1 dalis. Vystymosi smegenų pažeidimo neurobiologijos susiejimas: Neuronų arborizacija kaip disfunkcijos reguliatorius ir galimas terapinis tikslas

ali.ma@wecistanche.com

Spustelėkite norėdamiCistanchežolė nuo Alzheimerio ligos

Pls spustelėkite čia, kad pamatytumėte 2 dalį

Ane Goikolea-Vives ir Helen B. Stolp *

Lyginamųjų biomedicinos mokslų katedra, Karališkasis veterinarijos koledžas, Londono NW{0}}TU, JK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Korespondencija: hstolp@rvc.ac.uk

Anotacija: Neurologinio vystymosi sutrikimai gali atsirasti dėl sudėtingo genetinės variacijos ir aplinkos spaudimo pagrindiniams vystymosi procesams derinio. Nepaisant šios sudėtingos etiologijos ir vienodai sudėtingų sindromų ir būklių, diagnozuotų pagal neurologinio vystymosi sutrikimo antraštę, spektro, šių būklių neuropatologijoje yra paralelių, kurios rodo, kad ląstelių pažeidimo ir disfunkcijos mechanizmai sutampa.Neuroninisarborizacija yra dendrito ir aksono išplėtimo procesas, kuris yra būtinas normaliai smegenų funkcijai palaikyti ryšį tarp neuronų. Neurologijos vystymosi sutrikimų atveju dažnai pranešama apie sutrikusią arborizaciją ir sinapsių susidarymą. Čia apibendriname įrodymus dėl sutrikusio neuronų arboristų patikrinimo, skirto citatai: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB, jungiantis vystymosi smegenų pažeidimo neurobiologiją:NeuroninisArborizacija kaip disfunkcijos ir galimo terapinio tikslo reguliatorius. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Akademinis redaktorius:

Giuseppe Lazzarino

Gauta: 2021 m. liepos 2 d

Priimta: 2021 m. liepos 28 d

Paskelbta: 2021 m. liepos 30 d

Leidėjo pastaba: MDPI išlieka neutralus dėl jurisdikcijos pretenzijų paskelbtuose žemėlapiuose ir institucinių ryšių.

Autorių teisės: © 2021 autorių. Licenciatas MDPI, Bazelis, Šveicarija. Šis straipsnis yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal sąlygas ir

Creative Commons sąlygas

Priskyrimo (CC BY) licencija (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

šiomis sąlygomis, daugiausia dėmesio skiriant žievei ir hipokampui. Be to, tiriame specifinius vystymosi mechanizmus, kuriaisneuronųarborizacija yra reguliuojama. Galiausiai aptariame pagrindinius reguliuotojusneuronųarborizacija, kuri gali būti susijusi su neurologinio vystymosi liga ir galimybe farmakologiškai modifikuoti arborizaciją bei formuotis sinapsiniams ryšiams, kurie ateityje gali duoti terapinės naudos.

Raktiniai žodžiai: dendritinė arborizacija; dendritinis stuburas; sinapsių susidarymas; neurologinio vystymosi sutrikimas; perinatalinis smegenų pažeidimas

1. Įvadas

Dendritinės pavėsinės, kartu su dendritiniais spygliuočiais dygliuotuose neuronuose, yra labai svarbūs reguliuojant tiek informaciją, kurią gauna neuronas, tiek šios informacijos apdorojimo ir veikimo būdus. Dėl to dendritinės arborizacijos arba dendritinių spyglių susidarymo pokyčiai daro didelį poveikį smegenų funkcijai. Tai liudija daugybė tyrimų, siejančių dendritų ir dendritinių stuburų pokyčius su neurologinio vystymosi, neuropsichiatrinių ir neurodegeneracinių sutrikimų kognityvinių ir elgesio simptomų sunkumu.

Dendrito susidarymas yra palyginti vėlyvas ir ilgalaikis vystymosi įvykis, po ilgo proliferacijos laikotarpio, kuris atitinka stereotipinį visų neuronų modelį. Jį lemia vidinių genetiškai reguliuojamų procesų derinys, ypač svarbus ankstyvosiose neurito išplitimo fazėse, kuriuos vėliau dinamiškai veikia daugybė išorinių ženklų, įskaitant nuo veiklos priklausomą reguliavimą [1–3]. Norint nustatyti galimus gydymo būdus, skirtus ištaisyti sutrikusią arborizaciją ir ryšį, esant neurologinio vystymosi sutrikimams, būtina suprasti genetinių ir aplinkos įvykių pasekmes dendritinei arborizacijai, šių sutrikimų priklausomybę nuo laiko ir struktūrinės ar funkcinės kompensacijos galimybes. kaip normalaus vystymosi dalis. Nors mūsų supratimas apie daugelį šių sričių daroma pažanga, vis dar trūksta apžvalgos ir informacijos, reikalingos norint pasiekti reikiamą terapinio atradimo pažangą, integracijos. Siekdami palengvinti šią pažangą, apžvelgsime ryšius tarp neurologinio vystymosi sutrikimų ir sutrikusio dendrito vystymosi, atsižvelgdami į galimas sutrikimo pasekmes neuroninių tinklų veikimui. Bus ištirti mechanizmai, kuriais grindžiami neurologinio vystymosi sutrikimų dendritinio ir sinapsinio tankio pokyčiai, ypač sutelkiant dėmesį į tuos mechanizmus, kurie žada terapinę intervenciją.

2. Sutrikusi neuronų arborizacija esant neurologinio vystymosi sutrikimams

NeuroninisMorfologija yra pagrindinis veiksnysneuronųryšį ir normalią smegenų funkciją [4,5]. Dendrito šakojimosi modelis, taip pat dendrito ir stuburo tankis, dydis ir morfologija lemia sinapsinio įvesties perdavimo, integravimo ir apdorojimo efektyvumą [5,6]. Daugeliui neurologinio vystymosi patologijų būdingi dendritiniai ir stuburo sutrikimai, apibendrinti 1 paveiksle [7–10]. Pavyzdžiui, smegenų pomirtiniai tyrimai su autizmu sergančių pacientų pranešė apie sumažėjusį dendritų išsišakojimą hipokampo CA1 ir CA4 regionuose [11], sumažėjusį dendritų skaičių dorsolaterinėje prefrontalinėje žievėje [12] ir padidėjusį stuburo tankį žievės piramidėje. neuronai [13]. Dendritinės anomalijos yra pagrindinė tokių sindromų, kaip Dauno sindromas, Reto sindromas, trapiojo X sindromas ir fenilketonurija, požymis; pacientų sumažėjo dendritinių pavėsinių skaičius ir ilgis, taip pat nenormali morfologija ir dendritinių spyglių skaičius smegenų žievėje (apžvelgta [14]). Sutrikimai, tokie kaip epilepsija ir trauminiai smegenų sužalojimai (TBI), kuriems būdingas eksitotoksiškumas, taip pat buvo susiję su nenormalia dendrito stuburo struktūra ir pasiskirstymu [15]. Epilepsija sergančių pacientų pomirtinės ataskaitos parodė sumažėjusį dendritinių šakų sudėtingumą, mažiau šakų, taip pat sumažėjusį stuburo tankį ir dendritinį patinimą III sluoksnio žievės piramidiniuose neuronuose [16]. Šių pacientų hipokampe buvo pastebėtos dendritinės varikozės ir dendritinių spyglių praradimas [17]. Perinatalinis hipoksinis / išeminis smegenų pažeidimas gali sukelti ilgalaikius neurologinius defektus arba naujagimio mirtį (apžvelgta [18]). Tyrimai su gyvūnais parodė, kad hipoksiniai-išeminiai reiškiniai lemia dendritinių spyglių nykimą, dendritinių varikozių atsiradimą, sumažėjusį dendrito ilgį ir dendrito išsišakojimą žiurkių žievės piramidiniuose neuronuose [19,20] ir avių žievės bei subkortikiniuose neuronuose [21–24]. .

1 pav. Scheminė diagrama, apibendrinanti su liga susijusius dendritinės arborizacijos ir stuburo formavimosi pokyčius. Neurotipinis neuronas sukuria sudėtingus išsišakojimus ir ilgus bei daugybę dendritų. Taip pat išsivysto gana stabilūs ir subrendę stuburai. Asmenims, sergantiems ASD, dažnai pastebimas sumažėjęs dendrito šakojimosi sudėtingumas ir padidėjęs nesubrendusių / dygliuotų spyglių buvimas bei padidėjęs stuburo tankis. Nustatyta, kad trapių X ir Retto sindromu sergančių pacientų neuronai turi trumpesnius ir mažiau gausius dendritus bei neįprastai ilgus ir plonus padidėjusio tankio stuburus. Pastebėta, kad pacientams, sergantiems epilepsija, neuronai sudaro trumpesnes ir mažiau išsišakojusias pavėsines, kuriose dažnai pasireiškia varikozės ir iškrypę stuburai, taip pat sumažėja stuburo tankis. Šizofrenija sergančių asmenų neuronai rodo sumažėjusį stuburo dydį ir nenormalų stuburo kaklą, mažesnes somas ir sumažėjusį dendritų skaičių. Asmenų, sergančių hipoksija / išemija arba TBI, neuronai sukūrė mažiau ir trumpesnius dendritus su varikoze ir susiaurėjimais, taip pat sumažėjo stuburo tankis ir buvo nenormalių stuburų. Pastebėtas sumažėjęs dendrito ilgis ir išsišakojimas, taip pat stuburo praradimas pacientų, sergančių AD ir PD, neuronuose. AD – Alzheimerio liga, ASD – autizmo spektro sutrikimas, PD – Parkinsono liga, TBI – trauminis smegenų pažeidimas.

3. Neuronų arborizacija ir sinapsių formavimasis kaip žievės grandinės formavimosi dalis

Ankstyviausios žmonių žievės grandinės susidaro prelate iki 5 nėštumo savaitės [25–28]. Prelato neuronai sukuria primityvius ir laikinus sinapsinius ryšius su gretimomis ląstelėmis, veikiančiomis kaip laikini taikiniai, kol atvyks migruojantys neuronai, kad sudarytų stabilesnius ryšius. Šie išankstiniai neuronai taip pat yra pirmieji neuronai, išsikišę už smegenų žievės. Kai vystosi žievės sluoksniai, neuronai sukuria trumpo ir tolimojo susisiekimo ryšius, kad sukurtų vietinius ir pasauliniu mastu susietus neuroninius tinklus. Vystymosi procesai po migracijos ir diferenciacijos iš pradžių sukelia pernelyg didelįneuronųarborizacija ir sinaptinis ryšys. Jas reikia patobulinti, pirmiausia dėl spontaniškos veiklos, o vėliau dėl išorinių dirgiklių priklausančios veiklos, kad būtų suformuotos ir sukurtos brandžios nervų grandinės [29]. Spontaniškasneuronųaktyvumas yra būtinas pradiniam jungiamumo vystymuisi ir pasiekia smegenų žievę talamokortikiniu keliu net nepasibaigus radialinei žievės neuronų migracijai [30]. Sėkliniai tyrimai, atlikti kačių prenatalinių kačių regėjimo sistemoje, parodė, kad spontaniško veikimo potencialo užsikimšimo prieš akis atmerkimas sutrikdė normalų tinklainės ganglioninių ląstelių [31] ir talamokortikinio kelio neuronų išsišakojimą, o tai lėmė nenormalų akių dominavimo formavimąsi. stulpeliai pirminėje regėjimo žievėje [32]. Besivystančioje pelių somatosensorinėje žievėje, prieš gaunant bet kokius jutimo dirgiklius, spontaniško aktyvumo, kilusio iš talamo, nebuvimas sukelia žievės pernelyg sužadinimo grandines ir nenormalų funkcinių stulpelių struktūrų vystymąsi [33].

Kai smegenys bręsta ir pradeda gauti jutimo įvestį, sinapsių skaičius, tipas ir stiprumas skiriasi dėlneuronųveikla. Šis neuronų aktyvumas ne tik leidžia įtraukti unikalią informaciją į neuronų modelius, bet ir skatina grandinės tobulinimą ir yra būtinas kuriant brandžią grandinę. Po gimimo dendritinė morfogenezė yra ypač jautri nuo veiklos priklausomiems įvestims, todėl labai svarbu nustatytineuronųdendritinė struktūra ir nustatytinų jungčių tipas [34]. Be to, dendritinės šakos gali persitvarkyti reaguodamos į žalą, padarytą dėl sužalojimo ar ligos. Gebėjimas persitvarkyti ir prisitaikyti prie pokyčių vadinamas plastiškumu, ir įrodyta, kad jis egzistuoja visą suaugusiųjų gyvenimą [35, 36].

Per pirmuosius 18 gyvenimo mėnesių didėja dendritinės morfogenezės ir sinaptogenezės greitis, o vystymosi procesai, tokie kaip nuo patirties priklausomas sinapsių pertvarkymas ir genėjimas, artėja prie kritinio laikotarpio, kai buvo pasiūlyta netinkamo laiko ir greičio, dėl kurio gali išsivystyti keletas neurologinio vystymosi sutrikimų. sutrikimai [26,37,38]. Dendritinį ir sinapsinį genėjimą lemia neuronų, mikroglijų ir astrocitų sąveika [39]. Genėjimas vyksta dviem etapais: iškart po gimimo – ankstyvoje vaikystėje – siekiant užtikrinti teisingą jutimo grandinių formavimąsi; ir pereinant iš vaikystės, paauglystės ir pilnametystės prie grandinių, susijusių su aukštesnėmis pažinimo funkcijomis, įskaitant savireguliaciją, pertvarkymas [39, 40]. Nenormalus genėjimas sukelia nenormalią dendritinę arborizaciją ir sinapsinę funkciją.

Įdomu tai, kad dendrito brendimas ir kai kurių neurologinio vystymosi sutrikimų elgesio simptomų raiška yra tarpusavyje susiję [41]. Pavyzdžiui, autizmo spektro sutrikimo (ASD) atsiradimas atitinka dendritinį augimą ir arborizaciją ankstyvoje vaikystėje [42] ir dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimo (ADHD) simptomų pasireiškimą vidurinėje ir vėlyvoje vaikystėje bei šizofreniją vėlyvoje paauglystėje. dendritinis ir sinapsinis genėjimas [40,41]. ASD patologija buvo susijusi su sutrikusia sužadinimo / slopinimo pusiausvyra ir nenormaliu aukštesnio laipsnio asociacijos sričių ryšiu [43]. Kadangi ASD dažnai lydi padidėjęs smegenų dydis per pirmuosius 3 gyvenimo metus, buvo manoma, kad tai gali būti dėl dendrito peraugimo arba genėjimo ir normalaus ląstelių skaičiaus palaikymo trūkumo [42]. ADHD ir Tourette sindromas atsiranda vėlai vaikystėje ir jiems būdingas nepakankamas nervinių grandinių ryšys, susijęs su savireguliacija ir slopinimu. Taip pat buvo įrodyta, kad pacientai, sergantys ADHD, didžiausią žievės storį pasiekia vėliau nei jų neurotipiniai kolegos [44]. Šizofrenija paprastai prasideda paauglystėje arba jauname amžiuje. Šizofrenija sergantiems pacientams brendimo metu žievės plonėjimas vyksta greičiau ir išplinta į gretimus regionus, palyginti su atitinkamo amžiaus kontroliniais pacientais [45]. Siūloma, kad per didelio retėjimo priežastis yra sumažėjęs dendritų išsišakojimas ir sumažėjęs ląstelių skaičius, arba dažniau dėl pernelyg didelio sinapsinio genėjimo ar netaisyklingo sinapsinio pertvarkymo [46, 47]. Iš šios informacijos galime daryti išvadą, kad nesugebėjimas išlaikyti tinkamo dendrito brendimo sukelia nenormalųneuronųfunkcijos ir grandinės sukūrimas, o tai galiausiai lemia netipinių elgesio simptomų, susijusių su neurologinio vystymosi sutrikimais, vystymąsi. Šiame kontekste dabar svarbu atsižvelgti į konkretų dendritinių brendimo įvykių laiką ir juos pagrindžiančius signalizacijos mechanizmus.

4. Neuronų arborizacijos ir sinapsių formavimosi vystymosi laikas ir reguliavimas

Subrendusių neuronų morfologijai būdinga daugybė labai išsišakojusių procesų, kurie tęsiasi nuo ląstelės kūno. Šie neuritai iš pradžių panašiu būdu, prieš specializaciją, išsiplečia į aksonus ir dendritus, o stuburo formavimasis yra vėlyvosios dendritinės specializacijos dalis dygliuosiuose neuronuose [2, 3, 8]. Dendrito arborizacijos fazes galima apibendrinti kaip (i) augimą (būdinga pradine lėta faze ir vėlesniu greitu pailgėjimu), po kurio (ii) dinaminis išplėtimas ir susitraukimas, vedantis į galutinį (iii) dendrito stabilizavimo periodą (2 pav. ) [2]. Be šiųneuronųnuo priklausomų procesų, yra ilgesnis genėjimo laikotarpis, kuris ypač priklauso nuo aplinkos ženklų (apžvelgta [1]). Todėl yra stereotipinis dendritinės arborizacijos elementas, nors įvykių laikas skiriasi tarp atskirų ląstelių tipų, smegenų regionų ir rūšių.

2 pav. Scheminė diagrama, apibendrinanti lyginamąjį laikotarpį, per kurį įvyksta pagrindiniai dendritinės arborizacijos įvykiai. Dendritinis šakotis prasideda nuo pirminės šakos formavimosi, iškart po toneuronųmigracija į galutinę padėtį. Tada vyksta šakojimosi procesai, kurių metu susidaro antrinės ir tretinės šakos, taip pat šakos pailgėjimas. Per šį laikotarpį iš pradžių susidaro dendritiniai spygliai, o vėliau ir sinapsės. Dendritinių šakų, spygliuočių ir sinapsių pertvarkymas ir stabilizavimas vyksta gana vėlai vystymosi procesuose. Lyginamasis šių įvykių laikotarpis parodytas pelėms, avims, nežmoginiams primatams ir žmogaus smegenims. E – embriono diena, GW – nėštumo savaitė, P – postnatalinė diena.

4.1. Dendrito vystymosi eiga ir laikas

Duomenys, surinkti iš daugelio rūšių, rodo bendrą dendrito plėtimosi modelį ankstyvaisiais gyvenimo metais, kai dendritinių šakų pailgėjimas ir didėjantis šakų sudėtingumas koreliuoja su sinaptiniu formavimusi. Šis procesas stabilizuojasi prieš pertvarkymo ir sinapsinio genėjimo laikotarpį ankstyvoje paauglystėje, nes suaugusiems susidaro arborizacijos ir sinapsinio ryšio modeliai (žr.2). Tipiški ankstyvo išsišakojimo modeliai, vizualizuoti naudojant Golgi dažymą, rodo vieną viršūninį pirminį dendritą kartu su 3–9 baziniais dendritais [48]. Jie tęsiasi pasibaigus migracijai, o pagrindinis migracijos kraštas šiuo metu pereina nuo pirminio viršūninio neurito. Atrodo, kad perėjimą nuo migracijos prie dendritinio išplėtimo, bent jau pelėms, palengvina Sox11 slopinimo pašalinimas ankstyvoje postnatalinėje žievėje.49]. Aksonas paprastai specializuojasi iš bazinio neurito, o likusieji prisideda prie dendritinio medžio. Žmogaus smegenyse pirmasis dendritinis išsišakojimas pastebėtas 16–26 nėštumo savaitę, pailgėjantis iki 36 savaičių.50,51], o nusistovėjusi, nors ir pradinė, dendritinė struktūra yra tam tikru laikotarpiu, kai žievės neuronai sudaro 30–55 procentus didžiausio jų ilgio.52]. Panašiai nustatyta arborizacija buvo aprašyta nežmoginiams primatams [53]. Atrodo, kad žievės neuronuose baziniai dendritai savo sudėtingumą nustato anksčiau nei viršūniniai dendritai, o po termino baziniuose dendrituose nenustatoma jokių naujų šakų.52]. Pelės smegenyse šie žingsniai dažniausiai vyksta pirmą savaitę po gimdymo, o išsišakojimas iš esmės atitinka žmogaus terminą, maždaug pogimdyminę dieną (P) 7-10 (žr. palyginamuosius duomenis [49,54–56] kaip pavyzdžiai). Avims, kitam dažnam gyvūnui, modeliuojančiam vystymosi smegenų pažeidimą, dendritų formavimasis žievėje prasideda maždaug {{0}},7–0,85 nėštumo laikotarpiu (žr. duomenis [21,23,24]).

Žmogaus prefrontalinėje žievėje esančių V sluoksnio neuronų analizė rodo, kad yra greita dendrito išsiplėtimo ir šakojimosi fazė, kuri tęsiasi iki 5 metų.57]. Po to seka ilgas vietinis dinaminis dendritinių šakų pertvarkymo laikotarpis. Dauguma duomenų apie šį dinaminio pertvarkymo laikotarpį gaunami iš graužikų ar ląstelių kultūros tyrimų, kuriuose tiriami molekuliniai mechanizmai, reguliuojantys šiuos dendritinės arborizacijos etapus (aptarta toliau). Taip pat yra daug darbo su zebrais, naudojant genetiškai patobulinto laiko intervalo vaizdavimo galimybes, kad būtų galima atrinkti konkrečius vystymosi įvykius. Nors šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama žinduolių smegenų išvadoms, zebrų duomenys yra svarbus šios srities papildymas ir yra apžvelgtas [.58]. Duomenys iš pelių smegenų aiškiai rodo pirminių šakų susidarymą P10, toliau plėtojant antrines ir tretines šakas iki maždaug P40 [50]. Naujagimio žmogaus smegenyse galima aptikti dendritinės arborizacijos skirtumus tarp žievės sričių, o pirminė motorinė žievė, regis, išsivysto pirmiausia (remiantis ilgesnių dendritų ir didesnio dendritinių spyglių skaičiumi).59]. Panašu, kad sinapsinis tankis regėjimo ir klausos srityse išsivysto gana anksti [60]. Atrodo, kad abiem atvejais prefrontalinė žievė atsilieka nuo brendimo, o dendritinės šakos yra mažiau sudėtingos.52] ir sumažėjęs sinapsių skaičius ankstyvame gyvenime [60]. Šimpanzių smegenų duomenys rodo panašų brendimo modelį: prieškaktinės žievės neuronai ir toliau yra mažiau sudėtingi iki paauglių genėjimo, nors galiausiai jų išsišakojimas yra sudėtingesnis nei neuronų kituose žievės regionuose.53].

Įrodymai dėl lyčių skirtumų dendrito arborizacijoje pradeda augti, remiantis in vivo ir in vitro tyrimų mišiniu. Šie tyrimai rodo, kad pelių patinų hipokampo neuronų dendritinės arkos, esant P28, yra aiškiai padidėjusios, palyginti su jų kolegomis patelėmis.61]. Šis rezultatas buvo pakartotas pirminėjeneuroninis-glialiniskultūros iš P0 hipokampo audinio toje pačioje pelės padermėje ir atrodė bent iš dalies priklausomos nuo estrogenų [61]. Šie dendritinių pavėsinių formavimosi skirtumai tarp vyrų ir patelių gali padėti paaiškinti gerai atpažįstamus lyčių skirtumus pateikiant ir diagnozuojant neurologinio vystymosi sutrikimus. Nors Keil ir kt. (2017) šiuos lyčių skirtumus sieja su estrogenų receptorių aktyvavimu.61], Beyer ir Karolczah (2000) tyrimas dėl pirminės pelės vidurinės smegenų dopaminerginės sistemos.neuronųkultūros rodo, kad estrogenai taip pat gali stimuliuoti neuronų augimą nepriklausomai nuo

estrogeno receptorius, užuot priklausomas nuo cAMP ir PKA gauto CREB fosforilinimo [62]. Be to, yra keletas tyrimų su pelėmis įrodymų, rodančių, kad lyties skirtumai mikroglijų raidoje (įgimtas ir po uždegimo) gali prisidėti prie pastebėtų skirtumų.neuronųarborizacijos ir sinapsės skaičius [63].

4.2. Dendritiniai stuburai ir sinaptinis vystymasis

Dendritiniai spygliai yra mikroskopinės membranos išsikišimai, sudaryti iš jautraus postsinapsinio sinapsių skyriaus smegenyse.15]. Stuburuose yra neurotransmiterių, neuropeptidų, receptorių, signalinių molekulių, jonų kanalų ir kitų baltymų, dalyvaujančių sinaptiniame perdavime. Naujai susiformavusiems dendritams trūksta sinapsių ir spygliuočių. Spinogenezės metu iš dendritinės pavėsinės išnyra ploni pirštus primenantys dinamiški išsikišimai, vadinami filopodijomis. Šios filopodijos gali sudaryti nesubrendusias sinapses, kai jos liečiasi su aksonais; sinapsės gali vykti per visą filopodiumo ilgį ir prie jo pagrindo ir gali priimti kelias sinapses [64]. Vykstant spinogenezei, filopodijų ilgis ir dažnis mažėja, o dendritai iš atitrauktų filopodijų pradeda gaminti plonus, stambius ir subrendusius grybo formos dyglius.65].

Dendritinis stuburas formuojasi ant dygliuotų neuronų, kai po natūralaus vėlavimo atsiranda dendritinės šakos, o nesubrendę stuburai žmogaus hipokampo neuronuose aptinkami 36 nėštumo savaitę, kai yra daug dendritinių šakų.50]. Tikėtina, kad stuburo formavimasis žievėje įvyks dar anksčiau, nes sinapsės gali būti aptiktos jau nuo 27 savaičių po pastojimo, svyruoja nuo 3 iki 10 sinapsių/100 um, priklausomai nuo žievės srities.60]. Sinapsinis tankis padidėja iki maksimumo (~ 60 sinapsių/100 um) maždaug 4 metų amžiaus, o vėliau mažėja paauglystėje iki maždaug 35 sinapsių/100 um.60]. Pelės žievėje stuburai aiškiai yra nesubrendę iki P10 ir akivaizdžiai subrendę iki P20 [54]. Sinapsės aptinkamos iš P5, greitai didėja iki didelio stabilaus skaičiaus tarp P10–17 [66]. Sinapsių formavimosi modeliai įvairiose smegenyse skiriasi, prasidedantys anksčiau vidiniuose žievės sluoksniuose (V, VI), palyginti su išoriniais (II, III), po žievės vystymosi iš vidaus.60].