Apie ląstelių senėjimo evoliuciją
Apr 24, 2023
Abstraktus
Mintis, kadsenstančios ląstelėskurie yra priežastingai susiję su senėjimu, sulaukė didelio palaikymo iš išvadų, kadtokių ląstelių pašalinimas palengvina daugelį su amžiumi susijusių ligųirprailgina pelių gyvenimo trukmę. Nors dedamos pastangos terapiškai panaudoti tokius atradimus, svarbu paklausti, kokios evoliucinės jėgos galėjo lemti ląstelių senėjimo atsiradimą, kad geriau suprastume biologiją, kurią galime siekti pakeisti. Ląstelių senėjimas dažnai laikomaspriešvėžinis mechanizmasnes riboja ląstelių dalijimosi potencialą. Tačiau daugelis tyrimų parodė, kad senstančios ląstelės dažnai taip pat turikancerogeninių savybių. Tai sunku suderinti su paprasta idėjapriešvėžinis mechanizmas. Be to, kiti tyrimai parodė, kad ląstelių senėjimas yra susijęs su žaizdų gijimu ir audinių taisymu. Čia mes sujungiame šias išvadas ir idėjas ir aptariame galimybę, kad šios funkcijos gali būti pagrindinė ląstelių senėjimo evoliucijos priežastis. Be to, aptariame idėjągali kauptis senstančios ląstelės su amžiuminesImuninė sistematurėjorasti pusiausvyrą tarp klaidingų negatyvų(atsižvelgiant į kai kurias senstančias ląsteles) irklaidingi teigiami rezultatai(naikina sveikas kūno ląsteles).
RAKTINIAI ŽODŽIAI:Senėjimas, anti-senėjimo, ląstelių senėjimas, evoliucija, analitika
1|ĮVADAS
Praėjo 60 metų nuo tada, kai žmogaus diploidiniuose fibroblastuose buvo aptiktas ląstelių replikacinio senėjimo reiškinys (Hayflick & Moorhead, 1961). Tuo metu buvo priimtas požiūris, kad kultivuotos ląstelės augs neribotą laiką, jei joms bus sudarytos tinkamos sąlygos. Priėmus naujo atradimo pagrįstumą, buvo įrodyta, kad egzistuoja svarbus skirtumas tarp „normalių“ ląstelių, kurių gyvenimo trukmė yra ribota, ir piktybiškai „transformuotų“ ląstelių, kurios gali daugintis neribotą laiką. Nors menkai suprantamas, senėjimas buvo pasiūlytas kaip vidinio senėjimo, vykstančio ląstelių lygmeniu, įrodymas. Tai patvirtino pranešimai, kad ląstelių dauginimosi trukmė (išreikšta kaip populiacijos padvigubėjimo skaičius) buvo koreliuojama su (a) rūšies, iš kurios buvo išaugintos kultūros, ilgaamžiškumu (Röhme, 1981) ir (b) donoro amžiumi. iš kurių buvo paimtos biopsijos (Martin ir kt., 1970). Nors kilo abejonių dėl paprasto ryšio tarp organizmo senėjimo ir idėjos, kad ląstelės tiesiog išsenka iš dalijimosi potencialo (Cristofalo ir kt., 1998, 2004), priežastinio ryšio idėja išliko, nepaisant to, kad toks ryšys negalėjo atsirasti. dar bus rodomas in vivo. Todėl svarbi pažanga buvo žymenų, tokių kaip su senėjimu susijusios -galaktozidazės (SA- -gal) ir p16, atradimas (Campisi ir d'Adda di Fagagna, 2007; Collins ir Sedivy, 2003; Dimri ir kt.). , 1995). Jie buvo naudojami ne tik senstančioms ląstelėms nustatyti audiniuose, bet ir parodyti, kad jų daugėja su amžiumi in vivo (Burd ir kt., 2013; Yamakoshi ir kt., 2009). Atliekant tyrimus, skirtus įvairiems audiniams apžiūrėti, senų pelių vertės buvo nuo 2 iki 14 procentų (Biran ir kt., 2017). Tačiau nė vienas iš dabartinių žymenų vienareikšmiškai nenustato senstančių ląstelių, todėl senėjimą tikriausiai geriausia nustatyti kelių žymenų derinys, kol jo identifikavimas bus toliau išspręstas.
Kitas svarbus žingsnis buvo atradimas, kad replikacinį senėjimą gali sukelti telomerų – apsauginių struktūrų, dengiančių linijinių chromosomų galus, erozija (Harley ir kt., 1990). Telomerų erozija atsiranda dėl to, kad DNR polimerazės nesugeba kopijuoti pačių chromosomų galų. Lytinėse ląstelėse ir kai kuriuose kituose specializuotuose ląstelių tipuose šį apribojimą įveikia telomerazės veiksmai, tačiau fibroblastuose ir daugelyje kitų diferencijuotų ląstelių tipų telomerazės ekspresija yra išjungta. Iš pradžių tai leido manyti, kad senėjimas gali būti užprogramuotas procesas, kurio metu telomerai veikė kaip molekulinio laikrodžio forma. Tačiau prieš paprasto laikrodžio idėją buvo padaryta išvada, kad replikacinis senėjimas pasižymi ryškiu atskirų ląstelių dalijimosi potencialo heterogeniškumu populiacijoje ir net kloniškai gautose subpopuliacijose (Smith ir Whitney, 1980). Be to, evoliuciniai svarstymai prieštarauja ne tik užprogramuotam senėjimui, bet ir idėjai, kad tai turi vienintelę molekulinę priežastį (Kirkwood, 2005). Teorinis skirtingų molekulinio senėjimo mechanizmų (somatinių mutacijų, mitochondrijų disfunkcijos, telomerų erozijos) sąveikos modeliavimas parodė, kad pastebėtas ląstelių dalijimosi potencialų heterogeniškumas gali būti paaiškintas kelių kartu veikiančių mechanizmų veikimu (Sozou & Kirkwood, 2001). Dėl to buvo atlikti eksperimentiniai šios galimybės bandymai, kurie atskleidė, kad atsitiktinis mitochondrijų mutacijų poveikis (sukeliantis tarpląstelinį oksidacinį stresą, kuriam ypač jautrūs telomerai) gali lemti stochastinį telomerų skatinamo replikacinio senėjimo heterogeniškumą (Passos ir kt., 2007). Tuo pačiu metu buvo nustatyta, kad gali sukelti ne tik telomerų dilimas, bet ir įvairios žalingos sąlygos (oksidacinis stresas, DNR pažeidimas, radiacija ar tam tikrų onkogenų ekspresija), kurios visos yra susijusios su DNR pažeidimu tam tikra forma. ląstelių senėjimas (CS) (Campisi, 2013; Coppe ir kt., 2010; Gorgoulis ir kt., 2019).
Reaguojant į įrodymus, kad būdai, vedantys į senėjimą, pasirodė esąs sudėtingesni, nei buvo numatyta anksčiau, buvo dedamos pastangos sujungti bioinformatikos ir sistemų modeliavimo galią su funkcine genų reguliavimo analize. Tai atskleidė, kad egzistuoja dinaminė grįžtamojo ryšio kilpa, kurią sukelia DNR pažeidimo reakcija (DDR) ir kuri po kelių dienų uždelsa ląstelę į aktyviai palaikomą „gilaus“ ląstelių senėjimo būseną (Passos ir kt., 2010). Esminis šio atradimo bruožas buvo tas, kad ląstelių senėjimas buvo reguliuojamas procesas, siūlantis alternatyvų atsaką į žalą nei ląstelių „savižudybė“, žinoma kaip apoptozė. Nors apoptozė suteikė galimybę visiškai pašalinti pažeistą ląstelę, senėjimas leido ląstelei išlikti, tačiau visam laikui pašalino jos tolesnio dalijimosi potencialą. Be to, daugelis senstančių ląstelių yra labai atsparios apoptozės indukcijai (Childs ir kt., 2014). Iš pirmo žvilgsnio senėjimas ir apoptozė gali būti tiesiog vertinami kaip papildomos alternatyvos norint valdyti potencialiai žalingą įgytų ląstelių pažeidimo poveikį (Childs ir kt., 2014), ypač atsižvelgiant į vėžio riziką. Jei ląstelės tipas yra didelės rizikos, pavyzdžiui, kamieninė ląstelė, apoptozė jos visiškai pašalintų. Tačiau buvo tam tikrų požymių, kad apoptozės skatinimas paskatino greitesnį senėjimą, nes paspartino su amžiumi susijusį audinių ląstelių praradimą (Kirkwood, 2002; Tyner ir kt., 2002). Todėl buvo galima įsivaizduoti, kad gali susiklostyti aplinkybės, kuriomis pažeista ląstelė būtų geriau išsaugota, tuo pačiu užkertant kelią tolesniam dalijimuisi. Tačiau, žinoma, viskas niekada nebūna taip paprasta, kaip atrodo iš pirmo žvilgsnio. Jau buvo aišku, kad apoptozė turi daugiau vaidmenų nei apsauga nuo vėžio, nes ji yra būtina, pavyzdžiui, morfogenezės metu ir valdant autoimuninių reakcijų riziką hematopoezės metu. Ląstelių senėjimo metu svarbus atradimas buvo tai, kad dauguma senstančių ląstelių keičiasi, kad susidarytų „su senėjimu susietas sekrecijos fenotipas“ (SASP) (Coppe ir kt., 2010; de Keizer, 2017). SASP apima sudėtingo chemokinų, citokinų, augimo faktorių ir proteazių masyvo gamybą, kurios daro reikšmingą poveikį kaimyninėms ląstelėms, net įskaitant pavertimą naujomis senstančiomis ląstelėmis dėl vadinamojo „šališkojo“ efekto (Nelson ir kt. ., 2012; da Silva ir kt., 2018; Xu ir kt., 2017). Daugelis SASP padarinių yra neigiami: jis skatina lėtinį uždegimą, o tai savo ruožtu yra svarbus daugelio su amžiumi susijusių ligų veiksnys. Tačiau, kaip ir apoptozės atveju, senstančios ląstelės turi teigiamą poveikį vystymuisi, žaizdų gijimui ir audinių taisymui (Demaria ir kt., 2015; Gal ir kt., 2019; Gibaja ir kt., 2019; Ritschka ir kt., 2017).
Lūžis suvokiant senstančias ląsteles ir jų ryšį su senėjimu bei sveikata buvo pelių atradimas, kad tikslingas senstančių ląstelių pašalinimas, vadinamas „analizė“, padidino gyvenimo trukmę ir teigiamą poveikį sveikatai (Baar ir kt., 2017 m.; Baker ir kt., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya ir kt., 2018; Xu ir kt., 2018). Tačiau ląstelių senėjimas yra sudėtingas reiškinys, kuris toli gražu nėra visiškai suprantamas, kaip rodo naujausi atradimai, kad nepakeičiamų senstančių ląstelių pašalinimas kepenyse iš tikrųjų sutrumpina pelių gyvenimo trukmę (Grosse ir kt., 2020). Nepaisant to, dabar dedamos didelės pastangos ištirti, ar panašūs metodai galėtų pagerinti sveikatą senstant.
Atsižvelgiant į tai, kas jau žinoma apie ląstelių senėjimą, yra protinga apsvarstyti, kodėl ir kaip natūrali atranka galėjo suformuoti senstančių ląstelių vaidmenį mūsų kūne, tikintis, kad tai taip pat suteiks naujų įžvalgų apie būsimas gydymo galimybes.
1 PAVEIKSLAS Ląstelių senėjimas buvo pasiūlyta kaip kovos su vėžiu strategija. Tačiau su senėjimu susijęs sekrecinis fenotipas (SASP) turi daug neigiamų pasekmių (rodoma raudonai), kurias sunku suderinti su šia idėja.
2|EVOLIUCIJA IR SENĖJIMAS
Svarstant, kodėl ir kaip galėjo išsivystyti senėjimo ypatumai, pirmiausia reikia įvertinti tai, kad evoliucinė logika nepalaiko minties, kad pats senėjimas atsiranda dėl genetinės programos (Kirkwood ir Melov, 2011). Nors užprogramuoto senėjimo patrauklumas yra suprantamas, senėjimo negalima taip lengvai paaiškinti, jei išvis (Kowald & Kirkwood, 2016). Natūraliose populiacijose biologinė senatvė retai pasiekiama, todėl nėra prasmės tikėtis, kad evoliucija baigsis retai pastebimu procesu. Be to, senėjimas yra žalingas asmeniui, todėl natūrali atranka turėtų prieštarauti, o ne skatinti. Kūnas užprogramuotas išgyventi, o ne mirti. Tačiau kadangi natūraliose populiacijose retai pavyksta išgyventi iki senyvo amžiaus, evoliucinis spaudimas išlaikyti kūną pakankamai gerai, kad jis išliktų amžinai, nebūtų buvęs (Kirkwood, 1977; Kirkwood ir Holliday, 1979). Ši išvada, įkūnyta „vienkartinės somos“ teorijoje, yra ta, kad senėjimas atsiranda dėl laipsniško molekulinės ir ląstelių žalos kaupimosi dėl techninės priežiūros ir remonto apribojimų. Ta pati logika paaiškina, kaip skirtingoms rūšims, kai gamtinių pavojų poveikis yra skirtingas, techninės priežiūros ir remonto apribojimai būtų atitinkamai suderinti. Tai patvirtina įrodymai, kad ilgiau gyvenančių rūšių ląstelės paprastai yra geriau apsaugotos nei trumpiau gyvenančių rūšių ląstelės (Kapahi ir kt., 1999; Ma ir kt., 2016). Tai taip pat paaiškina, kodėl su žala susijusių ligų, tokių kaip vėžys, sergamumo amžiaus kreivės keičiasi atsižvelgiant į gyvenimo trukmę.
Tačiau tai, kad senėjimas savaime nėra užprogramuotas, neatmeta galimybės, kad antrinės senėjimo fenotipo pasekmės yra evoliucinio programavimo rezultatas. Žala yra visur esanti grėsmė visoms gyvoms sistemoms, todėl reikia tikėtis, kad prisitaikymas prie žalos yra esminis. Daugialąsčiuose organizmuose rizika organizmui, kylanti dėl atskirų ląstelių pažeidimo, yra atremta reguliuojamais atsakais, ypač apoptoze ir ląstelių senėjimu. Pagrindinį ląstelių senėjimo, kaip atsako į žalą, pobūdį taip pat pabrėžia tai, kad susiję genai žinduoliuose yra labiau konservuoti, nei būtų galima tikėtis atsitiktinai (Avelar ir kt., 2020). Žala taip pat atsiranda dėl sužalojimų ir infekcijų, kurių apsaugines reakcijas užtikrina imuniniai ir uždegiminiai mechanizmai. Nors šiuo metu didelis susidomėjimas yra susijęs su tokio atsako, kaip senėjimas, uždegimas ir apoptozė, pasekmės sveikatai vyresnio amžiaus žmonėms, svarbu suprasti, kad šių atsakymų kilmė turi būti ieškoma naudos, kurią jie suteikia jaunesniame amžiuje. Idėja, kad evoliucija galėjo sukurti bruožą, kuris yra geras jaunystėje, bet žalingas vėlesniame gyvenime, žinoma kaip „antagonistine pleiotropija“ (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).
Pradėjus nagrinėti, kaip natūrali atranka galėjo formuoti ląstelių senėjimo vaidmenį, abi pirmiau minėtos sąvokos – vienkartinė soma ir antagonistinė pleiotropija – bus svarbios. Sąvokos yra viena kitą papildančios, o ne išskirtinės.
3|LĄSTELIŲ SENSENCIJA KAIP KOVĖŽIO STRATEGIJA
Koks gali būti ląstelių senėjimo „tikslas“? Tiksliau suformulavus, koks galėtų būti selektyvus pranašumas, dėl kurio atsirado tiek daug rūšių? Šiandien populiariausia idėja yra ta, kad ląstelių senėjimas yra mechanizmas, padedantis slopinti vėžio vystymąsi (Sager, 1991). Šią idėją taip pat pasiūlė keletas kitų (Campisi, 2013; Campisi ir d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe ir kt., 2010) (ir nurodoma viduje) ir konceptualiai vizualizuojama 1 paveiksle. Pagal šį pasiūlymą streso ir žalos rūšys gali sukelti iki piktybinių ląstelių susidarymą. Ląstelių senėjimas yra mechanizmas, suvokiantis šią būseną ir užkertantis kelią tolesniam progresavimui į visišką piktybinę būseną, visam laikui ištraukiant ląstelę iš ląstelės ciklo.
Tačiau senstančios ląstelės turi savybę, kurią sunku suderinti su šiuo paveikslu. Jie rodo su senėjimu susijusį sekrecijos fenotipą (SASP), kurį sudaro sudėtingas chemokinų, citokinų, augimo faktorių ir proteazių kokteilis (Coppe ir kt., 2010; de Keizer, 2017). SASP gali turėti daugybę poveikių, kurių dauguma yra neigiami organizmo sveikatai (1 pav.). Pavyzdžiui, pašalinio stebėtojo efektas apibūdina tai, kad SASP parakrininis veikimas gali paversti kaimynines ląsteles į naujas senstančias ląsteles (Acosta ir kt., 2013; Nelson ir kt., 2012; da Silva ir kt., 2018; Xu ir kt. al., 2017), taip sustiprinant ir platinant pirminę senstančių ląstelių kartą, kad paveiktų nepažeistas sveikas ląsteles. Nors SASP sudėtis yra šiek tiek nevienalytė (Coppe ir kt., 2010), bendra savybė yra ta, kad jis skatina uždegimą (Campisi, 2013; Hernandez-Segura ir kt., 2018). Lėtinis uždegimas savo ruožtu yra svarbus daugelio su amžiumi susijusių ligų veiksnys, ir buvo įrodyta, kad senstančios ląstelės tiesiogiai ar netiesiogiai yra priežastinis ryšys su tokiomis ligomis kaip aterosklerozė, fibrozė, pankreatitas, osteoartritas, Alzheimerio liga ir medžiagų apykaitos sutrikimai (Pignolo). ir kt., 2020). Tačiau labiausiai stebina tai, kad senstančios ląstelės (per SASP) taip pat dalyvauja kancerogenezėje ir hiperplazinėje patologijoje (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem ir kt., 2018; Wang ir kt., 2017; Yanai ir Fraifeld, 2018). Jau kurį laiką buvo žinoma, kad ūminės žaizdos pagreitina auglių augimą jų kaimynystėje (Stuelten ir kt., 2008). Atsižvelgiant į tai, kad senstančios ląstelės dalyvauja žaizdų gijime (žr. kitą skyrių), tai dar vienas požymis apie SASP ir senstančių ląstelių priešnavikines savybes.
Kaip procesas, kuris inicijuoja arba skatina vėžį, gali išsivystyti kaip kovos su vėžiu strategija? Pateiktas paaiškinimas yra antagonistinė pleiotropija (Campisi, 2013; Campisi ir d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe ir kt., 2010). Jei mechanizmas turi teigiamą poveikį ankstyvame amžiuje, bet neigiamą poveikį vėlyvam gyvenimui, evoliucijos teorija prognozuoja, kad natūralios atrankos jėga mažėja su amžiumi, todėl toks bruožas gali turėti bendrą atrankos pranašumą (Williams, 1957). Taigi, jei ląstelių senėjimas užkerta kelią vėžiui jauniems gyvūnams, bet vėlesniame amžiuje taip pat skatina vėžį, ankstyva nauda gali būti didesnė už vėlesnį neigiamą poveikį, todėl senėjimas vis tiek gali išsivystyti.
Tačiau evoliucijos teorija taip pat numatytų, kad evoliucijos laikotarpiu ryšys tarp naudingo ir žalingo poveikio, jei įmanoma, nutrūksta. Tai reiškia, kad jei neigiamą poveikį, atsirandantį dėl SASP, galima atskirti (ty pašalinti) nuo teigiamo priešnavikinio ląstelių senėjimo poveikio, tikėtume, kad tai įvyks, nes tai padidintų bendrą kūno rengybą. Akivaizdus būdas tai pasiekti būtų tiesiog, jei senstančios ląstelės neturėtų susijusio sekrecinio fenotipo. Tiesa, šiuo atveju taip pat būtų paveiktas teigiamas SASP poveikis žaizdų gijimui ir audinių taisymui, tačiau ši funkcija galėtų būti deleguota kitiems ląstelių tipams. Panašiai, autokrininis senstančios būsenos sustiprinimas, kurį, atrodo, tarpininkauja kai kurie SASP komponentai (Acosta ir kt., 2008; Campisi, 2013; Hinds ir Pietruska, 2017; Kuilman ir kt., 2008), taip pat galėtų būti paverstas grynai intracelulinis signalizacijos kelias.
Be to, yra dar radikalesnis būdas išvengti neigiamo senstančių ląstelių ir SASP poveikio, kartu užtikrinant priešvėžinį mechanizmą. Ši alternatyva, žinoma, yra apoptozė. Jei ląstelė patyrė nepataisomų pažeidimų, ląstelė gali suaktyvinti savižudybės programą, kurios rezultatas yra pašalinimas iš organizmo nesukeliant uždegimo. Apoptozė yra veiksmingas kovos su vėžiu mechanizmas, o jos reguliavimo panaikinimas yra susijęs su daugeliu vėžio tipų (Pistritto ir kt., 2016). Apoptozė ne tik leidžia išvengti neigiamų SASP pasekmių, bet ir visiškai pašalina galimas iki piktybines ląsteles, o ne tik paverčia jas po mitozinėmis. Taigi atrodo, kad apoptozė yra kovos su vėžiu strategija, turinti daug mažiau problemų nei ląstelių senėjimas.
Be to, neseniai atlikta 279 žmogaus genų, susijusių su ląstelių senėjimu, analizė parodė, kad genai, skatinantys ląstelių senėjimą, statistiškai sutapo su ilgaamžiškumą mažinančiais genais, o ne su ilgaamžiškumą skatinančiais genais (Avelar ir kt., 2020). Tas pats tyrimas taip pat parodė, kad onkogenai reikšmingai sutampa su induktoriais ir senėjimo inhibitoriais. Tai nėra tai, ko būtų galima tikėtis iš gyvenimą prailginančio priešnavikinio mechanizmo.
4|CELLUL AR SENESCENCE KAIP AUDINIŲ TAISYMO IR REMODELIAVIMO MECHANIZMAS
Kaip paaiškinta paskutiniame skyriuje, idėja, kad ląstelių senėjimas išsivystė kaip kovos su vėžiu strategija, turi loginių problemų ir neatitikimų. Čia dabar pateikiame alternatyvų ląstelių senėjimo evoliucijos vaizdą, kuris lengvai paaiškina daugelį eksperimentinių stebėjimų ir atitinka evoliucijos teoriją. Iš esmės idėja grindžiama išvada, kad su senėjimu susijęs sekrecinis fenotipas (SASP) yra svarbus keliems biologiniams procesams, nesusijusiems su senėjimu, pavyzdžiui, ribojantiems kepenų fibrozę (Krizhanovsky ir kt., 2008), pagreitinantiems ir gerina žaizdų gijimą (Demaria ir kt., 2014, 2015), audinių regeneraciją (Ritschka ir kt., 2017) ir salamandrų galūnių regeneraciją (Yun ir kt., 2015). Be to, senstančios ląstelės taip pat aptinkamos embriogenezės metu viršūninėje ektoderminėje keteroje ir nervinėje stogo plokštelėje (Storer ir kt., 2013), vystantis placentai (Chuprin ir kt., 2013; Gal ir kt., 2019; Rajagopalan & Long, 2012), taip pat vidinės ausies vystymosi metu (Gibaja ir kt., 2019; Munoz-Espin ir kt., 2013) (neseniai apžvalgą taip pat žr. Rhinn ir kt., (2019)). Tačiau vietoj to, kad šie stebėjimai būtų laikomi šalutiniu poveikiu, jie gali būti laikomi atskaitos tašku, leidžiančiu pateikti kitokį ląstelių senėjimo evoliucijos paaiškinimą.
Kaip anksčiau pastebėjo kiti, senstančios ląstelės dalyvauja vystyme, taip pat audinių ir žaizdų gijime, todėl manome, kad tai yra jų evoliucijos varomoji jėga. Taigi terminas „senstanti ląstelė“ gali būti gana klaidinantis ir atitraukia dėmesį nuo pagrindinės šios ypatingos fiziologinės ląstelės būsenos užduoties. Senstančios ląstelės sukuriamos ne tik dėl telomerų dilimo, bet ir dėl daugelio žalos ir streso veiksnių, tokių kaip reaktyviosios deguonies rūšys, spinduliuotė ar chemoterapija (Campisi, 2013; Coppe ir kt., 2010). Tokie streso veiksniai gali atsirasti tiesiogiai audinių pažeidimo metu arba gali atsirasti dėl tokio pažeidimo. Bet kokiu atveju senstančios ląstelės sukuriamos audinių pažeidimo ir remodeliavimosi vietoje ir palaiko gijimo procesą per savo sekrecinį fenotipą. SASP sukelia uždegimą, pritraukia imunines ląsteles ir padeda imuninėms ląstelėms lengvai patekti į probleminę sritį per savo matricos metaloproteazes. Pagal šį scenarijų SASP nėra žalingas, bet tarnauja tam tikram tikslui. Todėl taip pat prasminga, kad senstančios ląstelės yra atsparios apoptozei, nes jos turi būti tol, kol baigsis gijimo procesas. Be to, būtų naudinga, jei senstančios ląstelės galėtų normalias savo kaimynystėje esančias ląsteles paversti senstančiomis ląstelėmis, kad būtų sustiprintas gijimo signalas. Tai gali paaiškinti pastebėtą senstančių ląstelių pašalinių žmonių poveikį (Acosta ir kt., 2013; Nelson ir kt., 2012; da Silva ir kt., 2018; Xu ir kt., 2017). Užbaigus žaizdų gijimą / audinių remodeliavimą, senstančios ląstelės pašalinamos. Paprastai tai atlieka imuninė sistema ir atrodo, kad procese dalyvauja įvairių tipų ląstelės – nuo makrofagų ir natūralių žudikų iki citotoksinių T ląstelių (Burton & Stolzing, 2018; Kale ir kt., 2020; Yun ir kt., 2015). ). Iš tiesų, pelėms, kurių imunitetas susilpnėjęs, turinčios defektų citotoksinių T ląstelių, išsivysto lėtinis uždegimas, daug greičiau kaupiasi senstančios ląstelės ir miršta 20 procentų anksčiau (Ovadya ir kt., 2018). Apoptozės ir ląstelių senėjimo evoliucinės šaknys siekia giliai. Buvo pasiūlyta, kad eukariotų apoptozė yra susijusi su endosimbiotine mitochondrijų kilme (Blackstone ir Kirkwood, 2003), tačiau įvairiose bakterijose taip pat galima rasti užprogramuotą ląstelių mirtį, siekiant padidinti kolonijos tinkamumą reaguojant į nepalankias sąlygas (Allocati ir kt. al., 2015). Panašiai ląstelių senėjimas riboto dalijimosi potencialo forma taip pat gali būti siejamas su vienaląsčiais organizmais, tokiais kaip mielės (Jazwinski, 1990) ir bakterijos (Stewart ir kt., 2005). Mūsų nuomone, abu mechanizmai atlieka svarbias ir viena kitą papildančias funkcijas suaugusiojo organizme (įvairių rūšių pažeidimų pašalinimas), taip pat vystymosi metu (žr. aukščiau). Didelį senstančių ląstelių vaidmenį audinių remodeliavimo ir regeneracijos metu patvirtina išvados, kad trumpalaikis SASP poveikis sukelia pirminių pelių keratinocitų de- ir transdiferenciaciją (Ritschka ir kt., 2017). Kartu su svarbiu senstančių ląstelių vaidmeniu salamandro galūnių regeneracijos metu (Yun ir kt., 2015) (kuris taip pat apima diferenciaciją) tai sustiprina idėją, kad pagrindinis ląstelių senėjimo vaidmuo yra žalos taisymas ir audinių modeliavimas.
5|SESENCIJA POMITOZINĖSE LĄSTELĖSE
Netikėtas naujausias atradimas yra tai, kad postmitozinės ląstelės (pvz., kardiomiocitai, neuronai, adipocitai, tinklainės ganglioninės ląstelės, osteocitai ir osteoblastai) senėjimo metu gali įgyti daugybę senstančių žymenų (Farr ir kt., 2016; Jurk ir kt., 2012; Minamino ir kt., 2009; Oubaha ir kt., 2016; Anderson ir kt., 2019). Svarbu tai, kad buvo įrodyta, kad senstančių postmitozinių ląstelių pašalinimas taip pat turi teigiamą poveikį šiems audiniams (Anderson ir kt., 2019; Farr ir kt., 2017; Ogrodnik ir kt., 2019). Nustatyta, kad senstančios postmitozinės ląstelės ekspresuoja tokius genus kaip p21 ir p16, dalyvaujančius ląstelių ciklo sustabdyme, ir turi SASP (Anderson ir kt., 2019; Farr ir kt., 2017; Jurk ir kt., 2012). Postmitozinio senėjimo atveju kalbame apie ląsteles, kurios yra galutinai diferencijuotos (jau išėjusios iš ląstelių ciklo), tačiau senėjimo metu paūmėja keli senėjimo žymenys. Esami įrodymai rodo, kad šis procesas yra atsitiktinės molekulinės žalos rezultatas, o tai, kad matomas nuo amžiaus priklausomas padidėjimas, rodo, kad keliai, tarpininkaujantys galutinei diferenciacijai, yra gana skirtingi.
Postmitozinių ląstelių senėjimo mechanizmai yra ne tokie aiškūs, tačiau buvo pasiūlyta, kad, kaip ir proliferacijai kompetentingose ląstelėse, mitochondrijų disfunkcija ir oksidacinė žala telomerų regionams gali būti varomieji veiksniai (Anderson ir kt., 2019). ). Žvelgiant iš evoliucinės perspektyvos, nėra akivaizdu, kodėl postmitozinėse ląstelėse būtų aktyviai pasirenkami senėjimo keliai. Jei ląstelių senėjimas yra kovos su vėžiu strategija, negalima tikėtis, kad tai bus po mitozinėse ląstelėse. Tačiau jei ląstelių senėjimas būtų bendras apsaugos nuo pažeidimo mechanizmas, jis taip pat būtų naudingas postmitozinėms ląstelėms. Imuninės ir kamieninės ląstelės, pritrauktos per SASP panašų fenotipą, gali padėti pašalinti audinių pažeidimus, kuriuose vyrauja postmitozinės ląstelės.
6|KODĖL SENSENTINGOS LĄSTELĖS KAUPJASI SU amžiu?
Senstančių ląstelių evoliucija, kaip aprašyta paskutiniame skyriuje, apima svarbias eksperimentines išvadas, tačiau ji dar nepaaiškina, kodėl šis ypatingas ląstelių tipas iš tikrųjų turėtų kauptis su chronologiniu amžiumi. Iš tiesų, kaip nurodyta pirmiau, turėtų būti tik labai mažas senstančių ląstelių lygis, atspindintis dinaminę pusiausvyrą tarp susiformavimo audinių taisymo/remodeliavimo metu ir imuninės sistemos pašalinimo atstatymo proceso pabaigoje.
Tačiau senstančios ląstelės kaupiasi su amžiumi, sukeldamos visus anksčiau aprašytus neigiamus padarinius. Kokia gali būti mechaninė šio kaupimosi priežastis? Deja, šiuo metu žinoma per mažai faktų, kad būtų galima pasiūlyti vieną konkretų mechanizmą, tačiau galimi keli tikėtini scenarijai. Šiame skyriuje trumpai aprašome kelis skirtingus scenarijus ir ištiriame pasekmes, naudodami kelis paprastus matematinius „žaislų“ modelius.
6.1|1 scenarijus: laikui bėgant imuninė sistema silpnėja
Paprasčiausias senstančių ląstelių padidėjimo paaiškinimas mūsų kontekste būtų manyti, kad imuninė sistema funkciškai silpnėja dėl senėjimo proceso (Aw ir kt., 2007). Pagal šį scenarijų senstančių ląstelių kaupimosi veiksnys (pirminis senėjimo procesas) lieka nežinomas. Tačiau gali būti naudinga sužinoti, kokių pasekmių galime tikėtis kaupimo proceso dinamikai. Šiuo tikslu darome prielaidą, kad senstančios ląstelės (SC) atsiranda pastoviu greičiu „k“ ir yra pašalinamos sąveikaujant su imunine sistema, IM(t), o „d“ yra pastovi, kontroliuojanti sąveikos stiprumą. . Kad viskas būtų paprasta, darome prielaidą, kad pačios imuninės sistemos funkcija tiesiog mažėja eksponentiniu laikotarpiu.
2 paveiksle parodyti tipiški modeliavimo rezultatai pagal šį scenarijų, kai skirtingos parametro „c“, kuris kontroliuoja imuninės sistemos irimo greitį, vertes. Nenuostabu, kad imuninės sistemos susilpnėjimas ilgainiui lemia netiesinį senstančių ląstelių kaupimąsi. Iš logaritminio pateikimo (2 pav. dešinėje) nesunku pastebėti, kad šis padidėjimas iš pradžių yra eksponentinis, o vėliau virsta tiesiniu kaupimu, kai IM(t) faktiškai tampa nuliu. Taip pat galima pastebėti, kad tik tuo atveju, jei nėra imuninės sistemos nuosmukio (c=0), pasiekiamas pastovus SC lygis, kurį nurodo k/d (čia 10−4).
2 PAVEIKSLAS Kreivės rodo tipišką ryšį tarp laiko (ty organizmo amžiaus) ir senstančių ląstelių lygio (SC) pagal 1 scenarijų. Kairėje pusėje esančiame diagramoje rezultatai rodomi tiesine skale, o dešinėje diagramoje rodoma SC logaritminė skalė. Naudoti parametrai buvo k=0.01 ir d=100 su nurodytomis c reikšmėmis. Šiam paprastam modeliui SC pateikiamas savavališkais vienetais
3 PAVEIKSLAS Kreivės rodo tipišką ryšį tarp laiko ir senstančių ląstelių lygio, SC pagal 2 scenarijų. Grafikas nubraižytas logaritmine skale ir parodo SC kaupimąsi įvairioms parametro p reikšmėms. Kiti naudojami parametrai buvo IM=1, k=0.01 ir d=100
