Neuroprotekcinis ir imunomoduliacinis endokanabinoidų sistemos poveikis neuroinflammacijos metu

Daugiau informacijos:ali.ma@wecistanche.com

Reziumė: Endokanabinoidai (CB)yra lipidų pagrindu pagaminti retrogradiniai pasiuntiniai, turintys palyginti trumpą pusinės eliminacijos laiką, kurie gaminami endogeniškai ir, prisijungus prie pirminių kanabinoidų receptorių CB1/2, tarpininkauja daugeliui tarpląstelinio ryšio mechanizmų organizme. Endokanabinoidų signalizacija yra susijusi su smegenų vystymusi, atminties formavimu, mokymusi, nuotaika, nerimu, depresija, maitinimo elgesiu, analgezija ir narkomanija. Dabar pripažįstama, kad endokanabinoidų sistema tarpininkauja ne tik neuronų ryšiams, bet ir valdo neuronų, glia ir imuninių ląstelių kryžminę sieną ir todėl yra svarbus žaidėjas neuroimuninėje sąsajoje. Pirminių endokanabinoidų susidarymą lydi jų giminingų junginių – N-aciletanolaminų (NAE) gamyba, kurie kartu su N-avlneurotransmiteriais, lipoamino rūgštimis ir pirminiais riebalų rūgščių amidais sudaro išplėstas endokanabinoidų/galinių vaniloidų signalizacijos sistemas. Dauguma šių junginių nesieja CB,2, bet signalizuoja keliais kitais būdais, apimančiais trumpalaikių receptorių potencialo katijonų kanalo V nario 1 pošeimį (TRPV1), peroksisomų proliferatorių aktyvuotą receptorių (PPAR)-α ir ne kanabinoidų G-baltymų sujungtus receptorius (GCR), kad tarpininkautų prieš uždegiminę, imunomoduliacinę ir neuroprotekcinę veiklą. Kanabinoidų junginių generavimą in vivo sukelia fiziologiniai ir patologiniai dirgikliai, o ypač smegenyse, tarpininkauja gerai reguliuojant sinapsinį stiprumą, neuroprotekciją ir skiriamąją gebąneuroinflammacija. Čia apžvelgiame endokanabinoidų sistemos vaidmenį vidiniuose neuroprotekciniuose mechanizmuose ir jos terapinį potencialą gydantneuroinflammacijair susijusi sinaptopatija.

Raktiniai žodžiai: endokanabinoidai; N-aciletanolaminai;neuroinflammacija; glutamato sukeltas ekscitotoksiškumas; neurodegeneracinės ligos; sinapsinis plastiškumas

Pabrėžia

•Retrogradinis endokanabinoidų signalizacija suteikia mechanizmą, kuriuo neuronai gali

greitai reguliuoti jų sinapsinių įėjimų stiprumą.

•Postsinaptinių neurotransmiterių receptorių stimuliavimas ir ilgalaikis Ca2+ antplūdis yra stiprus endokanabinoidų (eCB) ir jų giminingų junginių gamybos veiksnys.

•Neuroinflammacija ir endokanabinoidų signalizacijos pokyčiai yra susiję su daugeliu neurologinių sutrikimų.

•Nuo aktyvumo priklausomas glutamato ir eCB bendradarbis iš sinapsių kontroliuoja mikroglialinę trauką, uždegimą skatinančių ir išgyvenimo faktorių sekreciją ir defifikuoja sinapsės stabilumą žiedyno ir sužadinimo metu.

•Farmakologinis eCB skilimo slopinimas daro pirminį poveikį sužeistose vietose, kur šie mediatoriai aktyviai gaminami de novo.

•Endokanabinoidų sistema tarpininkauja bendraujant trišalėje sinapsėje, kai kuriama ir išsprendžiamaneuroinflammacija.

Įvadas

Neuroinflammacijaplačiai laikomas centrinės nervų sistemos (CNS), apimančios smegenis ir nugaros smegenis, uždegimu. Uždegiminį procesą skatina uždegimą skatinančių mediatorių, tokių kaip citokinai, prostaglandinai ir reaktyvios deguonies bei azoto rūšys, išsiskyrimas aktyvuotomis endotelio ir glijos ląstelėmis, vėliau infiltruojant periferines uždegimines ląsteles į CNS. Todėlneuroinflammacijagali sukelti edemą, audinių pažeidimus ir neuronų funkcijų praradimą, taip pat pagreitinti ir sukelti pažinimo sutrikimus ir neurodegenercines ligas. Dažni lėtinio poveikio veiksniaineuroinflammacijaapima toksiškus metabolitus, kenksmingus savęs baltymus autoimuniškumo, senėjimo, bakterinių ir virusinių infekcijų, taip pat trauminių smegenų ir nugaros smegenų pažeidimo metu. Endokanabinoidų sistema (ECS), susidedanti iš kanabinoidų receptorių CB1 ir CB2, jų pagrindinių endogeninių ligandų 2-arachidonilglicerolio (2-AG) ir arachidonoiletanolamido (AEA arba anandamido) bei jų sintezės ir skilimo fermentų, vaidina lemiamą vaidmenį vidiniame atsake į vidinį atsaką įneuroinflammacija, smegenų pažeidimas ir neurodegeneracinės ligos [1–3].

Spustelėkite norėdami cistanche deserticola ma neuroprotekcijai

Dabar ši sistema plečiama ligandais, kurie nerodo CB1/2 bendrumo, bet rodo kanabimimetinį aktyvumą ir gali moduliuoti tikrųjų eCB veiksmus. N-aciletanolamino, susidarančio kaip AEA giminingi junginiai kartu su neuromediatorių lipoaminoacidais ir acilo konjugatais, atlieka savo biologinį aktyvumą per skirtingus receptorius, tokius kaip peroksisomo proliferatoriaus aktyvuotas receptorius (PPAR)-α [4], trumpalaikių receptorių potencialo katijonų kanalo pošeimį V narys 1 (TRPV1) ir ne kanabinoidų G-baltymų sujungtus receptorius (GGPR). Šie junginiai, taip pat tikrieji eCB, jų molekuliniai taikiniai, bendra sąveika ir metabolizmas apima endokanabinoidomą, turintį gilų vaidmenį homeostatiniame atsake į kenksmingus endogeninius ir egzogeninius dirgiklius. Daugybė ligandų sintezės ir degradacijos taikinių ir maršrutų buvimas endokanabinoidome leidžia kompleksiškai nuskaityti ląstelių būsenas ir leidžia griežtai reguliuoti atsaką į atitinkamus pokyčius. Ypač domina šios sistemos įtraukimas į būdingus apsauginius atsakus nuo uždegiminių ir neurodegeneracinių procesų smegenyse, nes tikslingas manipuliavimas šia sistema turi didelį terapinį potencialą. Šioje apžvalgoje pateikiame endokanabinomido imuninės reguliavimo ir neuroprotekcinio potencialo apžvalgąneuroinflammacija.

Išvados

Neuroinflammacijasukelia ir (arba) lydi imuninių ląstelių infiltraciją per BBB ir įvairių priešuždegiminių citokinų ir kitų molekulių, turinčių neurotoksinį potencialą, sekreciją. Šie pokyčiai kartu su glutamato receptorių sukeltu neurotoksiškumu ir neurodegeneraciniais procesais yra kelių neuropatologijų, tarp jų, patogenezės pagrindas yraAlzheimerio liga, amiotrofinė šoninė sklerozė, insultas, išsėtinė sklerozė ir Parkinsono liga. Bakterinė ir virusinė infekcija, trauminis sužalojimas ir autoimuninė liga kenkia BBB vientisumui ir skatina sisteminio uždegimo perėjimą prieneuroinflammacija. Kraujo ir smegenų barjero selektyvaus pralaidumo palaikymas ar atkūrimas yra viena iš terapinių strategijų sisteminio uždegimo metu, siekiant užkirsti kelią sisteminiam uždegimui plisti į CNS.

Tikrojo ECB ir ligandų, kurie dabar priklauso išplėstam ECS, sąveika leidžia atsižvelgti į visus svarbius molekulinius taikinius gydantneuroinflammacija-susijusios neuropatologijos. PCB giminingų junginių interferencija su fermentine degradacija arba endokanabinoidų signalizacija rodo jų vaidmenį derinant pirminių eCB aktyvumą. Pagamintų ne kanabinoidų 2-acilglicerolių, NAE ir N-acilneurotransmiterių "palydos efektas" gali būti papildomas smulkus kanabinoidų aktyvumo reguliatorius. Rezidentai mikroglijos ir astrocitai yra glaudžiai susieti su aktyvių sinapsinių kontaktų funkcijomis ir yra labai susiję su uždegiminiu progresavimu, išgyvenimo pokyčiais ir neuroinflammacijos išsprendimu. Šios ląstelės skatina neuronų išlikimą, sinaptogenezės, stuburo indukciją ir apšvietimą bei apsaugo neuronus nuo toksiškų metabolitų.

Contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 iš 35 eCB mygtukų signalizavimo į funkcinį neuronų, astrocitų ir mikroglijų sujungimą rodo, kad pagal trišalių sinapsių sampratą mikroglijos ląstelės yra lygios tokio ryšio dalyvės. Aktyvuojamos imuninio atsako metu, mikroglijos ląstelės prisideda prieneuroinflammacija; tačiau lėtinis mikroglijos aktyvavimas kenkia neuronams ir prisideda prie sinaptopatijos vystymosi įvairiose neurodegeneracinėse ligose. ECS komponentai atlieka aktyvų vaidmenį šių ląstelių reaktyvumui žiedyno metu, silpnina uždegimą skatinančių citokinų gamybą ir tarpininkauja neuroprotekcijai nuo glutamato receptorių sukelto ekscitotoksiškumo, išemijos ir oksidacinio streso. Normalus sinapsinis aktyvumas, taip patologinė postinaptinių neurotransmiterių receptorių perstimuliacija yra stiprus eCB ir ne kanabinoidų NAE gamybos veiksnys. Glutamato sukelti endokanabinoidai [78] iš aktyvių sinapsių ir sužeistų vietų gali pritraukti reziduojančias mikroglijos ląsteles [76,79].

Glaudus struktūrinis ir funkcinis sinapsinių kontaktų, astrocitų ir mikroglių bendradarbiavimas leidžia labai dinamiškai reaguoti į sinapsinius įvykius. Retrogradinis endokanabinoidų signalizavimas yra susijęs su keliomis trumpalaikio ir ilgalaikio sinapsinio plastiškumo formomis. Šie lipidų tarpininkai pasiekia to paties ar kitų sinapsinių kontaktų presinaptines vietas ir prisijungdami prie CB1/2 slopina sinapsinių pūslelių susiliejimą ir neurotransmiterių išsiskyrimą. Taip sinapsiniai kontaktai dinamiškai sureguliuoja savo stiprumą ir gali sustiprinti / slopinti atsaką, priklausomai nuo dabartinių įėjimų. Išleistų eCB veikimo sritis yra ribota dėl trumpo pusinės eliminacijos laiko ir CB receptorių ekspresijos skirtumų ląstelėse, esančiose arti.

Taigi eCB koncentracijos gradientas susidaro jų sintezės vietoje. Dėl to farmakologinis eCB skilimo slopinimas pirmiausia yra veiksmingas sužeistose vietose, kur jos aktyviai gaminamos. Nauji, labai selektyvūs FAAH ir MAGL inhibitoriai, turintys gerą saugumo profilį, gali tapti būsimais agentais, turinčiais anti-nociceptinį, anksiolitinį ir priešuždegiminį poveikį bei tikslinį poveikį. Bendra CB1/2, TRPV1, GPR55 ir GPR18 endogeninių ligandų sąveika ir metabolizmas dabar yra integruotas į "endokanabinoidomą", kuris aktyviai dalyvauja vidiniame atsake į žiedyną ir neuroinflammaciją. Šios sistemos polimodališkumas suteikia platų lauką labai efektyvių neuroprotekcinių medžiagų, skirtų su žiedynais susijusios sinaptopatijos gydymui, kūrimui.