Šizofrenijos atveju atminties kodavimo nerviniai parašai yra modifikuojami gydant antipsichoziniais vaistais

Daugiau informacijos:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktus

Nėra farmakologinio gydymo šizofrenijos (SZ) pažinimo sutrikimams ištaisyti. Norint veiksmingai sukurti naujus gydymo būdus, būtina apibūdinti pagrindines atminties apdorojimo patologijas.

Šiame išilginiame tyrime, atlikdami atminties kodavimo užduotį, fMRI sujungėme su protonų MR spektroskopija, kad išmatuotume hipokampo glutamatą ir glutaminą (Glx). Septyniolika SZ buvo nuskaityta be vaistų ir po 6 savaičių gydymo risperidonu ir palyginta su suderintų sveikų kontrolinių grupių (HC) grupe, nuskaityta kas 6 savaites.

Spustelėkite, kad sužinotumėte apie Cistanche privalumus ir šalutinį poveikį atminčiai

Negydomiems pacientams nustatytas mažesnis nuo deguonies lygio priklausomas (BOLD) atsakas kraujyje keliuose regionuose, įskaitant hipokampą, ir didesnis BOLD atsakas numatytojo režimo tinklo (DMN) regionuose teisingo atminties kodavimo metu. Post hoc kontrastai iš reikšmingos grupės pagal laiką sąveikos parodė, kad pradinis hipokampo BOLD atsakas sumažėjo, o po gydymo padidėjo. Pradiniame etape hipokampo Glx nesiskyrė tarp grupių, tačiau 6 savaitę hipokampo Glx buvo žymiai mažesnis sergant SZ, palyginti su HC. Galiausiai, esant negydomam SZ, didesnis hipokampo Glx numatė mažesnį BOLD atsako deaktyvavimą DMN regionuose.

Naudojant du smegenų vaizdavimo būdus, galėjome vienu metu ištirti skirtingus mechanizmus, susijusius su atminties kodavimo disfunkcija šizofrenijoje. Hipokampo patologija koduojant atmintį atsiranda dėl sumažėjusio hipokampo pritraukimo ir klaidingo DMN išjungimo, o hipokampo įdarbinimas kodavimo metu gali būti moduliuojamas gydant antipsichoziniais vaistais. Didelis Glx negydomiems pacientams numatė mažesnį DMN deaktyvavimą; šie rezultatai rodo mechanizmą, kuriuo pasiekiamas klaidingas DMN deaktyvavimas, būdingas patologinių radinių SZ požymis.

Demetas Gurleris1, Davidas Matthew White'as1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence'as Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake'as Tennantas1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Psichiatrijos ir elgesio neurobiologijos skyrius, Alabamos universitetas Birmingeme

2 Neurologijos skyrius, Alabamos universitetas Birmingeme

Raktiniai žodžiai:

kodavimas; paėmimas; hipokampas; numatytojo režimo tinklas (DMN); glutamatas; antipsichozinis gydymas; funkcinis MRT; magnetinio rezonanso spektroskopija (MRS)

Įvadas

Maždaug 75–85 procentams šizofrenija sergančių pacientų pasireiškia pažinimo sutrikimai ir selektyvus mokymosi ir atminties trūkumas (1). Svarbu tai, kad epizodinės atminties sutrikimai nėra paaiškinami vien bendrais IQ ar vykdomosios veiklos sutrikimais (2). Pastaruoju metu smegenų vaizdavimo metodų derinys tapo įprasta mokslinių tyrimų praktika, siekiant pasinaudoti kryžmine informacija ir pagerinti patologinių ligų požymių nustatymą (3). Šizofrenija (SZ) sergančių pacientų epizodinės atminties apdorojimo neuroninės koreliacijos gali būti tiriamos naudojant atitinkamas elgesio paradigmas kartu su funkciniu magnetinio rezonanso tomografija (fMRI) (4, 5). Protonų magnetinio rezonanso spektroskopija (1H-MRS) leidžia in vivo išmatuoti smegenų metabolitus, tokius kaip glutamatas, aminorūgštis, dalyvaujanti sužadinimo neurotransmisijoje (6) ir metabolizme (7, 8). Atsižvelgiant į glutamato, kaip pagrindinio sužadinimo neurotransmiterio, dalyvaujančio pažinime, vaidmenį (9) ir hipokampo vaidmenį mokymosi ir atminties procesuose, glutamato matavimas hipokampe galėtų padėti suprasti mokymosi ir atminties sutrikimų patologiją SZ. Svarbu tai, kad kelios grupės dabar pranešė apie padidėjusį glutamato kiekį negydomuose ar negydytuose SZ skirtinguose smegenų regionuose (10, 11), įskaitant hipokampą (12).

Sukaupti įrodymai rodo, kad atminties trūkumas SZ gali būti susijęs su tyčinio kodavimo sutrikimais (13, 14). Ankstesni tyrimai parodė teigiamą ryšį tarp kodavimo sėkmės ir hipokampo kraujo deguonies lygio priklausomo (BOLD) atsako, nurodydami hipokampo vaidmenį integruojant informaciją iš skirtingų žievės regionų (15–17). Buvo įrodyta, kad hipokampo ir parahipokampo gyrus aktyvacija kodavimo metu nuspėja tolesnę paieškos sėkmę (18, 19). Keli neurovizualiniai tyrimai pranešė apie BOLD signalo anomalijas hipokampo ir parahipokampo giros srityje tiek SZ (20), tiek nepaveiktuose giminaičiuose (21–24). Tačiau šie tyrimai davė prieštaringų išvadų, rodančių tiek padidėjusį, tiek sumažėjusį BOLD atsaką SZ atliekant atminties užduotis (25).

Numatytųjų režimų tinklo (DMN) regionų slopinimas atminties kodavimo metu atlieka svarbų vaidmenį siekiant optimalaus atminties našumo (26). DMN slopinamas kognityvinių poreikių metu, bet aktyvuojamas poilsio metu (27). SZ atveju buvo plačiai pranešta apie DMN hiperaktyvaciją atliekant pažinimo užduotis (28, 29). Atsižvelgiant į glutamato vaidmenį neuroenergetikoje (30), Hu ir kt. (31) pranešė apie teigiamą ryšį tarp didelės glutamato koncentracijos užpakalinėje DMN ir sumažėjusio DMN deaktyvavimo atliekant darbo atminties užduotį. Be to, Kapogiannis ir kt. nustatė ryšį tarp užpakalinio DMN glutamato (posteromedialinės žievės) ir vidinio funkcinio DMN ryšio (32). Dviejuose tyrimuose nustatytas ryšys tarp priekinės cingulinės žievės (ACC) glutamato ir BOLD atsako užpakalinėje DMN sveikų kontrolinių asmenų organizme, o šis ryšys buvo priešingas SZ (33, 34). Reikia išsiaiškinti DMN hiperaktyvacijos neurochemiją SZ.

Daugumoje atminties funkcijos vaizdo tyrimų buvo įtrauktas medicininis SZ, tačiau buvo įrodyta, kad antipsichoziniai vaistai turi moduliacinį poveikį smegenų funkcijai poilsio metu (35, 36) ir atliekant pažinimo užduotis (37). Todėl neaišku, kiek šios išvados yra susijusios su gydymu antipsichoziniais vaistais, o ne su būdingomis ligos savybėmis. Be to, nors antipsichozinių vaistų vaidmuo palengvinant simptomus, pvz., haliucinacijas ar kliedesius, yra gerai žinomas, jų nauda pažinimo funkcijoms yra prieštaringesnė (38). Tačiau tyrimai, kuriuose dalyvavo daug tiriamųjų, tokių kaip CATIE (39) ir EUFEST (40), parodė, kad gydymas įvairiais pirmosios ir antrosios kartos antipsichoziniais vaistais yra susijęs su nedideliu kognityvinių testų pagerėjimu. Atsižvelgiant į mūsų tikslus, naujausi tyrimai parodė, kad antipsichoziniai vaistai mažina glutamato kiekį (41–43).

Dabartinio tyrimo tikslas buvo ištirti su kodavimu susijusį BOLD atsaką ir ramybės būsenos hipokampo glutamato koncentraciją SZ, naudojant išilginį planą (prieš gydymo antipsichoziniais vaistais, gydymo metu ir po 6 savaičių), kad būtų galima palyginti sveiką kontrolę ir SZ atsaką be poveikio. vaistų kaip klaidinančio veiksnio ir ištirti vaistų poveikį smegenų atsakams SZ. Iškėlėme hipotezę, kad SZ pakartosime sumažėjusio BOLD atsako rezultatus regionuose, kurie anksčiau buvo susiję su atminties apdorojimu, ir padidinsime BOLD atsaką DMN regionuose, taip pat pokyčius dėl gydymo. Remdamiesi ankstesniais atradimais, iškėlėme hipotezę, kad hipokampo glutamato kiekis bus padidėjęs prieš gydymą ir sumažėjęs po gydymo. Be to, mes ištyrėme ryšį tarp hipokampo glutamato ir BOLD atsako DMN prieš ir po gydymo.

Medžiagos ir metodai

Dalyviai

Tiriamieji, sergantys šizofrenija ir šizoafektiniu sutrikimu (SZ), buvo įdarbinti iš ambulatorinių psichiatrijos klinikų ir skubios pagalbos skyriaus Alabamos universitete Birmingeme, kad galėtų dalyvauti tyrime, remiantis tuo, kad jie mažiausiai 10 dienų nevartojo antipsichozinių vaistų (vaistų vartojimas nebuvo nutrauktas, kad atitiktų šią problemą). kriterijus). Tarp jų 17 pacientų baigė atminties paradigmos kodavimo ir paieškos seansus dviem laiko taškais (pradinė / negydoma ir 6 savaitė). Septyniolika sveikų kontrolinių asmenų (HC), neturinčių asmeninės ar šeimos istorijos, pirmojo laipsnio giminaičių, turinčių reikšmingų DSM-IV-TR I ašies sutrikimų, buvo įdarbinti naudojant skelbimus skrajutėse ir universiteto laikraštyje. Išskyrimo kriterijai buvo pagrindinės sveikatos būklės, piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis arba priklausomybė (išskyrus nikotiną) per šešis mėnesius nuo vaizdo gavimo, ankstesnė galvos trauma, neurologinis sutrikimas, sąmonės netekimas ilgiau nei dvi minutes ir nėštumas. Alabamos universiteto Birmingeme institucinė peržiūros taryba patvirtino tyrimą, o visi tiriamieji prieš dalyvaudami davė raštišką sutikimą. Diagnozės buvo nustatytos naudojant tiriamųjų medicininius įrašus ir genetinių tyrimų diagnostinį interviu (DIGS) (44). Bendra kiekvieno tiriamojo kognityvinė funkcija buvo apibūdinta naudojant kartotinę neuropsichologinės būklės įvertinimo bateriją (RBANS) (45).

Pacientai buvo nuskaityti, kol jie nebuvo gydomi, o po to buvo pradėti 6-savaitės bandymai su risperidonu (lankstus dozavimo režimas), kurio pabaigoje buvo atliktas antras nuskaitymas. Simptomų sunkumas buvo įvertintas pagal trumpąją psichiatrinę vertinimo skalę (BPRS) (46) ir jos teigiamas bei neigiamas subskales. Vaistų laikymasis buvo stebimas pagal tablečių skaičių. HC buvo nuskaitytas du kartus 6-savaitės intervalais. Prieš kiekvieną nuskaitymo seansą visiems tiriamiesiems buvo atliktas šlapimo tyrimas.

Užduočių projektavimas ir elgesio analizė

Epizodinės atminties užduotį (išsamiau žr. (4, 47)) sudarė tyčinis kodavimo etapas, po kurio po 15-minutės vėlavimo sekė atpažinimo atminties fazė. Siekiant maksimaliai padidinti paieškos našumą, buvo naudojama gilaus kodavimo paradigma, naudojant animacinį sprendimą. Vykdydami kodavimo užduotį dalyviai pamatė 60 žodžių seriją, kuri buvo pateikta po vieną 300 ms, o po to sekė fiksavimo ekranas. 2-Antras išankstinis signalas („Gyvas?“) parodė, kad dalyvis turėjo atsakyti mygtuko paspaudimu, ar būsimas žodis gyvas, ar ne. Po 15 minučių intervalo dalyviai atliko paieškos užduotį, kurioje matė 60 žodžių, įskaitant 30 anksčiau matytų žodžių (senų žodžių) ir 30 naujų žodžių, pateiktų po vieną 300 ms. 2-Antras įspėjamasis stimulas („Pasiruošęs?“) nurodė, kad dalyvis turėjo atsakyti paspausdamas mygtuką, ar būsimas žodis yra „senas“, ar „naujas“. Atsižvelgiant į dalyvių atsakymus, šie elementai buvo klasifikuojami kaip atitikimai, praleisti, teisingi atmetimai ir klaidingi pavojaus signalai. IFIS-SA sistema („In Vivo Corp.“, Orlandas, Florida), kurioje veikia „E-Prime“ programinė įranga (1.2 versija; „Psychology Software Tools, Inc.“, Pitsburgas, Pensilvanija), kontroliavo stimulo pateikimą ir registravo atsakymus bei reakcijos laiką.

Žodis buvo laikomas teisingai užkoduotu, jei jis buvo sėkmingai nuskaitytas per kitą paieškos seansą. Užduočių įsitraukimas buvo apskaičiuotas naudojant mygtukų paspaudimus kodavimo bandymų metu. Kaip pagrindinį atminties efektyvumo matą naudojome d-prime (d'), apskaičiuotą pagal informaciją per paieškos seansus. d' yra jautrumo matas, apskaičiuojant atstumą tarp signalo ir triukšmo standartinio nuokrypio vienetais (d′=z(HITS) − z(FALSE ALARMS)) (48)

Vaizdo parametrai

Visi vaizdo duomenys buvo gauti per dvi sesijas naudojant 3T tik galvos skaitytuvą (Siemens Allegra, Erlangenas, Vokietija), turintį apskrito poliarizuotą perdavimo / priėmimo galvutės ritę. fMRI duomenys buvo gauti naudojant gradiento atšauktą echo-planar vaizdavimo (EPI) seką (kartojimo laikas / aido laikas [TR/TE]=2100/30 ms, apvertimo kampas=70 laipsnis, matymo laukas {{6 }} × 24 cm2, 64 × 64 matrica, 4 mm pjūvio storis, 1 mm tarpas, 26 ašiniai pjūviai). Didelės skiriamosios gebos struktūrinis nuskaitymas buvo gautas naudojant T1-svertinio įmagnetinimo paruoštą greito gavimo gradiento-aido (MPRAGE) seką (TR/TE/inversijos laikas [TI]= 2300/ 3,93/1100 ms, apvertimo kampas=12 laipsnis, 256 × 256 matrica, 1 mm izotropiniai vokseliai). Spektroskopiniam vokselio išdėstymui buvo gauta daugybė sagitalinių, vainikinių ir ašinių T1-svertinių anatominių nuskaitymų, kurie naudojami kaip MRS lokalizatoriai. Pjūviai buvo sulygiuoti su anatomine vidurio linija, kad būtų galima kontroliuoti galvos pakreipimą. Siekiant palengvinti vokselio išdėstymą, ašiniai vaizdai buvo gauti išilgai hipokampo ašies, žiūrint iš sagitalinių vaizdų. Vokselis buvo įdėtas į kairįjį hipokampą taip, kad būtų maksimaliai padidintas pilkosios medžiagos kiekis (vokselio dydis 2, 7 × 1, 5 × 1 cm3). Siekiant optimizuoti lauko homogeniškumą visame vokselyje, buvo atliktas rankinis keitimas, o vandens signalui slopinti buvo naudojami cheminio poslinkio selektyvūs (CHESS) impulsai. Spektrai buvo gauti naudojant taško skiriamąją spektroskopijos seką (PRESS; TR/TE=2000/80 ms, siekiant optimizuoti glutamato signalą (49) ir sumažinti makromolekulių indėlį; 1200 Hz spektro juostos plotis; 1024 taškai; 640 vidurkių).

Statistinė analizė

Elgesys ir demografija. Analizė buvo atlikta naudojant SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Grupių palyginimai buvo atlikti naudojant chi kvadratą arba dispersijos analizę, jei reikia. Kodavimo bandymų atsako analizė, teisingų bandymų reakcijos laikas (RT), teisingai užkoduotų žodžių procentas ir d' reikšmės buvo analizuojamos naudojant linijinius mišrius modelius, lyginant fiksuotus grupės (HC ir SZ), laiko (be vaistų ir 6 savaitės) efektus. ) ir sąveikos. Prireikus buvo atlikta post hoc analizė naudojant Bonferroni korekciją.

MRS analizė. Pašalinus likutinį vandens piką, MRS duomenys buvo kiekybiškai įvertinti laiko srityje, naudojant AMARES algoritmą (5{2}}) jMRUI (3.0 versija). Ankstesnės žinios, gautos iš in vitro ir in vivo metabolitų spektrų, buvo įtrauktos į modelį (51), kurį sudarė N-acetil-aspartato (NAA), cholino (Cho), kreatino (Cr) smailės ir trys glutamato plius smailės. glutaminas (Glx). Amplitudė, linijos plotis ir cheminis poslinkis buvo optimizuoti kiekvienai smailei. Kiekvienai smailei buvo apskaičiuotos Cramer-Rao apatinės ribos (CRLB) (52). Išskyrimo kriterijai buvo CRLB didesnis nei 25 proc. Remiantis šiais kriterijais, jokie duomenys nebuvo atmesti. Glx buvo kiekybiškai įvertintas atsižvelgiant į Cr. Trūko MRS duomenų apie 1 SZ pradinę ir 6 savaitę, o 2 HC pradiniame taške ir 3 HC 6 savaitę. Skirtumai tarp grupių buvo tiriami naudojant nepriklausomą imties t testą pradinėje ir 6 savaitę. nustatytas .05.

fMRI analizė. Duomenų analizė buvo įdiegta SPM12, veikiančiame MATLAB (versija R2013b). Išankstinis fMRI duomenų apdorojimas apėmė pjūvio laiko korekciją, perreguliavimą ir perpjovimą iki vidutinio funkcinio tūrio, artefakto / judesio korekciją (judesio > 1 mm) naudojant „ArtRepair“, bendrą registraciją į struktūrinį nuskaitymą ir normalizavimą į MNI erdvę naudojant DARTEL (53) su { {4}} mm FWHM Gauso branduolio išlyginimas. Dalyviai buvo pašalinti iš tolesnės analizės, jei 33 procentai ar daugiau jų duomenų buvo pataisyti atliekant artefaktų ir judesio korekciją.

Dalyko lygio statistinę analizę sudarė su įvykiu susijęs GLM su šiais regresoriais: užkoduoti pagrindinį efektą, užkoduoti teisingus ir užkoduoti neteisingus bandymus. Žodis buvo laikomas teisingai užkoduotu, jei jis buvo sėkmingai nuskaitytas per kitą paieškos seansą. Visi įvykiai buvo modeliuojami naudojant kanoninę hemodinaminio atsako funkciją, o duomenys buvo filtruoti aukštu dažniu (riba=256 sek.). Grupės lygiu buvo sugeneruoti statistiniai parametriniai BOLD signalo žemėlapiai kodavimo metu ir atlikti grupių palyginimai naudojant dviejų imčių t testus. Daugkartinio palyginimo pataisymų atveju klasterio dydžio slenkstis buvo apibrėžtas SPM12, remiantis Gauso atsitiktinio lauko teorija, kaip gretimų vokselių skaičius su p.< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Norėdami nustatyti skirtumus tarp grupių, būdingų DMN, mes sukūrėme kombinuotą dominantį regioną (ROI), apimantį medialinį priekinį vingį, užpakalinį stuburo raumenį, precuneus, hipokampą ir apatinį parietalinį žiedą, naudodami AAL atlasą Wake Forest universiteto pasirinkimo atlase. 2.4 versija (55). Anatominės numatytosios tinklo kaukės koreliacijos buvo pagrįstos Buckneriu ir kolegomis (56). Mažos apimties korekcija (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Norėdami įvertinti vaistų poveikį, atlikome visą faktorių analizę, nustatydami smegenų sritis, jautrias grupės × laiko sąveikai teisingų kodavimo bandymų metu. Teisingų bandymų kodavimo subjektų ir parametrų įverčiai buvo įtraukti į atsitiktinių efektų analizę, naudojant SPM „visą faktorinį modelį“. Veiksniai buvo laikas (pradinis / negydomas, 6 savaitė) ir grupė (HC, SZ). Šiai viso smegenų analizei klasterio dydžio slenkstis daugkartiniam palyginimui buvo apibrėžtas Monte Karlo modeliavimu, naudojant vokselio lygio slenkstį ties p= 0,05 su 1000 modeliavimų. Iliustracijos tikslais signalas buvo išgautas iš reikšmingų regionų, naudojant REX (CIBSR Stanfordo universitetas, Kalifornija) su 6 mm ROI, o išgautas pirmasis savitasis signalas buvo nubraižytas kiekvienu laiko tašku ir kiekvienai grupei. Be to, norint ištirti ryšį tarp regionų, kuriuose buvo nustatyta reikšminga grupės × laiko sąveika, ir atminties našumą, išskirtas pirmasis savasis kintamasis buvo nubraižytas pagal kiekvieno dalyvio susietą d 'pirminę vertę.

Norint ištirti ryšį tarp DMN BOLD ir hipokampo Glx, pirmasis „kodavimo teisingo“ kontrasto DMN ROI savitasis kintamasis buvo išgautas naudojant REX ir atlikome dvimatę koreliaciją tarp išgautų duomenų ir hipokampo Glx matavimų naudodami SPSS. Ryšiai tarp Glx ir BOLD buvo analizuojami pagal Pearsono koreliaciją ir buvo lyginami naudojant Fišerio r į Z transformaciją.

Rezultatai

Elgesys ir hipokampo glutamatas

Grupės buvo gerai suderintos pagal amžių, lytį, tėvų socialinę ir ekonominę padėtį ir rūkymą (1 lentelė).

Tiek HC, tiek SZ atsakė į daugumą kodavimo bandymų be reikšmingų skirtumų tarp grupių (F1, 32= 2.778; p= .105), laikas (F1, 32= 0.001; p{{ 8}} .98) arba grupės pagal laiką sąveiką (F1, 32= 0.001; p= .98). Vidutinis SZ reakcijos laikas buvo ilgesnis, palyginti su HC (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1, 29=11.141; p= 0,002), tačiau reikšmingas laiko arba grupės poveikis. laiko sąveika (HC pradinė linija, 1103 ms, 6 savaitė, 1096 ms; SZ bazinė linija, 1530 ms, 6 savaitė, 1389 ms; F1, 29=2.294; p= .141) nepastebėta. Tarp grupių reikšmingai skyrėsi teisingai užkoduotų žodžių procentas (HC, 85 proc.; SZ, 67 proc.; F1, 32=11.141; p= .002) be reikšmingo laiko skirtumo. , arba sąveika pagal laiką (HC pradinis lygis, 86 proc. , 6 savaitė, 84 proc. ; SZ pradinis rodiklis, 66 proc. , 6 savaitė, 67 proc. ; F1, 32= 0.306; p{{ 55}} 0,584). Palyginus d' reikšmes grupėje ir laiku, nustatytas reikšmingas pagrindinis poveikis grupei (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7,02; p= 0,012) bet ne laikas ar grupės pagal laiką sąveika (HC pradinis lygis, 2,14, 6 savaitė, 2,07; SZ pradinis lygis, 1,43, 6 savaitė, 1,44; F1, 32=0.152; p= 0,699 ).

Hipokampo Glx lygis grupėse reikšmingai nesiskyrė pradiniame lygyje, tačiau 6 savaitę HC hipokampo Glx lygis buvo žymiai didesnis nei SZ (pradinis, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; 6 savaitė, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRI rezultatai

Pradinė padėtis Vaistų palyginimai ir poveikis

Viso smegenų analizė parodė, kad teisingų bandymų metu tiek HC, tiek SZ parodė reikšmingą BOLD atsaką abipusiai insuloje, nugaros ir ventralinėje prefrontalinėje ir parietalinėje žievėje, viršutinėje ir vidurinėje laikinojoje žievėje, talamuose ir putamenuose. Palyginti su HC, negydomas SZ atskleidė sumažėjusį BOLD atsaką dešinėje insuloje, hipokampe, apatinėje priekinėje ir laikinojoje žievėje (2 lentelė, 1 paveikslas, viršutinė plokštė). Naudojant DMN kaukę, didesni BOLD atsakai (1 pav., apatinis skydelis) precuneus (pikiausios vokselio lygio MNI koordinatės: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) ir užpakalinė cingulate (pikiausios vokselio lygio MNI koordinatės x= −3, y= −51 z= 24, z= 2). 89) buvo pastebėti SZ, palyginti su HC.

Pilna faktorinė analizė atskleidė reikšmingą grupės × laiko sąveiką kairiajame pusrutulyje viršutinėje ir vidurinėje laiko žievėje, Heschl gyrus ir insuloje; dešiniajame pusrutulyje, parahipokampiniame žievėje, hipokampe, migdoliniame kūne ir vidurinėje laiko žievėje (3 lentelė, 2 pav.). Tuose regionuose post hoc kontrastai atskleidė sumažėjusį BOLD atsaką pradiniame taške, o vėliau - padidėjusį SZ 6 savaitę (3A pav.).

Norėdami ištirti, ar šie modeliai paveikė našumą, ištyrėme ryšį tarp regionų, kuriuose buvo nustatyta reikšminga grupės × laiko sąveika, ir atminties našumą. HC, bet ne SZ, didesnis aktyvinimas šiuose regionuose buvo susijęs su geresniu našumu. Koreliacijos analizė tarp aktyvacijos šiuose regionuose ir d' reikšmingai skyrėsi tarp HC ir SZ iš pradžių, bet ne 6 savaitę migdoliniame kūne (pradinis lygis, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; 6 savaitė, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), o tendencijos lygiu – parahipokampiniame stulpelyje (bazinis, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; savaitė 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0,33; 3B pav.).

Ryšys tarp glutamato ir BOLD signalo

Norėdami ištirti ryšį tarp hipokampo Glx ir DMN BOLD atsako, atlikome šių kintamųjų koreliacijos analizę. Iš pradžių, SZ, bet ne HC, buvo reikšminga koreliacija tarp hipokampo Glx ir BOLD atsako, išmatuoto užpakalinio DMN srityje, kur SZ parodė padidėjusį aktyvavimą (r{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). Ryšys tarp BOLD signalo DMN regionuose (naudojant visą DMN kaukę) ir hipokampo Glx grupėse labai skyrėsi (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) pradiniame lygyje (4 pav.). Taigi šiuose regionuose didesnis glutamato kiekis buvo susijęs su padidėjusiu DMN aktyvavimu SZ. 6 savaitę koreliacija tarp hipokampo Glx lygių ir numatytojo režimo tinklo nebuvo reikšminga ir reikšmingai nesiskyrė nuo HC (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (4 pav.).

Diskusija

Mūsų žiniomis, tai pirmasis tyrimas, kuriame naudojamas išilginis planas kartu su kontroline grupe, siekiant įvertinti BOLD atsaką per atminties kodavimą ir jo ryšį su hipokampo glutamatu pacientams, sergantiems šizofrenija prieš (negydomą) ir po 6-savaitės kurso. gydymo risperidonu. Mūsų išvados yra tokios: 1) Negydomiems pacientams BOLD atsakas yra sumažėjęs keliuose regionuose, įskaitant hipokampą, ir didesnis BOLD atsakas DMN regionuose, kai tinkamai koduojama atmintis; 2) reikšminga BOLD atsako grupė pagal laiko sąveiką laikinojoje žievėje, abipusiai, įskaitant dešinįjį hipokampą; bet ne DMN regionuose; 3) Nenormalus BOLD moduliavimas hipokampo pradžioje, kuris, atrodo, normalizuojasi 6 savaitę; be to, reikšmingas grupių skirtumas tarp hipokampo BOLD ir veiklos pradžios, bet ne 6 savaitę. 3) Hipokampo Glx reikšmingai nesiskyrė tarp grupių pradiniame lygyje, tačiau 6 savaitę hipokampo Glx buvo žymiai mažesnis SZ į HC; 4) Iš pradžių aukštesnis hipokampo Glx numatė didesnį BOLD atsako aktyvavimą (arba mažesnį deaktyvavimą) DMN regionuose SZ, bet ne HC; 6 savaitę šių santykių grupių skirtumų nebuvo.

Negydomi modeliai ir vaistų poveikis BOLD

Hipokampo veikimas SZ buvo tiriamas naudojant įvairius vaizdo gavimo metodus, tokius kaip PET, SPECT, arterijų sukimosi žymėjimas ir fMRI. Nuolat pranešama apie regioninės smegenų kraujotakos (rCBF) (57–59), tūrio (60–63) ir BOLD signalo (64, 65) sutrikimus. Atsižvelgiant į tai, kad daugumoje tyrimų buvo įtraukti vaistais gydomi pacientai, buvo svarbu įvertinti negydomus asmenis. Čia yra negydomų pacientų grupė, mes stebime hipokampo hipoaktyvaciją teisingo atminties kodavimo metu ir koreliaciją tarp hipokampo BOLD ir veiklos, kuri buvo žymiai kitokia nei sveikų kontrolinių asmenų. Šie rezultatai atitinka daugumą tyrimų, kuriuose teigiama, kad šizofrenija (65–67), įskaitant pirmojo epizodo psichozę, sumažėjęs hipokampo susitraukimas (68). Ši disfunkcija taip pat buvo nustatyta sveikiems broliams ir seserims (23, 24), o tai rodo, kad tai yra paveldimas bruožas ir geras kandidatas į tarpinį fenotipą. Mūsų HC rezultatai taip pat atitinka kitus tyrimus, rodančius, kad hipokampo ir parahipokampo aktyvinimas kodavimo metu numato tolesnę paieškos sėkmę (18, 19). Negydomų pacientų grupėje, kuri sutampa su dabartine grupe, pranešėme apie reikšmingą funkcinį nesujungimą tarp hipokampo ir kitų žievės regionų ramybės būsenoje (69), taip pat apie nenormalų efektyvų ryšį tarp dvišalio hipokampo ir priekinės dalies, išmatuotą Grangerio priežastingumo metodais. regionai atminties paieškos užduotyje (4).

Taip pat buvo pranešta apie nenormalias BOLD reakcijas priekinėje ir kituose laikinuose SZ regionuose, palyginti su HC (64, 65). Iš pradžių buvo pastebėtas didesnis DMN BOLD atsakas esant SZ, palyginti su HC užpakalinėje cingulinėje žievėje ir precuneus. Mūsų rezultatai atitinka ankstesnius DMN hiperaktyvacijos SZ atradimus atliekant įvairias pažinimo užduotis (70–73).

Mes nustatėme reikšmingą BOLD atsako grupę pagal laiko sąveiką regione, apimančiame hipokampą, parahipokampą ir migdolinį kūną; tuose regionuose post hoc kontrastai atskleidė sumažėjusį BOLD atsaką pradiniame lygyje, o po to padidėjusį 6 savaitę, o tai rodo, kad gydymas normalizavosi. Be to, dar labiau rodo vaisto poveikį šiame regione, ryšys tarp BOLD atsako ir našumo nebebuvo reikšmingai kitoks nei sveikų kontrolinių asmenų, kaip buvo pradiniame etape. Šie rezultatai atitinka ankstesnio PET tyrimo rezultatus, kai įrodėme reikšmingą hipokampo rCBF moduliavimą gydant antipsichoziniais vaistais ramybės būsenoje ir atliekant užduotis (58). Be to, po vienos savaitės gydymo antipsichoziniais vaistais pranešėme, kad normalizavosi nenormalus veiksmingas ryšys tarp hipokampo ir prefrontalinių regionų, pastebėtas, kai pacientai nebuvo gydomi (4).

Nepaisant to, kad stebėjome BOLD atsako moduliavimą hipokampe, laikui bėgant nepastebėjome reikšmingo pacientų atminties balų pagerėjimo. Kiti pranešė, kad vartojant antipsichozinius vaistus pagerėjo ir BOLD atsakas, ir pažinimas. Atliekant kognityvinės kontrolės užduotį, vaistais gydytiems pacientams pasireiškė didesnis dorsolaterinis prefrontalinės žievės aktyvumas ir geresnis elgesys, palyginti su negydytais pacientais (74). Nors mūsų tyrime laiko pagal grupes sąveika neparodė vaistų poveikio DMN regionuose, išilginio tyrimo metu nustatyta, kad 8 savaičių gydymas antipsichoziniais vaistais pagerino elgseną ir moduliuoja funkcinį DMN ryšį SZ. darbinės atminties užduotis (75). Bus svarbu nustatyti, ar šiame tyrime pastebėti pokyčiai yra susiję su atminties procesų pagerėjimu, nes jie gali suteikti biologinių žymenų, galinčių padėti nustatyti naujus agentus, skirtus šizofrenijos atminties sutrikimų gydymui.

Kaip antipsichoziniai vaistai gali pagerinti hipokampo funkciją? Nustatyta, kad netipiniai antipsichoziniai vaistai padidina sinapsinių baltymų kiekį ir skatina dendritų augimą (76). Vienas iš šių baltymų, smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF), kurį saugo ir išskiria glutamaterginiai neuronai, yra svarbus sinapsinio perdavimo reguliatorius. BDNF taip pat yra būtinas sinaptiniam plastiškumui ir padeda apsisaugoti nuo apoptozės (77, 78). Kiti įrodymai rodo, kad BDNF yra susijęs su stuburo tankio padidėjimu (79). Didelė metaanalizė, apimanti daugiau nei 7000 tiriamųjų, Fernandes ir kt. rodo, kad SZ yra susijęs su mažesniu BDNF lygiu ir kad šis lygis padidėjo gydant antipsichoziniais vaistais (80). Pirmenybė teikiama tam, kad netipiniai antipsichoziniai vaistai ypač padeda pakeisti arba bent jau palengvinti dendritinę išorinių žievės sluoksnių apoptozę (81).

Glutamatas

Pradiniame etape reikšmingo Glx lygio skirtumo grupėse nebuvo. Anksčiau mes parodėme padidėjusį hipokampo Glx lygį 27 negydytų pacientų grupėje, palyginti su atitinkama sveikų kontrolinių asmenų grupe (12). Taigi gali būti, kad mūsų tyrimas buvo nepakankamas, kad būtų parodytas grupės skirtumas. Po 6 gydymo savaičių pastebėjome žymiai mažesnį hipokampo Glx gydytų pacientų pacientams, palyginti su HC, bet ne, palyginti su jų negydytais vaistais. Yra atlikta nedaug išilginių tyrimų, kuriuose vertinamas trumpalaikio gydymo antipsichoziniais vaistais poveikis glutamaterginiams metabolitams. Lėtiniams pacientams, kuriems nebeliko vaistų, Szulc pranešė, kad po keturių savaičių gydymo įvairiais antipsichoziniais vaistais sumažėjo smilkininės skilties Glx (43). Egerton pranešė, kad po keturių gydymo amisulpridu savaičių sumažėjo priekinės cingulinės žievės glutamato kiekis pacientams, kurie anksčiau negydyti arba minimaliai gydyti pirmą kartą sergančiais psichozės epizodais (41). Anksčiau vaistų nevartojusiems asmenims, sirgusiems pirmąja psichoze, lyginant su sveikais kontroliniais pacientais, de la Fuente-Sandoval pastebėjo didesnį pradinį striato glutamato kiekį ir reikšmingą striato glutamato sumažėjimą po keturių savaičių gydymo risperidonu (42). Taigi yra rimtų požymių, kad glutamato kiekį reguliuoja antipsichoziniai vaistai. Pripažįstame, kad mūsų imties dydis buvo ribotas, todėl šiuos klausimus reikia spręsti naudojant didesnį imties dydį.

Glutamato / BOLD signalas

Iš pradžių didesnis Glx numatė mažesnį BOLD atsako deaktyvavimą DMN regionuose SZ, bet ne HC; šio ryšio 6 savaitę nebuvo. Sveikų kontrolinių asmenų Hu ir kt. pranešė apie teigiamą ryšį tarp didelės glutamato koncentracijos užpakalinėje DMN ir sumažėjusio DMN deaktyvavimo atliekant darbinės atminties užduotį (31). Taip pat sveikose kontrolinėse grupėse Kapogiannis nustatė ryšį tarp užpakalinio DMN glutamato (posteromedialinės žievės) ir vidinio funkcinio DMN ryšio (32). Čia mes nustatėme koreliaciją tarp hipokampo Glx ir BOLD atsako DMN srityje, esančiame už tos srities, kurioje matuojamas Glx. Nors vietinės neurocheminės koncentracijos turi įtakos vietiniam nervų aktyvumui, taip pat galima teigti, kad jos gali prisidėti prie tolimų projekcijų sričių aktyvumo; tai greičiausiai apima sudėtingą sinapsinį perdavimą. Dabar buvo atlikta keletas tyrimų, įrodančių koreliaciją tarp glutamato ir BOLD signalo regionuose, nutolusiuose nuo glutamato matavimo vietos (33, 47, 82–84).

Kadangi nuolat buvo nustatytas didesnis glutamato kiekis gydant anksčiau negydytus ar negydytus SZ (10–12), galima spėti, kad didesnis Glx kiekis negydytų pacientų organizme yra patologinė būklė, keičianti vietinį sužadinimo ir slopinimo santykį bei neuronų projekcijų derinimą. reikšmingas poveikis BOLD signalui projekcijos srityse. Įdomu tai, kad, kaip ir ankstesniuose tyrimuose (82, 85), nenormalus ryšys tarp BOLD atsako ir Glx SZ buvo pastebėtas užpakalinėje DMN. Užpakalinis DMN buvo nuosekliai siejamas su sėkmingu prisiminimu (Vincent ir kt., 2006); be to, tai yra pagrindinis centrų regionas, kuris yra tankiai susietas su kitais centrų regionais ir kartu sudaro turtingą klubą (86). 6 savaitę, esant žemesniam Glx lygiui SZ, ši asociacija nebebuvo reikšminga.

Išvados

Sergant šizofrenija yra susilpnėjęs pažinimas, todėl iki šiol nėra farmakologinio gydymo, kuris jį ištaisytų. Norint veiksmingai sukurti naują gydymą, būtina apibūdinti specifines atminties apdorojimo ligas. Naudojant du smegenų vaizdavimo būdus, vienu metu galėjome ištirti skirtingus numanomus mechanizmus, susijusius su atminties kodavimo disfunkcija šizofrenijoje. Patvirtinome, kad hipokampo patologija koduojant atmintį atsiranda dėl sumažėjusio hipokampo įdarbinimo ir klaidingo DMN išjungimo, o hipokampo įdarbinimas atminties kodavimo metu yra moduliuojamas gydant antipsichoziniais vaistais, o vėliau normalizuojant ryšį tarp BOLD ir užduoties atlikimo. Galiausiai parodėme, kad didelis Glx negydomiems pacientams numato mažesnį DMN deaktyvavimą; šie rezultatai, kuriuos reikia pakartoti su didesnėmis grupėmis, rodo mechanizmą, kuriuo pasiekiamas klaidingas DMN deaktyvavimas, būdingas patologinių radinių SZ požymis.

Nuoroda

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM ir kt. Neuropsichologinė funkcija sergant šizofrenija. Atrankinis atminties ir mokymosi sutrikimas. Arch Gen Psichiatrija. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Vykdomosios valdžios funkcijų ir IQ įtakos epizodinei atminčiai šizofrenijoje dydis. Biol Psichiatrija. 2012;71(6):545–51. [Pubmed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Atrankinė multimodalinio sintezės metodų šizofrenijoje apžvalga. Priekyje Hum Neurosci. 2012; 6:27. [Pubmed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM ir kt. Veiksmingas ryšys epizodinio atminties gavimo metu šizofrenijos dalyviams prieš ir po antipsichozinių vaistų. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [Pubmed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C ir kt. Su įvykiu susijęs frontotemporalinio aktyvumo fMRT koduojant žodį ir atpažįstant šizofreniją. Esu J Psichiatrija. 2004;161(6):1004–15. [Pubmed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA ir glutamatas žmogaus smegenyse. Neurologas. 2002;8(6):562–73. [Pubmed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Smegenų energijos apykaitos ląstelių mechanizmai. Reikšmė funkciniam smegenų vaizdavimui ir neurodegeneraciniams sutrikimams. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetilaspartatas CNS: nuo neurodiagnostikos iki neurobiologijos. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [Pubmed: 17275978]

9. Robbinsas TW, Murphy ER. Elgesio farmakologija: daugiau nei 40 metų pažanga, daugiausia dėmesio skiriant glutamato receptoriams ir pažinimui. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [Pubmed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J ir kt. Didesnis glutamato kiekis asociaciniame striatum tiriamiesiems, turintiems prodrominių šizofrenijos simptomų, ir pacientų, sergančių pirmąja psichoze. Neuropsichofarmakologija. 2011;36(9):1781–91. [Pubmed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X ir kt. Padidėjęs prefrontalinės žievės gama-aminosviesto rūgšties ir glutamato-glutamino kiekis sergant šizofrenija, išmatuotas in vivo naudojant protonų magnetinio rezonanso spektroskopiją. Arch Gen Psichiatrija. 2012;69(5):449–59. [Pubmed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Padidėjęs hipokampo glutamato ir tūrio trūkumas negydomiems šizofrenija sergantiems pacientams. JAMA psichiatrija. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Kairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Sumažėjęs kodavimo efektyvumas sergant šizofrenija. Biol Psichiatrija. 2006;59(8):740–6. [Pubmed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbalinė deklaratyvi atminties disfunkcija sergant šizofrenija: nuo klinikinio įvertinimo iki genetikos ir smegenų mechanizmų. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [Pubmed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Hipokampo ir prefrontalinės žievės sąveika atmintyje. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hipokampo funkcija, deklaratyvi atmintis ir šizofrenija: anatominiai ir funkciniai neurovaizdavimo aspektai. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [Pubmed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Prisiminimų integravimas žmogaus smegenyse: persidengiančių įvykių hipokampo ir vidurio smegenų kodavimas. Neuronas. 2008;60(2):378–89. [Pubmed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Prisiminimų kūrimas: smegenų veikla, kuri numato, kaip gerai bus prisiminta vaizdinė patirtis. Mokslas. 1998;281(5380):1185–7. [Pubmed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. Koduojantis aktyvumas priekinėje medialinėje smilkininėje skiltyje palaiko vėlesnį asociatyvų atpažinimą. Neurovaizdis. 2004;21(1):456–62. [Pubmed: 14741683]

20. Jessenas F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU ir kt. Sumažėjęs hipokampo aktyvavimas koduojant ir atpažįstant žodžius šizofrenija sergantiems pacientams. Esu J Psichiatrija. 2003;160(7):1305–12. [Pubmed: 12832246]

21. Achimas AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK ir kt. Selektyvus nenormalus hipokampo aktyvumo moduliavimas atminties formavimosi metu pirmojo psichozės epizodo metu. Arch Gen Psichiatrija. 2007;64(9):999–1014. [Pubmed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E ir kt. Genetinė šizofrenijos neuropsichologinio sutrikimo rizika: monozigotinių dvynių, nesuderinamų ir sutampančių su sutrikimu, tyrimas. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF ir kt. Hipokampo disfunkcija deklaratyvios atminties kodavimo metu šizofrenijoje ir genetinės atsakomybės pasekmės. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B ir kt. Pakitusi hipokampo parahipokampo funkcija stimulo kodavimo metu: galimas genetinės atsakomybės už šizofreniją rodiklis. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Atminties deficitas sergant šizofrenija: selektyvi funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos (FMRI) tyrimų apžvalga.Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Kai mažiau yra daugiau: TPJ ir numatytasis tinklo išjungimas kodavimo metu numato darbinės atminties našumą. Neurovaizdis. 2010;49(3):2638-48. [PubMed: 19913622]

27. Raichle ME. Smegenų numatytojo režimo tinklas.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed: 25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Darbinės atminties kodavimo ir palaikymo trūkumai sergant šizofrenija: nerviniai aktyvavimo ir išjungimo anomalijų įrodymai. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed: 21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovičius S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW ir kt. Numatytojo tinklo hiperaktyvumas ir hiperjungiamumas sergant šizofrenija ir šizofrenija sergančių asmenų pirmos eilės giminaičiais.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed: 19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetinis smegenų veiklos pagrindas: pasekmės neurovaizdavimui. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Ramybės būsenos glutamato ir GABA koncentracijos numato užduoties sukeltą deaktyvavimą numatytojo režimo tinkle. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromedialinis žievės glutamatas ir GABA numato vidinį funkcinį numatytojo režimo tinklo ryšį. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB ir kt.Glutamato lygių įtaka neuronų reakcijai ir kognityviniams gebėjimams sergant šizofrenija. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Ryšys tarp glutamato ir BOLD Stroop efekto sergant pirmojo epizodo šizofrenija. Rankraštis pateiktas 2018 m.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Limbinės grandinės moduliavimas prognozuoja gydymo atsaką į antipsichozinius vaistus; funkcinio vaizdo tyrimas šizofrenijoje. Neuropsichofarmakologija.2009;34(13):2675-90. [PubMed: 19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L ir kt.. Didelio masto funkcinių tinklų anomalijos šizofrenija sergantiems negydomiems pacientams ir risperidono poveikis. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed: 26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Priekinės žievės aktyvacijos skirtumai pagal darbo atminties užduotį po risperidono pakeitimo tipiniais antipsichoziniais vaistais šizofrenija sergantiems pacientams. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenbergas MJ. Carteris CS. Šizofrenijos sutrikusio pažinimo gydymo būdų kūrimas. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M ir kt. Antipsichozinių vaistų neurokognityvinis poveikis pacientams, sergantiems lėtine šizofrenija CATIE tyrimo metu. Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [Pubmed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS ir kt. Kognityvinis antipsichozinių vaistų poveikis pirmojo šizofrenijos epizodo ir šizofrenijos formos sutrikimo atveju: a