, gydytų didelėmis aducanumabo dozėmis viename iš dviejų III fazės tyrimų (EMERGE tyrimas), analizė parodė, kad klinikinės demencijos vertinimo skalės – dėžučių sumos (CDR-SB) balas sumažėjo 23 %. 27 % sumažinus AD vertinimo skalę – 13 kognityvinių poskalių (ADAS-Cog-13) ir 40 % sumažinus AD bendradarbiavimo tyrimą – kasdieninio gyvenimo inventoriaus veiklą, skirtą lengviems pažinimo sutrikimams (ADCS-ADL-MCI). ) [114 115], laikantis aducanumabo, kuris svarstomas dėl FDA patvirtinimo [116].

Donanemabas (LY3002813), humanizuotas anti-A, šiuo metu yra 2 fazės klinikiniame tyrime, siekiant įvertinti donanemabo saugumą, toleravimą ir veiksmingumą sergant lengvu AD. Nors pagal pradinį planą, šis tyrimas apėmė grupę, kuri buvo gydoma donanemabu kartu su aBACE 1 inhibitoriumi (LY3202626), siekiant slopinti beta amiloido gamybą, tačiau ši gydymo grupė buvo nutraukta dėl prastų BACE inhibitorių rezultatų kituose tyrimuose. Šis tyrimas turėtų būti baigtas 2021 m. lapkričio mėn.

I ir II fazės tyrimo metu buvo įrodyta, kad BAN2401 yra saugus ir tikriausiai veiksmingas gydant A krūvį ir lėtina pažinimo pablogėjimą [122 123]. Nuo 2019 m. kovo mėn. BAN2401 buvo įtrauktas į III fazės tyrimą, kuriame dalyvavo prodrominiu ir lengvu AD sergantys pacientai [124].

Aiškių A taikinių terapijos veiksmingumo įrodymų nebuvimas iki šiol padidino skepticizmą dėl amiloido hipotezės pagrįstumo ir paskatino tyrėjus ištirti tau patologiją kaip tikėtiną gydymo tikslą, ypač dėl to, kad kognityvinis AD nuosmukis rodo geresnę koreliaciją su tau kaupimu nei su A nusėdimu [218–221].

Tiriami monokloniniai antikūnai, nukreipti į nenormalias tau baltymo formas ir ypač į tirpius oligomerus, kurie, atrodo, yra labiausiai neurotoksiška p-tau forma [222], siekiant nustatyti veiksmingumą sergant AD.

Iki šiol gosuranemabas, zagotenemabas, tilavonemabas ir semorinemabare II fazės tyrimuose nuo prodrominio iki lengvo AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 ir BIIB076 yra kiti anti-tau mAb I fazės klinikiniuose tyrimuose su RG7345, kurie jau buvo nutraukti [223].

Gosuranemabas taip pat buvo išbandytas II fazės tyrime sergant progresuojančiu supranukleariniu paralyžiumi (PSP), kita tauopatija, pasireiškiančia vertikalaus žvilgsnio paralyžiumi, eisenos stabilumu, kitais ekstrapiramidiniais požymiais ir demencija, tačiau nepavyko pasiekti pirminio veiksmingumo rodiklio, todėl jo vartojimas buvo nutrauktas (PASSPORT). teismo procesas) [131].

6.9. Parkinsono liga (PD)

Nėra patvirtintų gydymo būdų, galinčių pakeisti progresuojančią Parkinsono ligos (PD) eigą. -Sinukleinas yra pagrindinė Lewy kūnų ir neuritų sudedamoji dalis, būtina PD ypatybė. a-sinukleino mutacijos sukelia kai kuriuos šeimos PD atvejus, o kiti įrodymai patvirtina pagrindinį -sinukleino vaidmenį PD patogenezėje [224].

Sergant PD, visoje nervų sistemoje stebimas -sinukleino baltymo kaupimasis ir agregacija. Naujausi eksperimentiniai duomenys rodo, kad PD progresavimas gali atsirasti dėl patologinių ekstraląstelinio -sinukleino formų plitimo smegenyse per ląstelių išsiskyrimą, įsisavinimą ir sėjimo mechanizmą.

Cinpanemabas, rekombinantinis humanizuotas anti-sinukleinas IgG1 mAb, nukreiptas į agreguotą-sinukleiną, šiuo metu yra 2 fazės tyrime (BIIB054) [120], kuris buvo atliktas po vienos didėjančios dozės 1 fazės tyrimo [121].

Įrodyta, kad kitas didelio afiniteto -sinukleino mAb (MEDI1341), jungiantis tiek monomerines, tiek agreguotas formas, išskiria ekstraląstelinį -sinukleiną ir slopina plitimą in vivo.

Sušvirkštus į veną žiurkėms ir cynomolgus beždžionėms, MEDI1341 greitai patenka į centrinę nervų sistemą ir sumažina laisvo ekstraląstelinio sinukleino kiekį intersticinio skysčio (ISF) ir CSF skyriuose.

Lentivirusu pagrįstas in vivo pelių modelis, kuriame -sinukleinas plinta smegenyse, gydymas MEDI1341 žymiai sumažino -sinukleino kaupimąsi [225].

MEDI1341 šiuo metu yra 1 fazės klinikiniame tyrime, siekiant sukurti jį kaip progresavimo progresavimą modifikuojantį PD ir tikriausiai taip pat kitų sinukleopatijų gydymą.

6.10. Duchene raumenų distrofija (DMD)

Įrodyta, kad monokloninė antikūnų sukelta miostatino, transformuojančio augimo faktoriaus (TGF-) ligandų šeimos nario, blokada padidina laukinių pelių ir nežmoginių primatų raumenų masę ir apimtį bei padidina raumenų masę ir pagerina pelių funkciją. DMD modeliai [226]. Tačiau 2 fazės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas domagrozumabo, humanizuoto anti-miostatino mAb, tyrimas, kuriame dalyvavo 6–{10} metų vaikai, sergantys DMD, neparodė reikšmingo gydymo poveikio pagal pirminį veiksmingumo rodiklį (laikas iki 4 kopimo laiptais). ) [227].

7. mAb saugos svarstymai

Nors mAb pakeitė daugelio neurologinių ligų gydymo aplinką, vis didėjantis jų naudojimas buvo susijęs su keliomis imuninės sistemos sukeliamomis ir kitomis nepageidaujamomis reakcijomis [228].

Visiškai žmogaus mAb sukūrimas žymiai sumažino jų imunogeninį potencialą ir pagerino jų toleravimą, palyginti su ankstesniais chimericor humanizuotais mAb [229].

Nepaisant to, net žmogaus mAb išlaiko galimas nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip anafilaksinės reakcijos ir su infuzija susijusios reakcijos (IRR) [230]. Atsižvelgiant į tai, kad imunologiškai sukeltų reakcijų pasireiškimai labai sutampa, dažnai sunku jas atskirti dėl klinikinių priežasčių [231]. .

7.1. Su infuzija susijusios reakcijos (IRR)

Infuzijos reakcijos yra vienas iš dažniausiai pasitaikančių nepageidaujamų reiškinių vartojant mAb. IRR apibrėžiamas kaip „bet kokie požymiai ar simptomai, kuriuos pacientai patiria farmakologinių ar biologinių medžiagų infuzijos metu arba bet koks įvykis, įvykęs pirmąją vaisto vartojimo dieną [231].

Apraiškos paprastai yra susijusios su vaisto vartojimo laiku ir gali svyruoti nuo karščiavimo, niežėjimo ir bėrimo iki dusulio, generalizuotos edemos ir širdies sustojimo [230].

Lengvos IRR laikomos įprastomis, o dauguma infuzijos protokolų apima strategijas, skirtas užkirsti kelią IRR arba sumažinti jų sunkumą, profilaktiškai skiriant karščiavimą mažinančių, antihistamininių ir kortikosteroidų.

IRR pasireiškia per 24 valandas, tačiau dažniausiai pasireiškia nuo 10 minučių iki 4 valandų nuo vartojimo pradžios [229]. Atsiradus šioms reakcijoms ir atsižvelgiant į jų intensyvumą ir sunkumą, infuziją gali prireikti sulėtinti arba nutraukti, o apraiškas gali tekti specialiai valdyti.

For more information:1950477648nn@gmail.com