Neuromelaninas sergant Parkinsono liga: tirozino hidroksilazė ir tirozinazė 2 dalis

Periferinis melaninas žmogaus odoje ir plaukuose skirstomas į du pagrindinius pigmentus, ty nuo juodos iki rudos spalvos pigmentus, vadinamus eumelaninu (EM) ir nuo geltonos iki rausvai rudos spalvos pigmentus, vadinamus feomelaninu (PM); EM sintetinamas nesant cisteino, o PM sintetinamas esant cisteinui.

Melaninas yra natūralus pigmentas, turintis daug poveikio žmogaus organizmui, pavyzdžiui, antioksidantai, balinimas ir kt. Dabar tyrimais nustatyta, kad melaninas taip pat gali padėti pagerinti atmintį, todėl galime pasiekti geresnių mokymosi ir atminties rezultatų.

Visų pirma, melaninas padeda skatinti kraujotaką, todėl kraujotaka įvairiose kūno vietose tampa sklandesnė, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir deguonies. Tai vaidina labai svarbų vaidmenį gerinant atmintį. Kadangi smegenims reikia daug deguonies ir maistinių medžiagų normaliam jų funkcionavimui, ypač mokymosi ir atminties požiūriu.

Antra, melaninas taip pat yra gera antioksidacinė medžiaga, kuri gali veiksmingai atsispirti laisviesiems radikalams žmogaus organizme. Tyrimai rodo, kad laisvieji radikalai gali pažeisti mūsų smegenų ląsteles ir taip paveikti mūsų atmintį. Todėl melaninas gali padėti apsaugoti mūsų smegenų ląsteles ir padaryti jas sveikesnes, taip pagerindamas atmintį.

Be to, melaninas skatina augimo faktorių, padedančių mūsų neuronams geriau susijungti, sekreciją, taip sustiprindamas neuroninio tinklo ryšį. Tai labai svarbu mokymosi ir atminties požiūriu, nes mūsų atmintis yra pagrįsta neuroniniais tinklais. Tik tada, kai šie neuronai yra sujungti, gali susidaryti prisiminimai.

Apibendrinant, melaninas vaidina labai svarbų vaidmenį gerinant atmintį. Jis gali skatinti kraujotaką ir padėti mūsų smegenims gauti tinkamą mitybą ir aprūpinti deguonimi; taip pat gali atsispirti laisvųjų radikalų žalai ir apsaugoti smegenų ląstelių sveikatą; galiausiai, melaninas taip pat gali skatinti neuronų ryšį ir sustiprinti neuronų tinklų ryšį. Todėl turėtume tinkamai vartoti melaniną kasdieniame gyvenime, kad pasiektume geresnių mokymosi ir atminties efektų. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymąsi ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti nervų sistemos sveikata. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindama neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šie poveikiai gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimų ir neurodegeneracinių ligų vystymuisi.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

NM sintezė DA neuronuose vyksta per dopamino chinoną (DAQ), o periferinė melanino sintezė odoje ir plaukuose vyksta per DQ [29–31] (4 pav.).

Dar vienas skirtumas tarp NM ir periferinio melanino sintezės yra tirozinazės, kuri yra greitį ribojančio fermento inmelanino sintezė periferinėje odoje ir plaukuose, melanino sintezė [32–35] ir tirozino hidroksilazės (tirozino {{) buvimas NM sintezėje. 3}}monooksigenazė (TH)), kuri yra greitį ribojantis fermentas katecholaminų (DA, NE ir epinefrino (EN)) sintezė DA ir NE neuronuose.

TH yra nuo anirono turinti tetrahidrobiopterino (BH4) priklausoma monooksigenazė [36–39] (2 pav.). Žmogaus odoje ir plaukuose esantis melaninas sintetinamas L-tirozinui oksiduojantis į DQ, veikiant vario turinčiam fermentui tirozinazei, kuriame DOPA yra automobilinis. -aktyvatorius [32–35].

Kadangi buvo pasiūlytas bendras genetinis jautrumas tarp odos piktybinės melanomos ir PD [40–43], buvo atlikta retų variantų analizė su odos piktybinės melanomos genais sergant PD. Labai retas tirozinazės geno variantas, TYR p.V275F variantas, yra apatogeninis recesyvinio albinizmo alelis ir buvo dažnesnis PD atvejais nei kontrolinis trijose nepriklausomose grupėse.

Norint tiksliai nustatyti šių genų / variantų vaidmenį ligos patogenezėje, reikia atlikti tolesnius tyrimus su didesnėmis PD grupėmis [40, 42]. Buvo pranešta apie NM buvimą 25 asmenų, sergančių albinizmu, smegenyse, kurie paprastai laikomi neturinčiais tirozinazės aktyvumo [44].

4 pav. Biosintezės kelias, lemiantis eumelanino, feomelanino ir neuromelanino gamybą. (DAQ) DAchinonas; (NEQ) NEchinonas; (DAC) DAchromas; (DHI) 5,6-dihidroksiindolas; (5SCDA) 5-Scisteinildopaminas; (5SCNE) 5-S-cisteinilnorepinefrinas; (DQ) DOPAchinonas; (DC) DOPAchromas; (DHICA) 5,6-dihidroksiindolas-2-karboksirūgštis; (5SCD) 5-S-cisteiildopa; (Tyr) tirozinazės; (Tyrp2) su tirozinaze susijęs baltymas 2; (Tyrp1) su tirozinaze susijęs baltymas 1. Fermentų pavadinimai aiškumo dėlei pateikiami kursyvu. (O) reiškia oksidatorius.

Žmogaus odos melanino biosintezėje, kai nėra cisteino, DQ, susidaręs iš tirozino, katalizuojamo tirozinazės, toliau virsta dopachromu (DC), o tada per 5,6-dihidroksiindolą (DHI) arba 5,6-dihidroksiindolą. -2-karboksirūgštis (DHICA), pastarąją katalizuoja su tirozinaze susijęs baltymas 2 (Tyrp2, dopachromo tautomerazė) [45, 46].

Optimalus tirozinazės pH yra 7,4, o esant žemesnėms pH reikšmėms jos aktyvumas labai susilpnėja [47]. Buvo ištirtas pH (5,3–7,3) poveikis DC pavertimui DHI ir DHICA ir vėlesniu DHI ir DHICA oksidavimu, kad susidarytų EM. Cu2+taip pat gali katalizuoti šį procesą [48].
Oksidacinė DHI ir DHICA polimerizacija įvairiais santykiais sukuria juodos iki tamsiai rudos spalvos EM. Oksidacinę DHI polimerizaciją katalizuoja tiesiogiai tirozinazė arba netiesiogiai DQ, o atrodo, kad DHICA oksidaciją katalizuoja su tirozinaze susijęs baltymas 1 (Tyrp1; DHICA oksidazė) bent jau pelėms [49, 50].

Tačiau žmogaus homologas TYRP1 gali neveikti taip, kaip pelėms [51], o jo tiksli fermentinė funkcija žmonėms dar nėra aiški.

Esant cisteinui, DQ paverčiama 5-S-cisteinildopa (5SCD) ir 2-S-cisteinildopa (2SCD), kol yra cisteino [52,53]. CD oksidacija vyksta redokso mainais su DQ, kad susidarytų chinono forma.

Ciklizacija ir jos pertvarkymas suteikia benzotiazino tarpinius junginius, kurie oksiduojasi ir susidaro PM [54,55] (4 pav.).

Priešingai nei odos ir plaukų melanocitai, nigrostrialiniuose DA neuronuose tirozinazės buvimas DA oksidacijoje vis dar yra prieštaringas [56–61]. Kai kuriuose tyrimuose tirozinazės imunoreaktyvumas nebuvo aptiktas žmogaus SN neuronuose [58, 61], o kituose tyrimuose buvo įrodyta, kad tirozinazės kiekis žmogaus smegenyse buvo išreikštas mažai [57, 59, 60].

Viename tyrime nustatyta, kad tirozinazės mRNR, baltymai ir fermentų aktyvumas buvo vos aptinkamas [60]. Kaip aprašyta aukščiau, DA, kuris yra NM pirmtakas DA neuronuose, yra sintetinamas iš tirozino dviejų fermentų: tirozino. TH oksiduojasi į L-DOPA [36, 38, 39], o po to L-DOPA greitai dekarboksilinama į DA, naudojant aromatinę L-aminorūgšties dekarboksilazę (AADC, dar vadinamą DOPA dekarboksilaze (DDC)).

Kadangi ir TH, ir AADC yra citosolicenzimai, citoplazmoje susidaręs DA, kuri yra labai reaktyvi ir lengvai oksiduojasi, greitai pernešama į sinaptines pūsleles ir stabiliai saugoma jose vezikuliniu monoamino transporteriu -2 (VMAT-2). .

Yra dvi NM sintezės iš DA DA neuronuose hipotezės. Bendra hipotezė yra ta, kad DA, susintetintas iš tirozino TH ir AADC per DOPA, neenzimatiškai paverčiamas autoksidacijos būdu, tikriausiai katalizuojant geležies arba vario toeumelaniniu NM (euNM) ir feomelaniniu NM (pheoNM) panašiais būdais kaip EM, PM ir tirolizinazės sintezė [23 61,62].

Buvo pranešta, kad esant cisteinui, DA oksidavo Fe2+/Fe3+ arba Mn2+, kad susidarytų cisteino dopamino (CDA) izomerai ir susiję metabolitai [63]. Cu2+ taip pat gali oksiduoti DA [62,64]. Be šių pereinamųjų metalų, žinoma, kad katalizuojama oksidacija, reaktyviosios deguonies rūšys (ROS), tokios kaip superoksidoanijonas [65], hidroksilo radikalas [66] ir vandenilio peroksidas, esant peroksidazei [67], skatina DOPA oksidaciją, kad susidarytų { {10}}S-cisteinildopa (5SCD) ir 2-S-cisteinildopa (2SCD).

Kita hipotezė daro prielaidą, kad yra tirozinazės forpheoNM sintezė (kaip aptarta aukščiau). Šiuo atžvilgiu 5SCDA, pagrindinis CDA izomeras, pirmą kartą buvo aptiktas žmogaus smegenyse 1985 metais [68]. Tada jis buvo aptiktas žiurkių plaučių homogenatuose, paruoštuose dalyvaujant DA [69]. Padidėjęs 5SCDA kiekis buvo aptiktas jūrų kiaulytės striatumoje, o lygis didėja su amžiumi [70].

Tai rodo DA oksidaciją, vykstančią SN, dėl kurios galiausiai susidaro NM (pheoNM). Buvo pranešta, kad L-DOPA yra TH substratas, kai yra SH junginių aktyvumo in vitro tyrime.

Teoriškai L-DOPA oksidacija TH gali prisidėti prie NM (pheoNM) susidarymo [71]. Manoma, kad nesant cisteino DAQ virsta dopaminchromu (DAC), o vėliau per 5,{{3} }dihidroksiindolas (DHI) (4 pav.) į euNM.

Įdomu tai, kad inDrosophila, fermentas, katalizuojantis DAC pavertimą DHI, neseniai buvo išgrynintas ir identifikuotas [72]. Taigi būtų įdomu, ar šis tautomerizacijos aktyvumas yra SN, nes DAC atrodo neurotoksiškas dėl prisijungimo prie baltymų [62, 64].

Manoma, kad esant cisteinui DAQ virsta 5SCDA ir 2SCDA, o vėliau virsta feoNM [25, 27, 73]. Manoma, kad NE neuronai LC, NE ir cisteinil-NE bus įtraukti atitinkamai į euNM ir pheoNM [31].

Žmogaus NM paviršiaus oksidacijos potencialas atskleidžia sferinę architektūrą su PM šerdimi ir EM paviršiumi [74]. Šis specialus NM išdėstymas gali apsaugoti neurotoksinį feoNM supdamas apsauginį euNM, kol euNM yra pakankamai. Manoma, kad euNM veikia kaip fotoapsauginis antioksidantas, o pheoNM – kaip fototoksinis prooksidantas [74].

NM yra sudarytas kartu su sudėtingais oksiduotų DA produktų, baltymų ir lipidų agregatais, kurių daugiausia yra SNpc [27, 75, 76]. NM pigmentai yra dvigubos membranos organelėse kartu su lipidų lašeliais ir baltymų matrica [77].

Dominuojantys lipidų komponentai yra dolicholis ir dolicho rūgštis. Nemažai glikolipidų, glicerofosfolipidų, glicerolipidų ir sfingolipidų taip pat buvo rasta NM [78, 79].

Šios NM turinčios organelės yra specifinis lizosomų tipas, gautas susiliejus su autofaginėmis vakuolėmis [80]. Neuromelanino turinčios organelės labai lėtai keičiasi per neurono gyvavimo laikotarpį ir yra daugelio molekulių, kurių nesuardo kitos sistemos, tarpląstelinis skyrius [81].

3. Neuromelaninas (NM): Parkinsono ligos priežastis?

PD patofiziologija lieka nežinoma. Yra dvi hipotezės apie DA neuronų ląstelių mirtį, pagrįstos dviem histopatologiniais PD požymiais, ty -sinukleino hipoteze (-sinukleinopatija) ir NM hipoteze (1 pav.).

Sinukleino hipotezę apie galimą DA neuronų neuronų mirties molekulinį mechanizmą insPD galima apibendrinti taip: Mitochondrijų oksidacinis stresas, kurį sukelia įvairūs egzogeniniai arba endogeniniai veiksniai, gali sukelti mitochondrijų disfunkciją, ypač sudėtingus trūkumus [82–87], DA oksidaciją citoplazmoje [ 64,88,89], ir oksiduoto DA kaupimosi, ypač toksinio 3,4-dihidroksifenilacetaldehido (DOPAL), toksinių ROS susidarymo, citotoksinių fibrilinių -sinukleino oligomerų agregatų kaupimosi, mitofagijos/autofagijos 9 disfunkcijos. –97].

Manoma, kad DOPAL kaupiasi sergant PD dėl mažo aldehiddehidrogenazės aktyvumo, kuris oksiduoja DOPAL į DOPAC SN PD [98], o DOPAL sukuria potencialius reaktyvius tarpinius, sukeliančius jo neurotoksiškumą [99 100]. Nuo 1990 m. buvo nustatyta, kad Lewy kūnai daugiausia susideda iš -sinukleino baltymo ir kad fibriliniai oligomerai, susidarę netinkamai sulankstydami baltymą, buvo neurotoksiški ir gali būti susiję su DA ląstelių mirties priežastimi [95,101,102].

1997 m. buvo nustatyta, kad -sinukleino geno (SNCA) mutacija sukelia šeiminį PD (PARK1) [9,10]. Į prionus panašias -sinukleino savybes pasiūlė Braakas (Braak hipotezė); Sinukleinas, pagamintas žarnyne arba uoslės svogūnėlyje, gali plisti per klajoklio nervą arba uoslės kelią į vidurines smegenis ir bazinius ganglijus, pernešant iš ląstelės į ląstelę [103–105]. -Sinukleino agregatai gali plisti iš neurono į neuroną, matyt, perduodant ligos procesą per smegenis. Tačiau tiksliai, kaip šiuo būdu susidaro ir plinta -sinukleino agregatai, vis dar nežinoma.

Kitas klausimas yra tai, kad -sinukleinas nėra būdingas PD, taip pat yra Lewy kūno liga (LBD) ir daugybinė sistema atrofija (MSA) [106]. Buvo pasiūlyta, kad -sinukleino agregatai skirtingose ​​sinukleinopatijose, PD ir MSA, reprezentuoja skirtingas konformacines -sinukleino padermes [107].

Net ir turint šiuos klausimus apie -sinukleino hipotezę, -sinukleinas buvo plačiai ištirtas apie DAneurono mirtį sergant PD. P62 baltymas paprastai padeda autofagijoje, atliekų tvarkymo sistemoje, kuri padeda ląstelėms atsikratyti potencialiai kenksmingų baltymų agregatų. PD ląstelių ir gyvūnų modeliuose p62 yra S-nitrozilinamas neįprastai dideliu kiekiu paveiktuose neuronuose.

Šis p62 pokytis slopina autofagiją, sukeldamas -sinukleino agregatų kaupimąsi, o tai savo ruožtu lemia, kad paveikti neuronai išskiria segregatus, o kai kuriuos iš šių agregatų pasisavina netoliese esantys neuronai [108].

Yra daug nuorodų, patvirtinančių citotoksinį -sinukleino poveikį in vitro, ypač ląstelių kultūrų sistemose [10, 20, 95]. Sumažintas ir optimizuotas tarpląstelinės bibliotekos peptidas apsaugo nuo pirminio sinukleino branduolio susidarymo ir toksiškumo, nepaveikdamas lipidų surišimo [109].

Buvo pranešta apie gyvūnų PD su prodrominiais simptomais, kaip ir žmogaus PD, modelis [110].

Sinukleino genas, SNCA, yra sPD rizikos genas. Bakterinė dirbtinė chromosoma transgeninė pelė, turinti SNCA ir jos genų ekspresiją reguliuojančią sritį, kad išlaikytų pradinį -sinukleino ekspresijos modelį, parodė žmogaus PD prodrominius simptomus, tokius kaip UBR ir anosmija be motorinių simptomų [110, 111]. Šis pelės modelis yra panašus į žmogaus sPD ir rodo, kad vien -sinukleinas gali sukelti PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com