Nauji visiškai žmogaus agonistiniai antikūnai prieš T-ląstelių kostimuliacinį receptorių CD27 formos prisitaikantį priešnavikinį imunitetą

Fonas:

CD27, TNF receptorių superšeimos narys, vaidina svarbų vaidmenį aktyvuojant T ląsteles, palaikydamas CD28-tarpininkaujamą kostimuliaciją. CD27 signalizacija sustiprina T-ląstelių proliferaciją, aktyvaciją ir efektorinių bei atminties T ląstelių diferenciaciją, todėl skatina citotoksinį T-ląstelėmis pagrįstą priešnavikinį imunitetą. Agonistinė CD27 stimuliacija buvo nepastebėta kaip perspektyvus terapinis imunoterapijos tikslas.

Daugelyje navikų CD27 išlieka ekspresuojamas naviką infiltruojančiuose limfocituose (TIL), kad suteiktų reikiamą kostimuliacinį signalą T ląstelėms, ypač CD8 ir T ląstelėms. TIL stimuliavimas per CD27 gali sumažinti mažo afiniteto antigenų aktyvavimo slenkstį ir suteikti platesnį Ag reaktyvių T ląstelių repertuarą auglyje.

Į naviką infiltruojantys limfocitai reiškia limfocitus, esančius navikuose. Šie limfocitai gali būti aktyvuotos T ląstelės ir B ląstelės iš aplinkinių audinių arba limfocitai kraujotakos sistemoje. Į navikus infiltruojantys limfocitai turi didelę įtaką navikų gydymui ir prognozei. Imunitetas – tai organizmo imuninės sistemos gebėjimas atpažinti ir pašalinti svetimus patogenus ir nenormalias ląsteles, įskaitant naviko ląsteles. Į naviką infiltruojantys limfocitai gali sustiprinti organizmo imunitetą ir padėti atpažinti bei pašalinti naviko ląsteles. Jie dalyvauja navikų imunoterapijoje aktyvindami ir stiprindami vietinį imuninį atsaką. Tai rodo imuniteto svarbą, todėl kasdieniame gyvenime turime stiprinti imunitetą sveika mityba ir mankšta. Tuo pačiu metu Cistanche taip pat gali pagerinti imunitetą. Cistanche esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos atsako imunitetą, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių baktericidinį poveikį.

Spustelėkite cistanche para que sirve

Metodai:

Mes atrinkome 5 pagrindinius kandidatus iš 147 visiškai žmogaus anti-CD27 monokloninių antikūnų, sukurtų Trianni pelėse. Jie buvo atrinkti remiantis surišimo duomenimis (potencija ir selektyvumu) ir jų įrodytomis agonistinėmis savybėmis.

Rezultatai:

Mes patikrinome jų stiprias agonistines funkcijas žmogaus T ląstelių ir PBMC aktyvacijos tyrimuose, kartu su T ląstelių receptorių (TCR) kostimuliacija per CD3 / CD28. Atrinkti anti-CD27 monokloniniai antikūnai labai sustiprina T ląstelių proliferaciją ir citokinų sekreciją, ypač padidina IL-2, IFNg ir TNFa. T ląstelių aktyvacija, pastebėta po gydymo mūsų anti-CD27 antikūnais, įvyksta tik esant TCR įsitraukimui, o tai gali užkirsti kelią spontaniškai naivių T ląstelių aktyvacijai in vivo. Švino antikūnų agonistinės savybės buvo patikrintos mišrios limfocitų reakcijos tyrimu.

Be to, mes apibūdinome žmogaus CD27 ekspresiją transgeninėse pelėse, pasirinkimo modelis, šiuo metu naudojamas vykstantiems in vivo eksperimentams, siekiant įvertinti pasirinktų švino antikūnų priešnavikines funkcijas kaip atskirą agentą arba kartu su kitais imunoterapiniais metodais. Galiausiai, anti-CD27 antikūnų prisijungimas buvo apibūdintas skirtingose ​​​​imuninių ląstelių populiacijose žmogaus kraujyje.

Išvados:

Mes apibūdinome ir pasirinkome perspektyvius visiškai žmogaus imunostimuliuojančius agonistus anti-CD27 monokloninius antikūnus kaip galimus pagrindinius imunoterapijos kandidatus tolesniam vystymuisi.

Už tyrimą atsakingas juridinis asmuo:

Kineta Inc.

Finansavimas:

Kineta Inc.

Atskleidimas:

T. Guillaudeux: finansiniai interesai, asmeninis, pagrindinis tyrėjas, darbuotojas: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: finansiniai interesai, asmeniniai, darbas visą arba ne visą darbo dieną: Kineta, Inc. S. Iadonato: finansiniai interesai, asmeniniai, direktorių tarybos narys: Kineta, Inc.

Fonas:

Trigubai neigiamas krūties vėžys (TNBC) yra gerai žinomas imunogeninis navikas, tačiau jo naviko mikroaplinka (TME) yra tankiai pripildyta imuninę sistemą slopinančių citokinų, tokių kaip interleukinas 10 (IL-10), naviko nekrozės faktorius-alfa (TNF-). a) ir makrofagų migraciją slopinantis faktorius (MIF). TNBC TME imuninę sistemą slopinančios savybės veikia kaip rimta kliūtis bet kokiam imunoterapiniam metodui. Laimei, naujausi tyrimai parodė, kad sukurtos biomedžiagos gali moduliuoti imuninius kelius, nesvarbu, ar buvo imuninę sistemą stimuliuojančių molekulių, ar ne. Tai sukėlė vis didesnį susidomėjimą kruopščiai sukurtų nanodalelių be vaistų (NP) naudojimu.

Tačiau suformuluotų biomedžiagų būdingos fizikinės ir cheminės savybės gali turėti įtakos jų sąveikai su imuninėmis ląstelėmis, todėl imuninis atsakas sustiprėja arba susilpnėja. Chitozanas yra universali biomedžiaga, turinti daugybę biomedicininių pritaikymų. Chitozano imunomoduliuojančios ir priešvėžinės savybės populiarėja. Hibridinės chitozano ir lipidų nanodalelės (CL-NP) turi tiek polimerinių, tiek lipidų pagrindu pagamintų NP pranašumų. Šiuo tyrimu siekiama ištirti fizikinių ir cheminių savybių sąveikos poveikį CL-NP gebėjimui moduliuoti imunosupresinę TNBC aplinką.

Metodai:

Skirtingų savybių turintys CL-NP buvo paruošti joniniu tropiniu geliavimu. MDA-MB-231 ląstelės buvo kultivuojamos ir apdorotos CL-NP. IL-10, TNF-a ir MIF ekspresija buvo kiekybiškai įvertinta naudojant q-RTPCR.

Rezultatai:

CL-NP su vienodu dydžio pasiskirstymu ir vidutiniu skersmeniu < 200 nm buvo sėkmingai susintetinti. IL-10, TNF-a ir MIF ekspresija buvo reguliuojama įvairiais būdais, atsižvelgiant į chitozano būseną (laisvas ir suformuluotas) ir CL-NP fizikinius ir cheminius parametrus (dydis ir sudėtis). Pastebėta, kad MDA-MB-231 ląstelėse NP6 ir NP7, kurių chitozano ir lipidų kiekis yra didesnis, tuo pačiu metu žymiai sumažina IL-10, TNF-a ir MIF ekspresiją.

Išvados:

Šis tyrimas atskleidžia naują NP sudaryto chitozano imunomoduliacinį vaidmenį, kurį, kaip nustatyta, tiesiogiai įtakoja jo fizikinės ir cheminės savybės. Nepaisant to, šis tyrimas rodo vidinį be vaistų NP potencialą moduliuoti TNBC pacientų TME aplinką.

Už tyrimą atsakingas juridinis asmuo:

Autoriai.

Finansavimas:

Šį darbą remia STIFA dotacija (nr. 43254).

Atskleidimas:

Visi autoriai nepaskelbė interesų konfliktų.

Pirmasis SRF617, stipraus CD39 aktyvumo inhibitoriaus monoterapijos arba kartu su žmonėmis, I fazės tyrimas pacientams, sergantiems pažengusiais solidiniais navikais.

A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6, A. Alika6, R. Lis6, D. Rasco1, AT Salawu7, W. Chow4, A. Spreafico7.

1 Klinikinių tyrimų departamentas, START San Antonio, San Antonio, TX, JAV; 2 Klinikinių tyrimų skyrius, Andželo klinika ir tyrimų institutas, Los Andželas, CA, JAV; 3 Klinikinių tyrimų skyrius, Mary Crowley vėžio tyrimų centras, Dalasas, Teksasas, JAV; 4 Klinikinių tyrimų departamentas, Vilties miesto visapusis vėžio centras, Duarte, CA, JAV; 5 Medicininės onkologijos ir hematologijos skyrius, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Monrealis, QC, Kanada; 6 Klinikinės plėtros katedra, Paviršiaus onkologija, Kembridžas, MA, JAV; 7 Medicininės onkologijos ir hematologijos skyrius, Princesės Margaret vėžio centras, Torontas, ON, Kanada.

Fonas:

CD39, pagrindinis adenozino ašies fermentas, skaidantis ekstraląstelinį adenozino trifosfatą (ATP), yra reguliuojamas naviko mikroaplinkoje (TME). CD39 aktyvumo slopinimas sumažina adenozino kiekį ir padidina ATP lygį TME, paverčiant imunosupresinį TME į uždegimą skatinančią aplinką. SRF617 yra tiriamasis, visiškai žmogaus, anti-CD39 antikūnas, kuris jungiasi prie CD39 ir gali slopinti jo fermentinę funkciją.

Metodai:

Pts su pažengusiais solidiniais navikais buvo įtraukti į SRF617 (NCT04336098) 1 fazės dozės didinimo tyrimą, siekiant nustatyti preliminarų monoterapijos, taip pat kartu su gemcitabinu ir nab-paklitakseliu (GA) arba pembrolizumabu (P) saugą ir nustatyti tinkamas dozes. monoterapijos ir derinio išplėtimo kohortos. SRF617 buvo švirkščiamas į veną Q2W. Klinikiniai rezultatai buvo įvertinti RECIST v1.1, atlikta SRF617 PK ir PD analizė. Norint įvertinti CD39-specifinį ATPazės aktyvumą, buvo paimtos biopsijos prieš gydymą ir po gydymo.

Rezultatai:

Nuo 02021 m. rugsėjo 7 d. į bandymą buvo įtraukti 55 taškai: 20-80m. amžiaus grupė; 64 procentai moterų, 36 procentai vyrų; 44 procentai ECOG 0, 56 procentai ECOG I; 37 monoterapija, 9 SRF617 plius P ir 9 SRF617 plius GA. Vidutinis tyrimo laikas kiekvienoje grupėje buvo 10 savaičių. Dažniausi gydymo sukelti nepageidaujami reiškiniai (TEAE) taikant monoterapiją buvo nuovargis (35 proc.), pykinimas (22 proc.) ir vidurių užkietėjimas (19 proc.). Dažniausios TEAE P kohortoje buvo niežulys (33 proc.), viduriavimas, mialgija, anemija, kosulys ir galvos svaigimas (kiekviena po 22 proc.), o GA kohortoje – nuovargis (56 proc.), anemija, pykinimas ir sumažėjęs neutrofilų skaičius. ir trombocitų skaičius (kiekvienas po 44 proc.). DLT nepastebėta. Monoterapija RP2D buvo 1400 mg Q2W. Vienam pacientui, sergančiam kasos vėžiu GA kohortoje, kuris anksčiau progresavo vartojant FOLFIRINOX, buvo patvirtintas dalinis atsakas. PK yra linijinis ir stipriai koreliuoja su PD tiksliniu užimtumu.

Išvados:

Preliminarūs duomenys rodo, kad SRF617 yra gerai toleruojamas dozėmis, kurios palaiko visą tikslinį užimtumą per visą dozavimo intervalą, o tai palaiko plėtimosi kohortų pradžią. Bus pateikti atnaujinti saugumo duomenys, įskaitant pasirinktą (-as) dozę (-as) derinio išplėtimui, klinikinius rezultatus, FK/PD ir biopsijos analizę.

Klinikinio tyrimo identifikavimas:

NCT04336098.

Redakcinis pripažinimas:

Redakcinę pagalbą suteikė Phillips Gilmore Oncology Communications.

Už tyrimą atsakingas juridinis asmuo:

Paviršiaus onkologija, Kembridžas, MA, JAV.

Finansavimas:

Paviršiaus onkologija, Kembridžas, MA, JAV.

Atskleidimas:

A. Patnaik: finansiniai interesai, instituciniai, kiti, honorarai: Teksaso klinikinės onkologijos draugija (TxSCO); Finansiniai interesai, institucinis, patariamasis vaidmuo: Bayer; Finansiniai interesai, asmeninis, patariamasis vaidmuo: Bristol Myers Squibb; Finansiniai interesai, asmeninis, patariamasis vaidmuo: Genentech/Roche; Finansiniai interesai, asmeniniai ir instituciniai, patariamieji vaidmenys ir mokslinių tyrimų finansavimas: Merck; Finansiniai interesai, institucinis, patariamasis vaidmuo: Novartis; Finansiniai interesai, institucinis, patariamasis vaidmuo: Sietlo genetika; Finansiniai interesai, institucinis, patariamasis vaidmuo: „Silverback Therapeutics“; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: AbbVie; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Arcus Ventures; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas ar tyrimai: Astellas Pharma; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Corvus Pharmaceuticals; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, moksliniams tyrimams: Exelixis; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, moksliniams tyrimams: penkios pagrindinės terapijos; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Fochon Pharmaceuticals; Finansiniai interesai, instituciniai, finansavimas, moksliniams tyrimams: keturiasdešimt septyni; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Infinity Pharmaceuticals; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Klus Pharma; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Lilly; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, moksliniams tyrimams: Livzon; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Pfizer; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Pieris Pharmaceuticals; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: Plexxikon; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, tyrimams: paviršinė onkologija; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas, moksliniams tyrimams: Symphogen; Finansiniai interesai, institucinis, finansavimas.

For more information:1950477648nn@gmail.com