Imuninės kontrolės taško inhibitorių nefrotoksiškumas: 2013–2020 m. neproporcingumo analizė Ⅱ

Diskusija

Statistinė analizė yra naudinga priemonė

6 lentelėje pateikta informacija apie bendrą ir specifinį ICI skaičių 2*2 nenumatytų atvejų lentelėse ir skaičiavimo rezultatai pagal neproporcingumo analizę. Šriftas bus paryškintas, jei ROR025 yra didesnis nei 1 arba IC025 didesnis nei 0. (a) Įrašų skaičius suinkstų AEpranešta apie ICI. b) įrašų su bet kokiais kitais AE, apie kuriuos pranešta apie ICI, skaičius. c) įrašų su bet kuriuoinkstų AEdėl kitų narkotikų. d) įrašų, apie kuriuos pranešta apie kitus AE, susijusių su kitais vaistais, skaičius. ROR, pranešimo šansų santykis; ROR025, ROR 95 % pasikliautinojo intervalo apatinė riba; IC, informacijos komponentas; IC025, apatinis 95 % IC pasikliautinojo intervalo galas.

1 pav. Visi signalai, rodantys imuninės sistemos kontrolės taško inhibitorių (ICI) vaistų šansų santykį (ROR) esant išsamiems nefrotoksiniams nepageidaujamiems įvykiams (AE). PT, pageidaujamas terminas; ROR025, apatinė 95 % ROR pasikliautinojo intervalo riba. ROR025 didesnis nei 1 buvo laikomas signalu.

SPAUSKITE ČIA, KAD GAUTI NATŪRALĮ ORGANIŠKŲ CISTANČIŲ EKSTRAKTĄ, SU 25% ECHINAKOZIDU IR 9% AKTEOZIDU, TURINČIŲ INKSTU FUNKCIJĄ

„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Įsigykite daugiau specifikacijų:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-parduotuvė

padedant aptikti signalą spontaniškose pranešimų sistemose. Ankstesniame tyrime ROR buvo pasirinktas kaip netinkamas tautybės analizės algoritmas, apibūdinantis su ICI susijusių nepageidaujamų reiškinių spektrą, dažnį ir klinikinius požymius (Raschi ir kt., 2019). Tačiau joks individualus būdas aptikti signalus nėra tinkamas ir būtina vienu metu naudoti kitus metodus (van Puijenbroek ir kt., 2002). Todėl šiame tyrime naudojami du metodai – ROR ir BCPNN. Reikia atkreipti dėmesį į laiko intervalų pasirinkimą. Ankstesniame tyrime neproporcingumas ir Bajeso analizė buvo naudojami duomenų gavyboje, siekiant patikrinti įtariamuosiusnepageidaujamas poveikis inkstamspo skirtingų ICI administravimo, remiantis FAERS nuo 2004 m. sausio mėn. iki 2019 m. rugsėjo mėn. (Chen ir kt., 2020). Tačiau ICI santykinai didesnė rinka, ipilimumabas, buvo įtraukta į sąrašą 2011 m. Pertekliniai duomenys padidina analizės rezultatus tikimybių klaidų. Mūsų tyrimas yra farmakologinio budrumo tyrimas dėl su ICI susijusio neph toksiškumo, paremtas daugiau nei 50 milijonų įrašų atitinkamu laikotarpiu. Dėl to mūsų išvada yra stabilesnė, palyginti su kitų tyrimų rezultatais.

2 pav. Visi signalai, rodantys imuninio kontrolinio taško inhibitorių (ICI) vaistų informacinius komponentus (IC) išsamiuose nefrotoksiniuose nepageidaujamuose reiškiniuose (AE). PT, pageidaujamas terminas; IC025, apatinė 95 % IC pasikliautinojo intervalo riba. IC025 didesnis nei 0 buvo laikomas signalu.

Nefrotoksiškumas, pagrįstas lytimi

Pažymėtina, kad, palyginti su vyrais, nefrotoksinių AE buvo pranešta daugiau nei moterų (63,66 % ir 29,96 %). Rezultatas rodo, kad vyrai yra didelė nefrotoksinių AE rizikos grupė po gydymo ICI vaistais. Tai patvirtino ir ankstesni tyrimai (Chen ir kt., 2020). Vyrų ir moterų nefrotoksiškumo dažnio skirtumo priežastis gali būti susijusi su lytinių hormonų lygiu. Vyriški hormonai daro žalingą poveikį didindami oksidacinį stresą, suaktyvindami renino-angiotenzino sistemą ir pablogindami pažeisto inksto fibrozę, tačiau moteriški hormonai turi renoprotekcinį poveikį (Valdivielso ir kt., 2019). Todėl klinikinis ICI vaistų taikymas turėtų būti sutelktas į nefrotoksiškumo pasireiškimą vyrams.

Bendro nefrotoksiškumo ir viso ICI vartojimo sąsaja Inkstai yra gyvybiškai svarbus šlapimo susidarymo, elektrolitų ir vandens reguliavimo bei maistinių medžiagų ir metabolitų homeostazės organas organizme (Liu ir kt., 2019). Vaistai yra gana dažna inkstų pažeidimo priežastis (Markowitz ir Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino ir kt. 2007; Izzedine ir kt. 2009; Moffett ir Goldstein 2011; Hoste ir kt., 2015). Vaistų sukeltas nefrotoksiškumas dažniau pasireiškia hospitalizuotiems pacientams, ypač intensyviosios terapijos skyriaus pacientams (Mehta ir kt., 2004; Uchino ir kt., 2007; Moffett ir Goldstein, 2011; Hoste ir kt., 2015), ir jam įtakos turi būdingas nefrotoksinis poveikis vaistas, pagrindinės paciento savybės, didinančios inkstų pažeidimo riziką ir potencialiai pažeidžiančio agento metabolizmą ir išskyrimą per inkstus (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz ir Perazella 2005). Kontrolinė grupė gali išreikšti didesnę dalįtoksiškumas inkstams.Be to, ICI įrašai gali išreikšti per daug kitų organų sistemų toksiškumo, todėl gali nebūti reikšmingo ryšio tarpinkstų AEir ICI.

Nefrotoksiškumas ir atezolizumabas

Theinkstaiyra sudaryti išglomerulų ir kanalėlių. Atezolizumabo grupėje nepastebėta kiekvienos dalies toksiškumo tendencijos (7 lentelė), kuri gali būti siejama su šio vaisto veikimo mechanizmu. Atezolizumabas yra humanizuotas monokloninis IgG1 antikūnas, kuris selektyviai jungiasi prie PD-L1 ir neleidžia jam sąveikauti su PD-1 ir B7.1, kartu taupydamas PD-L2 ir PD-1 sąveiką. Tam tikru mastu atezolizumabas gali turėti didesnį PD-L1 receptorių, kurie yra išsibarstę po inkstus, apetitą, o tai turėtų būti patvirtinta empiriniais tyrimais.

Įrodytas nefrotoksiškumas ir ICI

Rezultatai rodo, kadūminis inkstų pažeidimas,IgAnefropatija ir nefritas rodo reikšmingą skirtumą nuo dalinių ICI, o kai kurie iš šių signalų buvo stipresni už kitus (2 pav.). Tai gali būti susiję su ICI mechanizmu. CTLA-4 yra B7:CD28 imunoglobulinų šeimos dalis, randama T ląstelių paviršiuje ir perduoda slopinamąjį signalą į T ląstelę. PD-1 yra ekspresuojamas T ląstelėse ir jungiasi su savo ligandais PD-L1 ir PD-L2, kurie ekspresuojami vėžio ląstelėse ir kitose imuninėse ląstelėse. Antikūnai prieš PD-1, tokie kaip nivolumabas, pembrolizumabas ir palivizumabas arba PD-L1, pvz., MEDI4736 ir MPDL3280A, padidina priešnavikinį T ląstelių atsaką blokuodami PD1 ir PD-L1 sąveiką, kad būtų išvengta T. -ląstelių inaktyvacija (Curran ir kt. 2010). Ūminis inkstų pažeidimas, IgA nefropatija ir nefritas yra sudėtingos ligos, turinčios daugybę potipių, o ligos priežasčių yra daug (Cortazar ir kt., 2016; Mamlouk ir kt., 2019). Ankstesni tyrimai negalėjo paaiškinti patologinio mechanizmo. Tačiau aišku, kad imuninės sistemos pokyčiai paveiks kitus audinius, o tai atitinka žmogaus kūno ypatybes.

Autoimuninis nefritas ir ICI

Rezultatai rodo, kad autoimuninis nefritas ir įvairūs vaistai yra susiję, įskaitant atezolizumabą (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimabą (ROR025=375.35, IC{{). 6}}.83), ipilimumabas (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumabas (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumabas (ROR025=29.03, IC025=3.46) ir pembrolizumabas (ROR025=38.15, IC025=3.21). Ankstesniuose tyrimuose tai nebuvo paminėta. Autoimuninis nefritas yra liga, kurią sukelia sutrikusi autoimuninė sistema. Pirmiau minėtas medicininis ICI mechanizmas yra labai svarbus autoimuniniam nefritui. Todėl medicinos personalas turi atkreipti dėmesį į tokių pacientų fizinę būklę klinikinėje praktikoje.

Išvada

Šiame tyrime buvo visapusiškai įvertintas ICI ryšys ir galimas nefrotoksiškumas iš realios praktikos. Apskritai reikšmingo ryšio tarp ICI ir inkstų nepageidaujamų reiškinių nenustatyta, o tarp AE, susijusių su nefrotoksiškumu, ir bendro atezolizumabo buvo reikšmingas skirtumas. O klasei būdingas nefrotoksiškumas buvo aptiktas keliose ICI imunoterapijos strategijose. Daliniai rezultatai atitiko ankstesnę literatūrą. Rezultatai rodo, kad ūminis inkstų pažeidimas, IgA nefropatija ir nefritas reikšmingai skiriasi nuo dalinių ICI. Kartu atsirado ir atradimų. Autoimuninis nefritas ir įvairūs vaistai yra susiję, įskaitant atezolizumabą, cemiplimabą, ipilimumabą, nivolumabą ir pembrolizumabą. Klinikiškai taikant ICI, reikia atkreipti dėmesį į pacientus, ypač vyrus ir senyvus pacientus, kuriems yra ūminis inkstų pažeidimas, nefritas, autoimuninis nefritas ir kt.nefrotoksinisAE. Susiję AE ofnefrotoksiškumasgydytojai turi priminti.

Padėkos

Šį tyrimą finansavo Kinijos nacionalinis gamtos mokslų fondas (81303315) ir Liaoningo provincijos gamtos mokslų fondas (20180550342).

Nuorodos

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Nepageidaujamas poveikis inkstamsnaudojant skirtingus imuninės sistemos kontrolinio taško inhibitorių režimus: realaus pasaulio farmakoepidemiologinis stebėjimo duomenų po pateikimo į rinką tyrimas. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS ir kt. (2016 m.)

Ūminio inkstų pažeidimo, susijusio su imuninės sistemos kontrolės taško inhibitoriais, klinikopatologiniai požymiai. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 ir CTLA-4 derinio blokada plečia infiltruojančias T ląsteles ir mažina reguliuojančias T ir mieloidines ląsteles B16 melanomos navikuose . Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K. ir kt. (2019) Nivolumabas ir ipilimumabas sergant pažengusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A. ir kt. (2015 m.)

Ūminio inkstų pažeidimo epidemiologija kritiškai sergantiems pacientams: daugianacionalinis AKI-EPI tyrimas. Intensyviosios terapijos med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Imuninės kontrolės taško inhibitorių sukeltas toksiškumas ausims ir labirintui: 2014–2019 m. neproporcingumo analizė. Imunoterapija, 12, 531-540.