Gleivinės vakcinos, imuniteto sterilizavimas ir SARS-CoV-2 viruso ateitis

Santrauka:

Po vakcinacijos pageidautina sterilizuoti imunitetą, kad būtų išvengta infekcijos plitimo nuo vakcinų, kurios gali būti ypač pavojingos ligoninėse, kai gydomi silpni pacientai. Imunitetui sterilizuoti reikia neutralizuojančių antikūnų infekcijos vietoje, o tai reiškia, kad kvėpavimo takų virusai, tokie kaip SARS-CoV-2, reiškia, kad gleivinės sekrete atsiranda neutralizuojantis IgA. Sisteminė vakcinacija švirkščiant į raumenis nesukelia arba mažo titro neutralizuojančio IgA prieš vakcinos antigenus. Norint užtikrinti sterilizuojantį imunitetą, būtinas gleivinės gruntavimas arba stiprinimas.

Kitoje monetos pusėje, sterilizuojant imunitetą, panaikinant tarpžmoginį perdavimą, SARS-CoV-2 gali būti apribota gyvūnų rezervuaruose, taip užkertant kelią spontaniškam žmonių virulentiškumo susilpnėjimui, kaip, tikėtina, nutiko su endeminiais koronavirusais. Čia apžvelgiame kiekvienos vakcinacijos strategijos privalumus ir trūkumus, dabartines kuriamas gleivinės SARS-CoV-2 vakcinas ir jų poveikį visuomenės sveikatai.

Be imuniteto stiprinimo skiepais, nesveika mityba, judėjimo trūkumas, dažnas nerimas ir poilsio trūkumas, todėl lengvai susirgsime. Kartais dėl nežinomų priežasčių, gali būti dėl netinkamos sveikatos priežiūros, organizmo imuninė sistema taip pat gali nusilpti. Imuninė sistema yra pirmoji mūsų apsaugos nuo ligų linija. Todėl turėtume stiprinti imunitetą. Be to, tyrimais nustatyta, kad polisacharidai, kuriuose gausu Cistanche, gali atsispirti slopinančiam izoprenalino (ISO) ir deksametazono (DEX) poveikiui limfocitų proliferacijai esant didesnėms koncentracijoms, ir atsispirti didelės koncentracijos naviko slopintuvų slopinančiam poveikiui limfocitų proliferacijai, bendradarbiauti. su maža naviko slopintuvo koncentracija- limfocitų dauginimuisi skatinti, imunitetui stiprinti.

Click cistanche tubulosa ekstrakto miltelių produktas

Raktiniai žodžiai:

COVID{0}}; SARS-CoV-2}}; neutralizuojantis antikūnas; BNT162b2; mRNR-1273; IgA; IgG; imuniteto sterilizavimas; gleivinės vakcinos; intranazalinė vakcina; geriamosios vakcinos.

1. Įvadas

Šiuo metu patvirtintos, į raumenis suleidžiamos COVID{0}} vakcinos (apibendrinta 1 paveiksle) veiksmingai sumažina ligos sunkumą ir simptominius atvejus, tačiau vis tiek leidžia užsikrėsti be simptomų. Epidemiologiniu požiūriu labiausiai rūpi tai, kad šios vakcinos leidžia perduoti SARS-CoV-2, o viruso gebėjimas daugintis vakcinuotame šeimininke gali pasirinkti vakcinai atsparius variantus. Dabartinės COVID{5}} vakcinos pirmiausia sukelia IgG klasės antikūnus (daugiausia IgG1 ir IgG3 poklasių [1]), o kvėpavimo takų IgA – mažai arba visai ne.

Nors IgG lygis paprastai stebimas serume, siekiant įvertinti imunitetą, šis izotipas, skirtingai nei IgA, nėra išskiriamas į gleivinės spindį per polimerinį Ig receptorių (pIgR) ir turi pasikliauti pasyviu transportavimu, kad kauptųsi šiose vietose. Sistemingai suleidus IgG, tik viena iš 1000 serumo molekulių pasiekia bronchoalveolinio plovimo (BAL) skystį [2–4]. Atitinkamai, IgG, dirbtinai sulietas su pIgR surišančiais peptidais, yra labiau atstovaujamas kvėpavimo takų sekretuose ir labiau apsaugotas gyvūnų iššūkių modeliuose [5].

Kadangi serumo IgG efektyviai neprasiskverbia į gleivinę, o vakcinos sukelto IgG serume matavimai neatspindi apsaugos nuo kvėpavimo takų infekcijos. Nepaisant to, pradėjus skiepyti į raumenis, vėlesnis uždegimas sukelia atminties B ląstelių migraciją ir IgA sekreciją gleivinės vietose [6]. Be to, bet koks kvėpavimo takų uždegimas padidina serumo antikūnų prasiskverbimą į vietą taip, kad serumo imunitetas gali suteikti ankstyvą apsaugą besivystančios infekcijos fone. Taigi vakcinacija į raumenis suteikia tam tikrą nosies kvėpavimo takų apsaugą nuo SARS-CoV-2, kaip rodo simptominės ligos po infekcijos sumažėjimas.

Asimptominė infekcija sudaro trečdalį SARS-CoV{2}}teigiamų nosiaryklės tepinėlių (NPS), o beveik 75 procentai atvejų yra besimptomiai tuo metu, kai teigiamas NPS yra besimptomis [7]. Tikėtina, kad šie įverčiai bus dar didesni paskiepytiems asmenims, kai proveržio infekcijos buvo įrodytos besimptomiams asmenims [8]. Asmuo gali jaustis gerai, tačiau nosiaryklės gleivinėje gali būti užsikrėtęs SARS-CoV{7}} ir gali perduoti jį kitiems. Atsižvelgiant į tai, kad sistemingas kasdienis PGR tyrimas būtų per daug invazinis ir brangus atliekant atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus (RCT), keli tyrėjai pasisakė už atsitiktinės NPS PGR naudojimą, kad būtų pagerintas vakcinos veiksmingumas (VE) nuo SARS-CoV-2 infekcijos. Tokios virusų kiekio matavimo priemonės taip pat galėtų būti naudojamos veiksmingumui nuo perdavimo įvertinti, darant prielaidą, kad yra ryšys tarp viruso kiekio ir užkrečiamumo [9].

Be to, šį požiūrį patvirtina duomenys iš kliniškai patvirtintų monokloninių antikūnų (mAb) prieš Spike baltymą – į veną arba po oda suleidus anti-SARS-CoV-2 mAb, kvėpavimo takuose pasiekiamas neoptimalus biologinis prieinamumas, slopinamas SARS-CoV-2 replikacija ir plaučių pažeidimas, tačiau gyvūnų modeliuose leidžia stipriai užsikrėsti nosies turbinomis [10]. Dėl šios priežasties tiriamas vietinis anti-SARS-CoV{8}} mAb tiekimas [11].

Čia aptariame strategijas, kaip užkirsti kelią asimptominiam nešiotojui vakcinuotiems asmenims (ty kaip sukelti vadinamąjį „sterilizuojantį imunitetą“), ir teorinę šio metodo riziką.

2. Skirtumas tarp infekcijos ir ligos

Į šį paprastą klausimą sunku tiksliai atsakyti. Vakcinos sukelia imuninį atsaką, kuris atsiranda, kai šeimininkas susiduria su konkrečiu mikrobu. Norint ištirti, kaip veikia vakcinos, svarbu atskirti infekciją nuo ligos. Infekcija yra mikrobo įsisavinimas šeimininko, o liga yra šeimininko ir mikrobo sąveikos būsena, kai šeimininkas patyrė pakankamai žalos, kad paveiktų homeostazę [12]. Daugumos sėkmingų vakcinų veiksmingumo matas buvo ligos sumažėjimas, nes nebuvo išmatuotas infekcijos dažnis. Dauguma dabartinių vakcinų sukelia T limfocitų atsaką ir pirmiausia IgG, kuris apsaugo nuo sisteminės infekcijos. Robbins ir kt. pasiūlė, kad vakcinos veikė neutralizuojant užkrečiantį inokuliatą ir kad šiam procesui reikalingas tam tikras antikūnų kiekis [13].

Jei vietos, kuriose gali įvykti pradinė infekcija, yra vietos, kuriose gali patekti serumo IgG, vakcinos gali užkirsti kelią infekcijai, tačiau daugeliu atvejų vakcinos apsaugo nuo ligų sumažindamos inokuliatą, o tai savo ruožtu sumažina šeimininko pažeidimą ir ligos tikimybę. SARS-CoV-2 atveju yra įrodymų, kad pradinė infekcija ir replikacija įvyksta nosies blakstienų ląstelėse [14] – vietoje, kuri nepasiekiama serumo IgG, nebent yra uždegiminis gleivinės audinių pažeidimas. leidžia serumo baltymams transuduoti į vietą. Taigi dabartinės vakcinos nuo COVID-19 apsaugo nuo ligų, bet ne nuo infekcijos.

3. Kaip veikia imuniteto sterilizavimas

Norint sterilizuoti imunitetą, humoralinė imuninė sistema turi laiku neutralizuoti sudėtingą užpuolėją. Tai reiškia, kad antikūnai paprastai yra svarbesni už ląstelių sukeltą imunitetą, bent jau virusams ir mikrobams, kur infekcijai gali tiesiogiai trukdyti specifiniai antikūnai. Kvėpavimo takų gleivinėse IgA yra veiksmingiausia antikūnų klasė. Sekrecinis IgA (sIgA), susidedantis iš dimerinio IgA, J grandinės ir sekrecinio komponento, iš liaukų (pvz., seilių ar pieno liaukų) ir su gleivine susieto limfoidinio audinio (MALT) išskiriamas į gleivinę, kur neutralizuoja patogenus.

Įdomu tai, kad priešpandeminiame žmogaus motinos piene [15, 16] ir seilėse [17] esantis sIgA kryžmiškai reaguoja su SARS-CoV-2, tačiau ar toks heterologinis imunitetas yra apsauginis, lieka nežinoma. sIgA, kurio trumpas pusinės eliminacijos laikas – 6,3 dienos, taip pat yra naudingas biologinis žymeklis nustatant naujausią SARS-CoV{11}} infekciją. Gleivinės imunitetas taip pat naudojamas pasyviajai imunoterapijai. Pavyzdžiui, keli tyrėjai pasiūlė valgomąjį [18] arba intranazalinį [19] iš kiaušinių gautą IgY pasyviajai imunoterapijai, o viruso antigenų ekspresija valgomų augalų (pvz., salotų) lapuose taip pat tiriama imunitetui sukelti [20]. Panašiai inhaliuojami bispecifiniai vieno domeno antikūnai neutralizuoja Omicron pelės modelyje [21].

4. Kliniškai sėkmingi istoriniai precedentai su gleivinėmis vakcinomis

Daugelis gleivinių paviršių yra potencialios vakcinos įvedimo vietos (pvz., junginės, nosies, burnos, plaučių, makšties ir tiesiosios žarnos gleivinės); tačiau dėl logistinių ir kultūrinių priežasčių mokslininkai daugiausia dėmesio skyrė burnos, nosies ir plaučių kanalams [22]. Kvėpavimo takų gleivinės vakcinos turi keletą praktinių pranašumų, palyginti su tradiciniais skiepijimo būdais, palengvindamos masinės vakcinacijos kampanijas [23] – padidina vakcinos stabilumą ir sausų miltelių pavidalo vakcinų galiojimo laiką, neskausmingą įvedimą naudojant vienkartinius inhaliatorius namuose [24] (dėl to labai sumažėja poreikis apmokytas sveikatos priežiūros personalas) ir žada sukelti imuninį atsaką, įskaitant sIgA [23].

Kliniškai sėkmingų gleivinės vakcinų, pagrįstų susilpnintais virusais, pavyzdžiai yra geriamosios vakcinos nuo virškinimo trakto virusų (polioviruso ir rotaviruso) ir intranazalinės vakcinos nuo kvėpavimo takų virusų (gripo viruso ir adenoviruso).

Pirmoji sėkminga vakcina nuo poliomielito, kurią 1955 metais sukūrė Jonas Salkas, buvo inaktyvuota ir suleista į raumenis. Kaip ir dabartinės COVID-19 vakcinos, ji sumažino susirgimo riziką, bet negalėjo užkirsti kelio infekcijai. 1960 m. Albertas Sabinas sukūrė geriamąją poliomielito vakciną, naudodamas tris susilpnintas poliomielito viruso padermes; Šis metodas leido beveik visiškai išnaikinti poliomielitą visame pasaulyje, o 2020 m. Pakistane ir Afganistane užregistruota tik 140 atvejų. Nepaisant to, susilpnintos padermės rekombinacija su laukiniu poliomielito virusu sukėlė vietinius protrūkius, kuriuos sukėlė 2 tipo poliomielito virusas, įtrauktas į trivalentę geriamąją vakciną (vadinamasis iš vakcinos gautas poliomielito virusas (cVDPDV2)), ir 2020 m. 26 šalyse užregistruoti 1089 atvejai. po 2016 m. balandžio mėn., padermės pašalinimas iš trivalentės geriamosios vakcinos ir galiausiai grįžimas prie inaktyvuotų vakcinų [25,26].

Geriamosios vakcinos nuo rotaviruso jau kurį laiką buvo naudojamos vaikams, o tai rodo didelį veiksmingumą ir saugumą [27, 28].

Intranazalinės vakcinos nuo gripo pirmą kartą buvo panaudotos septintajame dešimtmetyje buvusioje Sovietų Sąjungoje. Licencijuotos intranazalinės gripo vakcinos, skirtos žmonėms, naudojantiems su nosiarykle susijusį limfoidinį audinį (NALT), yra FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, JAV) [29] ir Nasovac™ gyvas susilpnintas nosies purškalas, pagamintas Indijos Serumo instituto. Tas pats institutas taip pat sukūrė intranazalinę gyvo susilpninto gripo viruso A(H1N1) vakciną [30]. Nė vienas iš didžiausių gripo vakcinų gamintojų kol kas nėra bendradarbiavęs su gleivinėmis vakcinomis, todėl dauguma skiepų nuo gripo šiomis dienomis vis dar yra įšvirkščiami į raumenis.

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >90 procentų veiksmingumas nuo ligų po 12 savaičių [33,34,36,37], kuris išlieka mažiausiai 6 metus [38].

Taigi vakcinos, skiriamos per gleivinę, yra veiksmingos ir naudojamos klinikoje. Šios vakcinos yra svarbūs precedentai kontroliuojant COVID{0}} pandemiją ir labai skatinama naudoti panašias vakcinas nuo SARS-CoV-2.

5. IgA antikūnai atlieka pagrindinį vaidmenį neutralizuojant SARS-CoV-2, bet retai atsiranda po intramuskulinės vakcinacijos

Natūrali SARS-CoV-2 infekcija paprastai išnyksta, kai serume atsiranda monomerinis IgA. Didžioji dalis neutralizuojančio aktyvumo sveikstančioje plazmoje yra IgM ir IgA frakcijose [39, 40]. Tačiau, nors po 7 mėnesių IgG ir Spike baltymų serume vis dar yra 92 procentai dalyvių, IgA (ir IgM) antikūnų kiekis serume greitai mažėja po pirmo mėnesio nuo ligos pradžios [41–43].

Dimerinis IgA sekretuose taip pat turi esminį vaidmenį SARS-CoV-2 neutralizacijoje [44] – po užsikrėtimo pacientams, sergantiems sunkiu COVID-19-susijusiu ūminio kvėpavimo distreso sindromu (ARDS), susidaro labai didelis IgA kiekis serume. [45], o Spike-specifinis IgA vyrauja žmogaus motinos piene [15, 16, 46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>23 proc. sumažėjimas nuo didžiausios dienos, plius 80 po pirmosios dozės) [48].

Motinos pieno izotipo profilis skiriasi pagal antikūnų atsaką po COVID{1}} ir po vakcinacijos. Priešingai nei natūrali infekcija, imunizacija mRNR vakcinomis žindymo laikotarpiu padidina antireceptorius surišančio domeno (RBD) IgA kiekį piene [49, 50], bet ne serume [50]. Deja, tik<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

IgA trūkumas po ne gleivinės vakcinacijos rodo, kad sistemiškai paskiepyti pacientai, nors jiems pasireiškia nežymūs simptomai arba besimptomiai, vis tiek gali užsikrėsti SARS-CoV-2. Kol kas nėra įtikinamų įrodymų, ar besimptomiai užsikrėtę vakcinuoti yra užkrečiami, nes teoriškai virionai gali būti su imuniniu kompleksu, o ne infekciniai [51–54], tačiau panašus viruso kiekis, nustatytas NPS nuo infekuotų vakcinų ir infekuotų vietinių žmonių, rodo, kad yra rimta perdavimo rizika. Tačiau paskiepyti asmenys, kuriems pasireiškia simptominės (pvz., proveržio) infekcijos, yra užkrečiami SARS-CoV-2 [55]. Taip pat buvo pranešta apie lengvus COVID-19 atvejus, kai seropozityvios vakcinos žmonių, kurių PGR buvo teigiamas skirtingose ​​biologinėse matricose (pvz., tiesiosios žarnos tepinėliais), [56], ir tai rodo, kad šios vakcinos infekcija neapsiriboja nosiarykle. Besimptomių, vakcinuotų nešiotojų atvejis ypač susirūpinęs ligoninėse [8], kur pacientai, kuriems atliekamos klinikinės ir chirurginės endonazinės procedūros, dažniausiai gamina aerozolius [57].

Ne visos sisteminės vakcinos yra vienodai neveiksmingos skatinant gleivinės IgA. Pavyzdžiui, BNT162b2, bet ne CoronaVac, sukėlė nosies anti-S1 IgA atsaką jau praėjus 14 dienų po pirmosios dozės 72 procentams tiriamųjų, kurie išliko iki 50 dienų po antrosios dozės 45 procentams tiriamųjų [58]. ir taip pat sukėlė IgA motinos piene [59]. Nepaisant to, BNT162b2 arba mRNR-1273 sukeltas IgA kiekis gleivinėse yra mažas po pirmosios dozės ir mažėja po antrosios dozės.

6. Norint sukurti sterilizuojamąjį imunitetą nuo SARS-CoV, reikalingas vakcinų įvedimas per kvėpavimo takus-2

Gyvūnų modeliai, susiję su susijusiais koronavirusais SARS-CoV [60–70] ir MERSCoV [60, 71–74], rodo, kad gleivinės vakcinacija sukelia ilgalaikį sisteminį ir gleivinį imunitetą. Ikiklinikiniai tyrimai su graužikais (pelėmis, auksiniais žiurkėnais ir šeškais) taip pat buvo teigiami SARS-CoV-2 (apžvelgta [23,75–79] ir apibendrinta 1 lentelėje), su įspėjimu, kad daugelis tyrimai dar nebuvo recenzuoti. 2021 m. gruodžio 14 d. mažiausiai 14 gleivinių vakcinų pažengė į pirmąjį klinikinių tyrimų etapą (2 lentelė), o kelios iš jų galėtų patekti į rinką 2022 m.

Kiti būdai, nei į raumenis, taip pat gali lemti antigeno dozės taupymą, o tai gali būti svarbu siekiant palengvinti gamybos kliūtis pandemijos metu. Nors tai buvo įrodyta vartojant po oda [80], tai nebuvo oficialiai įrodyta naudojant gleivinę.

Nors mums trūksta oficialių geriamųjų ar inhaliuojamųjų vakcinų veiksmingumo tyrimų žmonėms, kuriems trūksta gleivinės imuninės sistemos dalių (pvz., vaikams pašalinus adenoidus ir tonziles [81] arba po apendektomijos), atrodo pagrįsta manyti, kad Likusios gleivinės imuninės sistemos pakanka, kad sukeltų atsaką dėl to, kad nėra istorinių duomenų, kad šie asmenys būtų jautresni po kitų tipų vakcinų.

7. Imuniteto sterilizavimas ir SARS-CoV-2 viruso ateitis

Jei vakcina nesukelia sterilizuojančio imuniteto, tikimasi, kad nuolatinis perdavimas palengvins žmonių šeimininkų susilpnėjimą, nors patirtis naudojant tokias „nesandarias“ vakcinas ūkiuose auginamiems gyvūnams nebuvo įtikinama. Pavyzdžiui, naudojant Mareko ligos virusą (MDV) viščiukams, nesterilizuojančios vakcinos gali padidinti [104] arba sumažinti [105] virulentiškumą. Paprastai kuo daugiau virusas cirkuliuoja, tuo geriau jis turi prisitaikyti prie šeimininko. Evoliuciniai modeliai rodo, kad kompromisas tarp virulentiškumo ir transmisyvumo padidina patogeno tinkamumą ir sumažina virulentiškumą, tačiau neaišku, ar tai yra universalus reiškinys visiems virusams [106]. Daug kas priklauso nuo virulentiškumo ir užkrečiamumo ryšio bei atitinkamo mikrobo virulentiškumo kainos [107].

Organizmų, kuriems reikalingas virulentiškumas, kad jie galėtų perduoti naujam šeimininkui, patogeniškumo gebėjimas yra labai svarbus jų išlikimui, todėl susilpnėjimo nebūtina tikėtis [107]). Jau žinome, kad SARS-CoV-2 plitimas yra besimptomis, o tai reiškia, kad virulentiškumas nėra būtinas užkrečiamumui. Silpnėjimo greitis (nuo dešimtmečių iki milijonų metų) kyla dėl tokių kintamųjų kaip mirtingumas ir perdavimo efektyvumas, todėl prognozuoti neįmanoma. Nors susilpnėjimas cirkuliuojant tarp žmonių nėra universali trajektorija, praeityje daugelis kvėpavimo takų virusų laikui bėgant spontaniškai susilpnėjo, įskaitant koronavirusus (pvz., OC-43, kuris išsivystė iš 1885–1894 m. Rusijos gripo pandemijos sukėlėjo [108] virusui, kuris šiuo metu sukelia įprastą gripą). Lengvo spontaniško žmogaus virusų susilpnėjimo įrodymų taip pat pateikia daugiau RNR virusų (pvz., gripo virusas A(H1N1) [109 110], 2 tipo dengės karštligės virusas [111] ir Ebola virusas nuo ŽIV [112 113], nors tokie patogenai toli gražu nėra būdami avirulentiški. Tęsianti SARS-CoV-2 pandemija buvo precedento neturinti galimybė stebėti reprodukcinį skaičių (Rt) realiuoju laiku, ir mes pastebėjome, kad pradinės Wuhan padermės 1,2 padidėjo iki 4,0 dabartinės Delta-plus susirūpinimą keliantis variantas (LOJ) [114]: kitaip tariant, virulentiškesni ir mažiau pernešami variantai buvo greitai pakeisti labiau transmisyviais ir mažiau virulentiškais variantais.

Šiuo metu vyksta evoliucijos procesas, kai daugiau nei 170 Delta porūšių konkuruoja tarpusavyje [115] ir neseniai buvo pranešta apie kitą LOJ, pavadintą Omicron [116 117]. Atsižvelgiant į didėjantį susilpnintų SARS-CoV-2 padermių plitimą iš besimptomių nešiotojų blokavimo laikotarpiais, buvo manoma, kad susilpnintų SARS-CoV-2 padermių konkurencija su nesusilpnintomis gali prisidėti prie bendro virulentiškumo mažinimo [ 118]. Susilpnintos virusinės padermės jau dešimtmečius buvo imunizacijos kampanijų ramstis, todėl nereikėtų nuvertinti numatomos jų cirkuliacijos.

Kita vertus, vakcinos, sukeliančios sterilizuojantį žmonių imunitetą, kelia papildomą pavojų užkirsti kelią spontaniniam susilpnėjimui, nes sustabdo viruso dauginimąsi ir evoliuciją, tokiu būdu virusas nustumiamas į gyvūnų rezervuarus, kur jis lieka zoonoze ir gali būti vėl patekęs į žmonių populiacijas su galimybe. padidėjęs sergamumas ir mirtingumas (atgalinė adaptacija). SARS-CoV-2 yra panzootinis virusas ir įdomu tai, kad visi keturi dabartiniai LOJ gali visiškai įveikti buvusį Spike apribojimą pelės ACE2, o atskiri LOJ rodo didesnį afinitetą žiurkių, šeškų ir civetų ACE2 receptoriams. į N501Y ir E484K pakaitalus Spike UBR.

Be to, padidėjus cirkuliacijai kyla rimta rizika, kad susilpnėjusi linija taps virulentiškesnė dėl vieno nukleotido mutacijų, delecijos ar rekombinacijos. Kelios koronaviruso subgentys turi tendenciją rekombinuoti žemo GC genomo regionuose, nekoduojančiose srityse, genų kraštuose ir netrikdančiose Spike vietose [119]. SARS-CoV-2 jau cirkuliuoja dvi rekombinantinės linijos (XA ir XB).

Be to, RNR virusai yra labai linkę į mutacijas, todėl jiems pasireiškia vadinamoji „mirtina mutagenezė“ [120], dėl kurios, kaip manoma, staiga išnyko SARS-CoV-1 [121]. Naudojant SARS-CoV-2, ši hipotezė pastaruoju metu buvo naudojama aiškinant staigų deltos LOJ dažnio sumažėjimą Japonijoje [114], tačiau tinkamesnių porūšių konkurencija tebėra alternatyvus paaiškinimas. Taigi, tiek sterilizuojančios, tiek nesterilizuojančios vakcinos greičiausiai turės didelį poveikį SARS-CoV{10}} viruso evoliucijai žmonėms, o tai ateityje gali kelti naujų iššūkių, žmonijai ir toliau kovojant su šio viruso keliama grėsme.

8. Į vakciną nereaguojančių asmenų iššūkis

Kaip ir bet kokio socialinio poreikio atveju, dažnai reikalingas kompromisas tarp nepatenkintų pažeidžiamų asmenų poreikių ir bendro imunokompetentingų gyventojų saugumo. Prastas vakcinos atsakas, išliekantis po trijų dozių, išlieka rimta problema pacientams, kurių imunitetas nusilpęs [122]. Šiems asmenims tebėra infekcijų ir ligų rizika ir jie sudaro didelę populiaciją, atsižvelgiant į šiuolaikinės medicinos sėkmę, gydant daugelį onkologinių ir reumatologinių būklių, taikant gydymą, kuris mažina imunitetą. Taigi, į vakciną nereaguojančių asmenų, kurių imunitetas nusilpęs, problema gali apsunkinti bet kokias pastangas suvaldyti ar nutraukti pandemiją, nes šie šeimininkai išlieka pažeidžiami SARS-CoV-2 ir, ilgą laiką daugindami virusą, yra idealus kraštovaizdis virusinių variantų atsiradimui. Pasyviosios imunoterapijos profilaktika šiais laikais yra įmanoma naudojant sc mAb kokteilius (įskaitant ilgai veikiančius antikūnus), im hiperimuninius serumus arba į veną sveikstančią plazmą. Kol vyksta RCT, yra didžiulis loginis pagrindas tikėtis, kad tokia profilaktika prieš ekspoziciją bus veiksminga.

9. Ar sisteminės COVID{1}} vakcinos yra tik „savanaudiškos“ vakcinos?

Sisteminės vakcinos, negalinčios užtikrinti bandos imuniteto, bendrosios spaudos pripažįstamos kaip „savanaudiškos“, ty manoma, kad jos naudingos tik pačiam vakcinuotajam, kuris yra apsaugotas nuo sunkios ligos. Tai klaidingas supratimas, atsižvelgiant į akivaizdžią socialinę naudą dėl sumažėjusio COVID{0}} mirtingumo ir sergamumo bei ligoninių spūsčių mažinimo, sisteminių vakcinų nauda yra daug platesnė nei COVID{1}} kurso mažinimas.

Pavyzdžiui, trumpesnė viruso plitimo trukmė NPS (nepaisant didžiausios apkrovos, iš esmės panašios į neskiepytus atvejus) sumažina pernešimą bendruomenėje ir sumažina mutacijų šeimininko viduje tikimybę. Žvelgiant iš platesnės perspektyvos, SARS-CoV-2 linijų nevienalytiškumas yra atvirkščiai koreliuojamas su vakcinacijos dažniu (konkrečiai įrodyta Delta LOJ individualiu požiūriu, virusų izoliatai, gauti iš pacientų, kuriems buvo pradėta vakcina, rodo 2.{{ 4}}kart mažesnė žinomų SARS-CoV-2 B ląstelių epitopų įvairovė, palyginti su neskiepytomis COVID-19 pacientais [123]. Taigi vakcinos jau gali turėti biologinį poveikį viruso tinkamumui mažinti. jos genetinė įvairovė.

10. Išvados

Vakcinos tebėra geriausia viltis užbaigti COVID{0}} pandemiją ir sumažinti mirtingumą. Kelių veiksmingų vakcinų sukūrimas pirmaisiais pandemijos metais buvo puikus pasiekimas. Gleivinės vakcinos nebuvo pagrindinis / pirmasis metodas, taikomas gydant SARS-CoV-2, nes pandemijos pradžioje turėjome menkų žinių apie tai, kaip sterilizuojantis imunitetas veikia prieš koronavirusus.

Nepaisant to, vakcinos, kurios sukelia sisteminį imunitetą be gleivinės imuniteto, greičiausiai nepabaigs pandemijos, nes jos užkerta kelią ligai, o ne infekcijai, o kiekvienas infekcijos atvejis yra susijęs su viruso replikacija ir galimybe atsirasti vakcinoms atsparių variantų. Kiekviena prevencinė ar gydomoji žmogaus intervencija prieš patogeną sukuria selektyvų spaudimą, dėl kurio gali atsirasti pabėgimo variantų [124], o vakcinos nėra išimtis. Tai gali būti taikoma konkurencijai tarp giminių, taip pat pagreitėjusiai vakcinuojamo asmens evoliucijai. Dėl COVID-19 padėties reikia tęsti vakcinų kūrimo tyrimus ir, atsižvelgiant į pasaulinės nelaimės, kurią sukelia SARS-CoV{5}} mastą, manome, kad reikės naujos kartos vakcinų, sukelti gleivinės imunitetą nuo daugelio virusų antigenų. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kuriuose derinamas stebėjimas po vakcinacijos ir SARS-CoV{8}}teigiamų atvejų genetinė seka, siekiant išsiaiškinti natūralios viruso evoliucijos pakeitimo su vakcinacijos kampanijomis poveikį.

Finansavimas:

Šis tyrimas negavo išorės finansavimo.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas:

Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas:

Netaikoma.

Duomenų prieinamumo pareiškimas:

Duomenys yra prieinami viešai prieinamoje saugykloje.

Interesų konfliktai:

DF iš Novavax gavo mokesčius už patariamąją tarybą. Kiti autoriai pareiškia, kad nėra su šiuo rankraščiu susijusio interesų konflikto.

Nuorodos

1. Ewer, KJ; Barrettas, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe'as, H.; Makinsonas, R.; Morteris, R.; Linas, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; ir kt. T ląstelių ir antikūnų atsakas, sukeltas vienos ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vakcinos dozės 1/2 fazės klinikinio tyrimo metu. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [CrossRef]

2. Hartas, TK; Virėjas, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorn, E.; Pardavėjai, TS; Maleeff, BE; Eustis, S.; Schwartz, LW; Tsui, P.; Appelbaum, ER; ir kt. Ikiklinikinis mepolizumabo (SB-240563), humanizuoto monokloninio antikūno prieš IL-5, veiksmingumas ir saugumas cynomolgus beždžionėms. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 250–257. [CrossRef]

3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenšteinas, LM; Hamiltono, RG IgA, IgG ir IgM kiekybinis nustatymas bronchoalveolių plovimo skysčiuose nuo alerginio rinito, alerginių astma sergančių žmonių ir normalių asmenų, naudojant monokloninių antikūnų pagrindu veikiančius imunofermentinius tyrimus. J. Immunol. Methods 1995, 179, 77–86. [CrossRef]

4. Wu, H.; Pfarr, DS; Johnsonas, S.; Brewh, YA; Woods, RM; Patelis, NK; Balta, WI; Youngas, JF; Kiener, PA Motavizumabo, itin stipraus antikūno, skirto kvėpavimo takų sincitinio viruso infekcijos prevencijai viršutiniuose ir apatiniuose kvėpavimo takuose, sukūrimas. J. Mol. Biol. 2007, 368, 652–665. [CrossRef]

5. Borrokas, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, GM; Barnesas, AS; Lekstromas, KJ; Phipps, SS; McCarthy, MP; Wu, H.; Dall'Acqua, WF; ir kt. Didesnis IgG pasiskirstymas plaučių gleivinės audinyje pagerina antikūnų prieš pseudomonas aeruginosa apsauginį poveikį. JCI Insight 2018, 3, e97844. [CrossRef] [PubMed]

6. Fortepijonas Mortari, E.; Russo, C.; Vinci, MR; Terreris, S.; Fernandezas Salinasas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C.; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; ir kt. Labai specifinės atminties B ląstelių generavimas po antrosios BNT162b2 vakcinos dozės kompensuoja antikūnų sumažėjimą serume ir gleivinės IgA nebuvimą. Cells 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]

7. Oranas, D.; Topol, E. Asimptominių SARS-CoV-2 infekcijų dalis. Ann. Stažuotojas. Med. 2021, 174, 1344–1345. [CrossRef] [PubMed]

8. Novazzi, F.; Taborelli, S.; Bajus, A.; Focosi, D.; Maggi, F. Asimptominės SARS-CoV-2 vakcinos proveržio infekcijos tarp sveikatos priežiūros darbuotojų, nustatytos atliekant įprastinius visuotinės priežiūros tyrimus. Ann. Stažuotojas. Med. 2021, 174, 1770–1772. [CrossRef] [PubMed]

9. Kennedy-Shafferis, L.; Kahnas, R.; Lipsitch, M. Vakcinos veiksmingumo nuo perdavimo per poveikį virusų kiekiui įvertinimas. Epidemiologija, 2021, 32, 820–828. [CrossRef]

10. Džou, D.; Chan, JF-W.; Džou, B.; Džou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L.; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; ir kt. Stipri SARS-CoV-2 infekcija nosies ertmėse po gydymo sisteminiais neutralizuojančiais antikūnais. Ląstelių šeimininkas mikrobas, 2021, 29, 551–563.e555. [CrossRef] [PubMed]

11. Halvė, S.; Kupkė, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F.; Gruell, H.; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V.; Gellhorn-Serra, M.; Kreer, C.; ir kt. Monokloninio neutralizuojančio antikūno įvedimas į nosį apsaugo peles nuo SARS-CoV-2 infekcijos. Virusai 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Casadevall, A.; Pirofski, LA Šeimininko ir patogeno sąveika: iš naujo apibrėžti pagrindines virulentiškumo ir patogeniškumo sąvokas. Užkrėsti. Imunitetas. 1999, 67, 3703–3713. [CrossRef]

13. Robbinsas, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Perspektyva: Hipotezė: serumo IgG antikūnų pakanka apsaugoti nuo infekcinių ligų, inaktyvuojant inokuliatą. J. Užkrėsti. Dis. 1995, 171, 1387–1398. [CrossRef]

14. Ahn, JH; Kim, J.; Honkongas, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, HM; Rahmanas, MDT; Chung, MK; ir kt. Nosies blakstienos ląstelės yra pagrindiniai SARS-CoV{2}} replikacijos taikiniai ankstyvoje COVID-19 stadijoje. J. Clin. Ištirti. 2021, 131, e148517. [CrossRef]

15. Lapė, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Krammer, F.; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Tvirtas ir specifinis sekrecinis IgA prieš SARS-CoV-2, aptiktas moters piene. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]

16. Demers-Mathieu, V.; Daryk, DM; Mathijssen, GB; Sela, DA; Seppo, A.; Järvinen, KM; Medo, E. SARS-CoV-2 S1 ir S2 subvienetų ir su nukleokapsidės baltymais reaguojančių SIgM/IgM, IgG ir SIgA/IgA antikūnų lygio skirtumas moters piene. J. Perinatol. Išjungta. J. Kalifornijos Perinatas. doc. 2020, 1, 1–10. [CrossRef]

17. Cukinokis, K.; Yamamoto, T.; Handa, K.; Iwamiya, M.; Ino, S.; Sakurai, T. Kryžminio reaktyvaus IgA aptikimas seilėse prieš SARS-CoV-2 Spike1 subvienetą. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [CrossRef] [PubMed]

18. Kadiyala, G.; Iyer, S.; Meher, K.; Vangala, S.; Čandranas, S.; Saxena, U. Nuryjamų antikūnų, skirtų neutralizuoti SarsCoV2 RBD (receptorių surišimo domeno) prisijungimą prie žmogaus ACE2 receptorių, paruošimas. bioRxiv 2021. [CrossRef]

19. Frumkinas, LR; Lukas, M.; Scribner, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G.; Hallam, TJ; Jamas, A.; Bedardas, K.; Begley, R.; ir kt. Iš kiaušinių gautas anti-SARS-CoV{5}} imunoglobulinas Y (IgY), pasižymintis plačiu aktyvumo variantu kaip intranazalinė COVID-19 profilaktika: ikiklinikiniai tyrimai ir atsitiktinių imčių kontroliuojamas 1 fazės klinikinis tyrimas. medRxiv 2022. [CrossRef]

20. Galia, M.; Azadas, T.; Bell, JC; MacLean, A. Augalinė SARS-CoV-2 antigenų ekspresija, skirta naudoti geriamojoje vakcinoje. bioRxiv 2021. [CrossRef]

21. Li, C.; Žanas, W.; Yang, Z.; Tu, C.; Zhu, Y.; Daina, W.; Huangas, K.; Gu, X.; Kongas, Y.; Zhang, X.; ir kt. Platus SARS-CoV-2 variantų neutralizavimas inhaliuojamu bispecifiniu vieno domeno antikūnu. bioRxiv 2021. [CrossRef]

22. Jusufas, H.; Kett, V. Nosies vakcinos pristatymo dabartinės perspektyvos ir ateities iššūkiai. Hum. Vakcinos Imunother. 2017, 13, 34–45. [CrossRef] [PubMed]

23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Inhaliuojamųjų vakcinų pristatymas kovojant su kvėpavimo takų virusais: 2021 m. naujausių įvykių ir COVID pasekmių apžvalga-19. „Expert Rev. Vaccines 2021“, 1–18. [CrossRef]

24. Jhaveri, R.; Allyne, K. Galimybių tyrimas, kai tėvai gali skirti intranazalinę vakciną tinkamiems vaikams. Clin. Ten. 2017, 39, 204–211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garonas, J.; Seibas, K.; Orenstein, WA Vakcinacija nuo poliomielito: praeitis, dabartis ir ateitis. Ateities mikrobiolas. 2015, 10, 791–808. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, S.; P, B.; Singhas, S.; Singla, A.; Kundu, H.; Singh, K. Poliomielito likvidavimo pamokos iš praeities ir ateities perspektyvos. J. Clin. Diagn. Res. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [CrossRef]

27. Kirkwood, CD; Ma, LF; Carey, aš; Steele, AD Rotaviruso vakcinos kūrimo vamzdynas. Vakcina 2019, 37, 7328–7335. [CrossRef]

28. Stiklas, RI; Parašaras, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fišeris, TK; Widdowson, MA; Jiang, B.; Gentsch, JR rotaviruso vakcinos: dabartinės perspektyvos ir ateities iššūkiai. Lancet 2006, 368, 323–332. [CrossRef]

29. Carteris, NJ; Curran, MP Gyva susilpninta gripo vakcina (FluMist®; Fluenz™): jos naudojimo vaikų ir suaugusiųjų sezoninio gripo profilaktikai apžvalga. Narkotikai 2011, 71, 1591–1622. [CrossRef]

30. Vatai, PJ; Smith, A. Vaistų ir vakcinų, skirtų intranazaliniam įvedimui, formuluotės pakeitimas: didžiausia nauda ir minimali rizika? Narkotikų diskas. Šiandien 2011, 16, 4–7. [CrossRef]

31. Top, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, HE; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Imunizacija gyvomis 7 ir 4 tipų adenovirusinėmis vakcinomis. I. 7 tipo adenoviruso vakcinos saugumas, užkrečiamumas, antigeniškumas ir stiprumas žmonėms. J. Užkrėsti. Dis. 1971, 124, 148–154. [CrossRef] [PubMed]

32. Top, FH, Jr.; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Kvėpavimo takų ligų kontrolė 4 ir 7 tipo adenovirusinėmis vakcinomis. Esu. J. Epidemiol. 1971, 94, 142–146. [CrossRef]

33. Kuschner, RA; Raselas, KL; Abudža, M.; Baueris, KM; Faix, didžėjus; Hait, H.; Henrikas, J.; Jacobs, M.; Lisas, A.; Lynchas, JA; ir kt. 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas gyvos, geriamosios 4 ir 7 tipo adenoviruso vakcinos saugumo ir veiksmingumo tyrimas JAV kariuomenės naujokams. Vakcina 2013, 31, 2963–2971. [CrossRef] [PubMed]

34. Lionas, A.; Longfield, J.; Kušneris, R.; Tiesiai, T.; Binn, L.; Seriwatana, J.; Reittesteris, R.; Froh, IB; Amatas, D.; McNabb, K.; ir kt. Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas gyvų, geriamųjų 4 ir 7 tipo adenovirusų vakcinų saugumo ir imunogeniškumo tyrimas suaugusiems. Vakcina 2008, 26, 2890–2898. [CrossRef]

35. Choudhry, A.; Matena, J.; Albano, JD; Yacovone, M.; Collins, L. Adenoviruso 4 ir 7 tipo vakcinos gyvos, oralinės vakcinos saugos įvertinimas kariškiams. Vakcina 2016, 34, 4558–4564. [CrossRef]

36. Gaydos, CA; Gaydos, JC Adenovirus vakcinos JAV kariuomenėje. Mil. Med. 1995, 160, 300–304. [CrossRef]

37. Hillemanas, MR; Stallones, RA; Gauldas, RL; Warfield, MS; Anderson, SA Vakcinacija nuo ūminės kvėpavimo takų ligos adenoviruso (RI-APC-ARD) etiologijos. Esu. J. Visuomenės sveikata Tautos sveikata 1957, 47, 841–847. [CrossRef] [PubMed]

38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Sienos, SD; Grafas, PCF; Majersas, Kalifornija; Jarmanas, RG; ir kt. Gyva oralinė 4 ir 7 tipo adenovirusinė vakcina sukelia ilgalaikį antikūnų atsaką. Vaccines 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Gasser, R.; Cloutier, M.; Prevost, J.; Finkas, C.; Dukas, E.; Dingas, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Tremblay, T.; Laforce-Lavoie, A.; ir kt. Pagrindinis IgM vaidmuo neutralizuojančiam sveikstančios plazmos aktyvumą prieš SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Verkerkė, H.; Saeedi, BJ; Boyer, D.; Allenas, JW; Owens, J.; Shin, S.; Horvatas, M.; Patelis, K.; Paulius, A.; Wu, SC; ir kt. Ar pamirštame apie IgA? Pakartotinis koronavirusinės ligos 2019 m. sveikstančios plazmos tyrimas. Transfuzija 2021, 61, 1740–1748. [CrossRef] [PubMed]

41. den Hartog, G.; Vos, ERA; van den Hoogenas, LL; van Bovenas, M.; Schepp, RM; Šmitsas, G.; van Vlietas, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagenas, CCE; ir kt. Antikūnų prieš SARS-CoV-2 išlikimas apie simptomus šalies masto perspektyviame tyrime. Clin. Užkrėsti. Dis. 2021, 73, 2155–2162. [CrossRef]

42. Klingleris, J.; Weiss, S.; Itri, V.; Liu, X.; Oguntuyo, KY; Stevensas, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, ​​G.; Amanat, F.; ir kt. IgM ir IgA antikūnų vaidmuo neutralizuojant SARS-CoV-2. J. Užkrėsti. Dis. 2020, 223, 957–970. [CrossRef]

43. Sterlinas, D.; Matianas, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Klaeris, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C.; ir kt. IgA dominuoja ankstyvame neutralizuojančiame antikūnų atsake į SARS-CoV-2. Sci. Vertimas Med. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]

44. Wang, Z.; Lorenzi, JCC; Muecksch, F.; Finkinas, S.; Viantas, C.; Gaebler, C.; Cipola, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Orenas, DA; ir kt. Patobulinta SARS-CoV-2 neutralizacija dimeriniu IgA. Sci. Vertimas Med. 2021, 13, eabf1555. [CrossRef] [PubMed]

45. Cervia, C.; Nilsson, J.; Zurbuchen, Y.; Valaperti, A.; Schreiner, J.; Wolfensbergeris, A.; Raeberis, aš; Adamo, S.; Weigang, S.; Emmeneggeris, M.; ir kt. Sisteminiai ir gleivinės antikūnų atsakai, būdingi SARS-CoV-2 lengvo ir sunkaus COVID-19 metu. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 147, 545–557.e549. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lapė, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B.; Krammer, F.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Tipui būdingas IgA piene, paprastai sukeltas po SARS-CoV-2 infekcijos, yra kartu su stipriu sekreciniu antikūnų atsaku, pasižymi neutralizavimo galia, stipriai koreliuojančia su IgA prisijungimu, ir yra labai patvari laikui bėgant. medRxiv 2021. [CrossRef]

48. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Auksinis, E.; Čandrasekharas, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; ir kt. Antikūnų atsakas į SARS-CoV-2 mRNR vakcinas aptinkamas seilėse. Patogas. Imunitetas. 2021, 6, 116–134. [CrossRef]

48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Redlich, CA Žmogaus IgG ir IgA atsakas į COVID-19 mRNR vakcinas. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [CrossRef]

49. Baird, JK; Jensenas, SM; Urba, WJ; Fox, BA; Baird, JR SARS-CoV-2 antikūnai, aptikti motinos piene po vakcinacijos. J. Hum. Lakt. 2021, 37, 492–498. [CrossRef]

50. Pilkas, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B.; Jaunas, N.; Baezas, AM; Supurtė, LL; Cvrkas, D.; Džeimsas, K.; ir kt. COVID-19 vakcinos atsakas nėščioms ir žindančioms moterims: kohortinis tyrimas. Esu. J. Obstetas. Gynecol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [CrossRef]

51. Anderssonas, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Oklandas, K.; Baillie, JK; Barnes, E.; Benekė, T.; Bibi, S.; Bruksas, T.; Carroll, M.; Crook, D.; ir kt. SARS-CoV-2 RNR, aptikta COVID-19 sergančių pacientų kraujo produktuose, nėra susijusi su infekciniu virusu. „Welcome Open Res. 2020, 5, 181. [CrossRef]

52. Despres, HW; Mills, MG; Shirley, didžėjus; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jeronimas, KR; Greningeris, AL; Bruce, EA Kiekybinis SARS-CoV-2 Alfa, Delta ir Epsilon variantų infekcinio viruso matavimas atskleidžia didesnį užkrečiamumą (viruso titro: RNR santykį) klinikiniuose mėginiuose, kuriuose yra Delta ir Epsilon variantų. medRxiv 2021. [CrossRef]

53. Ke, R.; Martinezas, PP; Smithas, RL; Gibsonas, LL; Achenbachas, CJ; McFall, S.; Qi, C.; Jokūbas, J.; Dembelė, E.; Bundy, C.; ir kt. Išilginė SARS-CoV-2 vakcinos proveržio infekcijų analizė atskleidžia ribotą infekcinių virusų plitimą ir ribotą pasiskirstymą audiniuose. medRxiv 2021. [CrossRef]

54. Puhach, O.; Adea, K.; Hulo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C.; Itenas, A.; Jacquerioz Bausch, F.; Kaizeris, L.; Vetter, P.; Eckerle, I.; ir kt. Infekcinis viruso kiekis nevakcinuotiems ir vakcinuotiems pacientams, užsikrėtusiems SARS-CoV-2 WT, Delta ir Omicron. medRxiv 2022. [CrossRef]

55. Singanayagam, A.; Hakki, S.; Dunning, J.; Madonas, KJ; Crone, MA; Koycheva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; ir kt. SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) varianto perdavimo bendruomenėje ir viruso apkrovos kinetika paskiepytiems ir nevakcinuotiems asmenims JK: perspektyvus, išilginis, kohortinis tyrimas. Lancet Infect. Dis. 2021. [CrossRef]

57. Baj, A.; Novazzi, F.; Genonis, A.; Ferrante, FD; Taborelli, S.; Pini, B.; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R.; ir kt. Simptominės SARS-CoV-2 infekcijos po viso grafiko BNT162b2 vakcinacijos serologiniams sveikatos priežiūros darbuotojams: atvejų serija iš vienos įstaigos. Atsiras. Mikrobai užkrečia. 2021, 10, 1254–1256. [CrossRef] [PubMed]

57. Bleier, BS; Ramanathanas, M., jaunesnysis; Lane, AP COVID-19 vakcinos gali neapsaugoti nuo nosies SARS-CoV-2 infekcijos ir besimptomio perdavimo. Otolaringolis. Galvos Kaklo Surg. Išjungta. J. Am. Akad. Otolaringolis. Galvos Kaklo Surg. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

58. Chanas, RWY; Liu, S.; Cheung, JY; Tsun, JGS; Chanas, KC; Chanas, KYY; Grybelis, GPG; Li, AM; Lam, HS Gleivinės ir serologinis imuninis atsakas į naujas koronaviruso (SARS-CoV-2) vakcinas. Priekyje. Immunol. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]

59. Rosenberg-Friedman, M.; Kigelis, A.; Bahar, Y.; Werbner, M.; Alteris, J.; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal-Tanamy, M.; ir kt. BNT162b2 mRNR vakcinos sukeltas antikūnų atsakas krūtimi maitinančių moterų kraujyje ir piene. Nat. Komun. 2021, 12, 6222. [CrossRef]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Mangalamas, AK; Channappanavar, R.; Fett, C.; Meyerholzas, DK; Agnihotramas, S.; Baric, RS; Davidas, CS; Perlman, S. Kvėpavimo takų atminties CD4(plius) T ląstelės tarpininkauja apsauginiam imunitetui nuo naujų kvėpavimo takų koronavirusų. Imunitetas 2016, 44, 1379–1391. [CrossRef] [PubMed]

61. Tvirtinimas, BS; Stadleris, K.; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Song, MK Imunizacija po liežuviu rekombinantiniu adenovirusu, koduojančiu SARS-CoV smaigalio baltymą, sukelia sisteminį ir gleivinį imunitetą, viruso nenukreipdama į smegenis. Virol. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Raghuwanshi, D.; Mišra, V.; Das, D.; Kauras, K.; Suresh, MR Dendritic ląstelės nukreiptos chitozano nanodalelės, skirtos nosies DNR imunizacijai nuo SARS-CoV nukleokapsidės baltymo. Mol. Pharm. 2012, 9, 946–956. [CrossRef] [PubMed]

63. Gai, WW; Zhang, Y.; Džou, DH; Chen, YQ; Yang, JY; Yan, HM PIKA suteikia adjuvantinį poveikį, skatinantį stiprų gleivinės ir sisteminį humoralinį imunitetą nuo SARS-CoV. Virol. Nuodėmė. 2011, 26, 81–94. [CrossRef]

64. Lu, B.; Huang, Y.; Huangas, L.; Li, B.; Zheng, Z.; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Gleivinės ir sisteminės imunizacijos su viruso tipo sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso dalelėmis poveikis pelėms. Immunology 2010, 130, 254–261. [CrossRef] 65. Tarpiklis, BS; Parkas, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Daina, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang, MS; Han, SH; ir kt. Intranazalinė imunizacija su plazmidine DNR, koduojančia SARS-koronaviruso / polietilenimino nanodalelių smaigalio baltymą, sukelia antigenui specifinį humoralinį ir ląstelinį imuninį atsaką. BMC imunolis. 2010, 11,

65. [CrossRef]

66. Huangas, X; Lu, B.; Yu, W.; Fang, Q.; Liu, L.; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tianas, P.; Zhang, L.; ir kt. Naujas replikacijai kompetentingas vakcinacijos vektorius MVTT yra pranašesnis už MVA, nes sukelia didelį neutralizuojančių antikūnų kiekį per gleivinę. PLoS ONE 2009, 4, e4180. [CrossRef]

67. Schulze, K.; Staib, C.; Schätzl, HM; Ebensenas, T.; Erfle, V.; Guzmanas, Kalifornijos valstija. Pirminio padidinimo vakcinacijos protokolas optimizuoja imuninį atsaką prieš SARS koronaviruso nukleokapsidės baltymą. Vakcina 2008, 26, 6678–6684. [CrossRef]

68. Du, L.; Zhao, G.; Linas, Y.; Sui, H.; Chan, C.; Ma, S.; Jis, Y.; Jiang, S.; Wu, C.; Yuen, KY; ir kt. Intranazalinė vakcinacija nuo rekombinantinio adeno susieto viruso, koduojančio sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso (SARS-CoV) smaigalio baltymo receptorius surišantį domeną, sukelia stiprų gleivinės imuninį atsaką ir suteikia ilgalaikę apsaugą nuo SARS-CoV infekcijos. J. Immunol. 2008, 180, 948–956. [CrossRef]

69. Hu, MC; Jonesas, T.; Kenney, RT; Barnardas, DL; Burtas, DS; Lowell, GH Intranazalinis Protollino sudarytas rekombinantinis SARS S baltymas sukelia kvėpavimo takus ir serumą neutralizuojančius antikūnus ir apsaugą pelėms. Vakcina 2007, 25, 6334–6340. [CrossRef]

70. Luo, F.; Feng, Y.; Liu, M.; Lūpa.; Pan, Q.; Jeza, VT; Xia, B.; Wu, J.; Zhang, XL tipo IVB pilus operono promotorius, kontroliuojantis sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo sukelto koronaviruso nukleokapsidų geno ekspresiją Salmonella enterica Serovar Typhi, sukelia visišką imuninį atsaką intranazaline vakcinacija. Clin. Vakcina Imunol. CVI 2007, 14, 990–997. [CrossRef] [PubMed]

71. Steponas, J.; Svarstyklės, HE; Bensonas, RA; Erbenas, D.; Garside, P.; Brewer, JM Neutrofilų spiečius ir tarpląstelinių spąstų susidarymas vaidina svarbų vaidmenį Alum adjuvanto veikloje. NPJ Vaccines 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Li, E.; Chi, H.; Huangas, P.; Janas, F.; Zhang, Y.; Liu, C.; Wang, Z.; Li, G.; Zhang, S.; Mo, R.; ir kt. Nauja bakterijų tipo dalelių vakcina, turinti MERS-CoV receptorių surišimo domeną, sukelia specifinius gleivinės ir sisteminius imuninius atsakus pelėms. Virusai 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ma, C.; Li, Y.; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X.; Tseng, CT; Zhou, Y.; Du, L.; Jiang, S. Intranazalinė vakcinacija su rekombinantiniu receptorius surišančiu MERS-CoV smaigalio baltymo domenu sukelia daug stipresnį vietinį gleivinės imuninį atsaką nei poodinė imunizacija: reikšmė kuriant naujas gleivinės MERS vakcinas. Vakcina 2014, 32, 2100–2108. [CrossRef]

74. Haagmansas, BL; van den Brand, JM; Radžis, V. S.; Volzas, A.; Wohlsein, P.; Smits, SL; Šiperis, D.; Bestebroer, TM; Okba, N.; Fuksas, R.; ir kt. Ortopokso viruso pagrindu sukurta vakcina sumažina viruso išsiskyrimą po MERS-CoV infekcijos dromedariniuose kupranugariuose. Mokslas 2016, 351, 77–81. [CrossRef]

75. Mudgalas, R.; Nehul, S.; Tomar, S. Gleivinės vakcinos perspektyvos: uždaryti duris nuo SARS-CoV-2. Hum. Vakcinos Imunother. 2020, 16, 2921–2931. [CrossRef]

76. Moreno-Fierros, L.; García-Silva, I.; Rosales-Mendoza, S. SARS-CoV{5}} vakcinų kūrimas: ar turėtume sutelkti dėmesį į gleivinės imunitetą? Eksperto nuomonė. Biol. Ten. 2020, 20, 831–836. [CrossRef]

77. Parkas, JH; Lee, HK COVID{1}} vakcinų pristatymo maršrutai. Vaccines 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Tiboni, M.; Kasettari, L.; Illum, L. Vakcinacija per nosį nuo SARS-CoV-2: sinergetinė vakcina ar alternatyva į raumenis? Tarpt. J. Pharm. 2021, 603, 120686. [CrossRef]

79. Ašrafas, MU; Kim, Y.; Kumaras, S.; Seo, D.; Ašrafas, M.; Bae, YS COVID-19 vakcinos (peržiūrėtos) ir burnos gleivinės vektorių sistema kaip potenciali vakcinų platforma. Vaccines 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Roozen, GVT; Prinsas, M.; van Binnendijk, R.; den, G.; Kuiperis, V.; Prins, C.; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, ​​MCW; Kuijer, M.; ir kt. Dalinės dozės mRNR-1273 SARS-CoV-2 vakcinos intraderminio įvedimo toleravimas, saugumas ir imunogeniškumas sveikiems suaugusiems, kaip dozės taupymo strategija. medRxiv 2021. [CrossRef]

81. Jungas, KY; Lim, HH; Choi, G.; Choi, JO Su amžiumi susiję IgA imunocitų ir serumo bei seilių IgA pokyčiai po tonzilektomijos. Acta Oto-Laryngologica. Suppl. 1996, 523, 115–119.

82. Yu, J.; Collins, N.; Mercado, NB; McMahanas, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Aniokė, T.; Chang, A.; Giffin, V.; Viltis, D.; ir kt. Apsauginis SARS-CoV-2 įvedimo į virškinimo traktą veiksmingumas nuo intranazalinio ir intratrachėjinio SARS-CoV-2 užsikrėtimo rezus makakomis. J. Virolis. 2021 m., JVI0159921. [CrossRef] [PubMed]

83. Du, Y.; Xu, Y.; Feng, J.; Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, B.; Guo, W.; Mai, R.; Chen, L.; Fang, J.; ir kt. Intranazalinis rekombinantinės UBR vakcinos sukeltas apsauginis imunitetas nuo SARS-CoV-2 pelėms. Vakcina 2021, 39, 2280–2287. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, YI; Kim, D.; Yu, KM; SEO, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jungas, W.; Lai, CJ; ir kt. Smailių receptorius surišančios domeno nanodalelės, kaip kandidato į vakciną nuo SARS-CoV-2 infekcijos šeškuose, sukūrimas. Mbio 2021, 12, e00230-21. [CrossRef] [PubMed]

85. Pitcovski, J.; Gruzdevas, N.; Abzachas, A.; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Gamintojas Schwartz, M.; Yadid, I.; Havivas, H.; Rapoportas, I.; Blochas, I.; ir kt. Geriamoji SARS-CoV-2 subvieneto vakcina sukelia sisteminį neutralizuojantį IgG, IgA ir ląstelinį imuninį atsaką ir gali sustiprinti neutralizuojančių antikūnų atsaką, pagrįstą suleista vakcina. bioRxiv 2021. [CrossRef]

86. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Elyard, HA; Venzonas, D.; Kukas, A.; Ruda, RE; Teow, E.; Velasco, J.; ir kt. Apsauga nuo SARS-CoV-2 infekcijos rezus makakų gleivine vakcina. JCI Insight 2021, 6, e148494. [CrossRef]

87. Sui, Y.; Li, J.; Andersenas, H.; Zhang, R.; Prabhu, S.; Hoangas, T.; Venzonas, D.; Kukas, A.; Brownas, R.; Teow, E.; ir kt. Intranazaliai vartojama SARS-CoV-2 beta varianto subvieneto revakcinacija apsaugo nuo beta varianto viruso replikacijos rezus makakose. bioRxiv 2021. [CrossRef]

88. Jiang, L.; Driedonksas, T.; Lowman, M.; Jong, WSP; van den Berg van Saparoea, HB; Dakalas, S.; Džou, R.; Caputo, C.; Littlefield, K.; Sitaras, I.; ir kt. Bakterinė tarpląstelinė pūslelė intranazalinė vakcina nuo SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

89. Rotenas, DA; Krengeris, PS; Nonic, A.; Balkė, I.; Vogtas, A.-C.; Chang, X.; Manenti, A.; Vedovi, F.; Reševičius, G.; Waltonas, S.; ir kt. VLP pagrindu pagamintos vakcinos nuo COVID-19 įvedimas į nosį sukelia neutralizuojančių antikūnų prieš SARS-CoV-2 ir susirūpinimą keliančius variantus. bioRxiv 2021. [CrossRef]

90. Beljė, B.; Saura, A.; Lujanas, L.; Molina, C.; Lujanas, HD; Klatzmann, D. Termostabili geriamoji SARS-CoV-2 vakcina sukelia gleivinės ir apsauginį imunitetą. bioRxiv 2021. [CrossRef]

91. Karalius, RG; Silva-Sanchezas, A.; Peel, JN; Botta, D.; Meža-Perezas, S.; Allie, R.; Schultz, MD; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; ir kt. Vienkartinė AdCOVID dozė į nosį sukelia pelėms sisteminį ir gleivinį imunitetą nuo SARS-CoV{5}}. Vaccines 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Daina, X.; Chen, Y.; ir kt. Viena adenoviruso perneštos vakcinos dozė apsaugo nuo SARS-CoV-2 užkrėtimo. Nat. Komun. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

93. Hassanas, AO; Kafai, NM; Dmitrijevas, IP; Fox, JM; Smithas, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Byla, JB; ir kt. Vienos dozės intranazalinė chad vakcina apsaugo viršutinius ir apatinius kvėpavimo takus nuo SARS-CoV-2. Cell 2020, 183, 169–184. [CrossRef]

94. Hassanas, AO; Shrihari, S.; Gormanas, MJ; Ying, B.; Yuan, D.; Rajus, S.; Chen, RE; Dmitrijevas, IP; Kašentseva, E.; Adamsas, LJ; ir kt. Intranazalinė vakcina patvariai apsaugo nuo SARS-CoV-2 variantų peles. Cell Rep. 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]

95. Lapuentė, D.; Fuksas, J.; Vilaras, J.; Antao, AV; Everleinas, V.; Uhligas, N.; Issmail, L.; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Petras, AS; ir kt. Apsauginis gleivinės imunitetas nuo SARS-CoV-2 po heterologinės sisteminės RNR ir gleivinės adenovirusinio vektoriaus imunizacijos. Nat. Komun. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]

96. Čandrasekaras, SS; Phanse, Y.; Hildebrand, RE; Hanafy, M.; Wu, CW; Hansenas, CH; Osorio, JE; Sureshas, ​​M.; Talaat, AM Lokalūs ir sisteminiai imuniniai atsakai prieš SARS-CoV-2 po gleivinės imunizacijos. Vakcinos, 2021, 9, 132. [CrossRef]

97. Kibler, KV; Ščerba, M.; Ežeras, DF; Roederis, AJ; Rahmanas, M.; Hogas, BG; Wongas, LYR; Perlman, S.; Li, Y.; Jacobs, BL Intranazalinė imunizacija vakcinos viruso vakcinos vektoriumi, ekspresuojančiu prieš suliejimą stabilizuotą SARS-CoV-2 smaigalį, visiškai apsaugojo peles nuo mirtino užkrėtimo, naudojant labai mutavusią SARS-CoV padermę SARS2-N501YMA30, pritaikytą pelėms. -2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

98. Ku, MW; Bourgine, M.; Authié, P.; Lopez, J.; Nemirovas, K.; Moncoq, F.; Noirat, A.; Vesinas, B.; Nevo, F.; Blanc, C.; ir kt. Intranazalinė vakcinacija lentivirusiniu vektoriumi apsaugo nuo SARS-CoV-2 ikiklinikiniuose gyvūnų modeliuose. Ląstelių šeimininkas mikrobas, 2021, 29, 236–249. [CrossRef] [PubMed]

99. Pengas, KW; Carey, T.; Lechas, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C.; Krotova, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C.; ir kt. SARS-CoV-2 imuniteto stiprinimas nežmoginiams primatams naudojant geriamąją rabdovirusinę vakciną. bioRxiv 2021. [CrossRef]

100. Džou, R.; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H.; Lau, S.-Y.; Liu, L.; Mok, BW-Y.; Pengas, Q.; Liu, N.; Dengas, S.; ir kt. Nosies SARS-CoV{5}} infekcijos prevencija taikant intranazalinę vakcinaciją nuo gripo. bioRxiv 2021. [CrossRef]

101. Sielingas, P.; Karalius, T.; Wongas, R.; Nguyen, A.; Wnukas, K.; Gabitzsch, E.; Ryžiai, A.; Adisetiyo, H.; Hermreckas, M.; Verma, M.; ir kt. Pirminis hAd5 smaigalys ir nukleokapsidės vakcinacija sukelia dešimt kartų didesnį vidutinį T-ląstelių atsaką 1 fazės tiriamiesiems, kurie palaikomi prieš smailių variantus. medRxiv 2021. [CrossRef]

102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovičius, N.; Tuckeris, KP; Linas, K.; Cortese, M.; Tucker, SN Rekombinantinės adenovirusinės gleivinės vakcinos, skirtos užkirsti kelią SARS-CoV-2 infekcijai, ikiklinikiniai tyrimai. bioRxiv 2020. [CrossRef]

103. Wu, S.; Huangas, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Huh.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Ventiliatorius, P.; ir kt. Aerozolinio adenoviruso tipo -5 vektorių pagrįstos COVID-19 vakcinos (Ad5-nCoV) saugumas, toleravimas ir imunogeniškumas suaugusiesiems: preliminari atviros ir atsitiktinės atrankos 1 fazės klinikinės būklės ataskaita. teismo procesas. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]

104. Skaityti, AF; Baigentas, SJ; Powersas, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L.; Smithas, LP; Kennedy, DA; Walkden-Brown, SW; Nair, VK Imperfect vakcinacija gali sustiprinti labai virulentiškų patogenų perdavimą. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [CrossRef]

105. Bailey, RI; Čengas, HH; Chase-Topping, M.; Mays, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Patogeno perdavimas iš vakcinuotų šeimininkų gali sukelti nuo dozės priklausomą virulentiškumo sumažėjimą. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [CrossRef]

106. Acevedo, MA; Dillemuth, FP; Brūkštelėjimas, AJ; Faldynas, MJ; Elderd, BD Virulentiškumo skatinami kompromisai perduodant ligas: metaanalizė. Evol. Tarpt. J. Org. Evol. 2019, 73, 636–647. [CrossRef]

107. Casadevall, A.; Pirofski, LA Gyvūnų virulentiškumo mikrobams privalumai ir išlaidos. mBio 2019, 10, e00863-19. [CrossRef]

108. Vijgen, L.; Keyaerts, E.; Moës, E.; Thoelen, I.; Wollants, E.; Lemey, P.; Vandamme, AM; Van Ranst, M. Visa genominė žmogaus koronaviruso OC43 seka: molekulinio laikrodžio analizė rodo palyginti neseniai įvykusį zoonozinį koronaviruso perdavimo įvykį. J. Virolis. 2005, 79, 1595–1604. [CrossRef]

109. Carteris, RW; Sanford, JC Naujas žvilgsnis į seną virusą: mutacijų kaupimosi žmogaus H1N1 gripo viruse modeliai nuo 1918 m. Theor. Biol. Med. Modelis. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]

110. Christman, MC; Kedwaii, A.; Xu, J.; Donis, RO; Lu, G. Pandemic (H1N1) 2009 virusas peržiūrėtas: evoliucinė retrospektyva. Užkrėsti. Genet. Evol. J. Mol. Epidemiol. Evol. Genet. Užkrėsti. Dis. 2011, 11, 803–811. [CrossRef]

111. Plienas, A.; Gubleris, didžėjus; Bennett, SN Natūralus dengės karštligės viruso tipo -2 susilpnėjimas po daugybės salų protrūkių: retrospektyvus filogenetinis įvykių Ramiojo vandenyno pietinėje dalyje tyrimas prieš tris dešimtmečius. Virusologija 2010, 405, 505–512. [CrossRef] [PubMed]

112. Ariën, KK; Vanhamas, G.; Arts, EJ Ar ŽIV{1}} išsivysto į mažiau virulentišką formą žmonėms? Nat. Rev. Microbiol. 2007, 5, 141–151. [CrossRef] [PubMed]

113. Blanquart, F.; Grabovskis, MK; Herbeck, J.; Nalugoda, F.; Servada, D.; Eleris, MA; Robbas, ML; Grėjus, R.; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; ir kt. Perdavimo ir virulentiškumo evoliucinis kompromisas paaiškina ŽIV susilpnėjimą-1 Ugandoje. eLife 2016, 5, e20492. [CrossRef] [PubMed]

114. Mokslininkai teigia, kad dominuojantis deltos variantas „gali išnykti“.

115. Paskirtų AY linijų santrauka.

116. Bernasconi, A.; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Canakoglu, A.; Cilibrasis, L.; Ceri, S. Pranešimas apie Omicron Spike mutacijas epitopuose ir imunologinius/epidemiologinius/kinetikos efektus iš literatūros. Prieiga per internetą: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epitopes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (prieiga 2021 m. gruodžio 20 d.).

117. Venkatakrišnanas, A.; Praveen, A.; Lenehan, P.; Suratekaras, R.; Raghunathan, B.; Niesen, M.; Soundararajan, V. Omicron SARS-CoV variantas-2 turi unikalią spėjamos virusinės arba žmogaus genominės kilmės įterpimo mutaciją. Prieiga per internetą: https: //osf.io/f7txy/ (prieiga 2021 m. gruodžio 20 d.).

118. Armengaud, J.; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Ankenas, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragonas, T.; Arias, C.; Blondinė, M.; Braakmanas, I.; Collet, J.-F.; ir kt. Natūraliai susilpninto SARS-CoV svarba-2kovojant su COVID{7}}. Aplinka. Microbiol. 2020, 22, 1997–2000 m. [CrossRef] [PubMed]

119. De Klerk, A.; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunranas, I.; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertsonas, DL; Kosakovsky Pond, SL; Zehr, JD; ir kt. Konservuoti rekombinacijos modeliai tarp koronaviruso porūšių. bioRxiv 2021. [CrossRef]

120. Alaus darykla, WH; Smithas, FD; Sanford, JC Informacijos praradimas: potencialas pagreitinti natūralų genetinį RNR virusų susilpnėjimą. Biologinėje informacijoje; World Scientific: Singapūras, 2013; 369–384 p. [CrossRef]

121. Kinijos SARS molekulinės epidemiologijos konsorciumas. SARS koronaviruso molekulinė evoliucija SARS epidemijos metu Kinijoje. Mokslas 2004, 303, 1666–1669. [CrossRef] [PubMed]

122. Bergmanas, P.; Blennow, O.; Hanssonas, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Esterborgas, A.; Edvardas Smithas, CI; Wullimann, D.; ir kt. mRNR BNT162b2 vakcinos nuo SARS-CoV-2 saugumas ir veiksmingumas penkiose pacientų, kurių imunitetas nusilpęs, ir sveikų kontrolinių asmenų grupėse būsimame atvirame klinikiniame tyrime. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [CrossRef]

123. Niesen, M.; Anandas, P.; Sidabras, E.; Suratekaras, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughesas, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; ir kt. COVID-19 vakcinos slopina SARS-CoV-2 genominę įvairovę: neskiepyti pacientai turi daugiau antigeninių mutacijų. medRxiv 2021. [CrossRef]

124. Focosi, D.; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, S.; Casadevall, A. Imuninio pabėgimo nuo COVID terapijos antikūnais variantų analizė-19: sisteminė apžvalga. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 23, 29. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com