2 dalis: Astrocitų glikogenas ir laktatas: naujos įžvalgos apie mokymosi ir atminties mechanizmus
Mar 14, 2022
Daugiau information:ali.ma@wecistanche.com
Spustelėkite į Cistanche DHT, kad gautumėte atminties
Glikogenolizė ir laktatas yra svarbūs susijaudinimo / streso sukeltai atminties konsolidacijai
Įvykis ilgą laiką gerai įsimenamas, jei jis yra įterptas į emocijas. Emocinis susijaudinimas veda prie išsamesnių ir ilgalaikių prisiminimų, o streso hormonų adrenalino (taip pat žinomo kaip epinefrinas) ir kortizolis (graužikų kortikosteronas) pakanka tarpininkauti ir moduliuotiatmintiskonsolidacija (McGaugh 2015).
Kadangi epinefrinas laisvai nepraeina pro kraujo ir smegenų barjerą (BBB), jis gali moduliuotisatmintiskonsolidacija aktyvuojant β adrenerginius receptorius, esančius periferiškai ant vagalinių afferentų, išsikišusių į vienišo trakto branduolį smegenų kamiene. Noradrenerginės projekcijos iš šio regiono daro įtaką neuronų aktyvumui kituose smegenų regionuose, įskaitant amygdalą ir hipokampą (Miyashita ir Williams 2004; Williams et al. 2000). Atsižvelgiant į tai, noradrenalino (NA) kiekio padidėjimas hipokampe buvo pastebėtas invivoino žiurkėms jau praėjus 20 minučių po periferinio epinefrino injekcijos, pasiekiant aukščiausią tašką praėjus valandai po vartojimo, ir šį poveikį visiškai užblokuoja lidokaino injekcija į vienišo trakto branduolį (Miyashita ir Williams 2004). Svarbu tai, kad neuronai, atsirandantys iš vienišo trakto branduolio, projektuojasi į locus coeruleus, sritį, kuri išlaisvina NA stimuliacijos ir susijaudinimo metu (Gibbs et al. 2010; Lopes ir kt. 2016; Sara 2009; Sara ir kt. 1994).
Žinduolių smegenyse, taip pat kultivuotuose astrocituose NA stimuliuoja glikogenolizę (Magistretti 1988; Quach et al. 1988; Subbarao ir Hertz 1990). Norint moduliuoti, pakanka taikytiNAatmintiskonsolidacija aktyvuojant α ir β adrenerginius receptorius (βAR), esančius smegenų regionuose, tokiuose kaip amygdala ir hipokampas (Roozendaal ir McGaugh 2011). Kadangi buvo pranešta, kad βAR blokatoriai, tokie kaip propranololis, trukdoatmintiskonsolidacija ir stiprinimas graužikams ir žmonėms (Cahill et al. 1994; Dornelles et al. 2007; Przybyslawski et al. 1999), taip pat buvo pasiūlytas kaip galimas nerimo sutrikimų, tokių kaip panikos sutrikimas ir potrauminio streso sutrikimas, gydymas (Ravaris et al. 1991; Vaiva et al. 2003), NA veikimas per šiuos receptorius yra ypač įdomus.
Žiurkių hipokampe, kuris reikalingas aiškių/epizodinių prisiminimų įtvirtinimui, vyrauja β1ARs; taip pat yra ir β2ARs, ir β3AR, nors jie pasiskirsto skirtingai (Milner et al. 2000; Vaivorykštė ir kt. 1984; Summers et al. 1995), teigiantis, kad dviejų tipų receptoriai gali turėti skirtingus vaidmenis. Įvairūs eksperimentai su NA ar βAR antagonistais (pvz., propranololiu) parodė, kad βAR atlieka vaidmenis žmonių ir graužikų atminties kodavime, moduliacijoje ir paieškoje (Cahill et al. 1994; Przybyslawski ir kt. 1999; Summers et al. 1995). Tyrimai su pelėmis, kurioms trūksta β1AR arba kurios buvo gydomos selektyviais β1AR agonistais ar antagonistais, atskleidė svarbų šio receptoriaus potipio vaidmenį tiek sinapsės plastiškumui, tiek atminčiai, ypatingą dėmesį skiriantatmintispaieška (Murchison et al. 2004; Ramos ir kt. 2005; Winder et al. 1999). Kita vertus, genetinis β2AR ištrynimas pelėms kenkiaatmintismoduliacija streso ar kortikosterono būdu, taip pat pablogina hipokampo plastiškumą, atitinkantį β2AR vaidmenį amygdaloje ir jo moduliacinį poveikį hipokampui ir prefrontalinei žievei (Roozendaal ir McGaugh 2011; Schutsky ir kt. 2011; Zhou ir kt. 2013).
Apskritai, funkcinis βAR indėlis įatmintismanoma, kad procesai daugiausia atsiranda dėl jų poveikio neuronams, todėl jie buvo tiriami daugiausia neuronų / sinapsių modeliuose (O'Dell et al. 2015). Tačiau, be to, kad jie išreiškiami neuronų prieš ir postsinaptiniuose skyriuose, βARR taip pat randami kituose ląstelių tipuose, ypač astrocituose (Catus et al. 2011; Mantyh ir kt. 1995; Shao ir Sutinas 1992; Zhu ir Kimelberg 2004). Konkrečiau, buvo pasiūlyta, kad β2ARs nervų sistemoje daugiausia išreiškiami glia (Cash et al. 1986; Catus ir kt. 2011; Mantyh ir kt. 1995; Waeber et al. 1991), o β1ARs daugiausia randama neuronuose, sinapsinėse sankryžose (Cash et al. 1986; Mantyh ir kt. 1995; Waeber ir kt. 1991). Šis pasiūlymas kelia klausimus, kuris βAR potipis (β1AR arba β2AR) ir kurios βAR ekspresuojančios ląstelės tarpininkauja hipokampo atminties konsolidacijai.
Be to, β2adrenerginiai receptoriai (β2AR) vaidina lemiamą vaidmenįatmintiskonsolidacija paukščių žievėje ir farmakologiniai eksperimentai, apjungiantys βAR antagonistus ar agonistus, paskatino Hertzą ir Gibbsą padaryti išvadą, kad β2AR skatinama glikogenolizė yra būtina atminties formavimuisi (peržiūrėta Gibbs 2016).
Neseniai atliktuose tyrimuose siekėme nustatyti, ar βAR indėlis į hipokampąatmintiskonsolidacija apima mechanizmus, susijusius su glikogenolizėmis ir astrocitiniu metabolizmu. Naudodamiesi savo IA paradigma jaunoms suaugusioms žiurkėms, mes nustatėme, kad dvišalės propranololio injekcijos į nugaros hipokampą žymiai pablogėjo ilgą laikąatmintisir kad šis sutrikimas nebuvo atšauktas po priminimo šoko, sukelto kitame kontekste, o tai rodo, kad hipokampe yra būtini βARatmintisKonsolidavimo. Propranololis taip pat išblaškė mokymosi sukeltą plastiškumo mechanizmų, tokių kaip pCREB, pCamKIIα ir Arc indukcija, indukciją. Tiek elgesio, tiek molekulinius sutrikimus išgelbėjo L laktatas, bet ne lygiavertė gliukozės koncentracija. Šie rezultatai parodė, kad iš astrocitų gauto laktato (t. Y. Laktato, gauto iš glikogenolizės astrocituose) gamyba yra nukreipta į propranololį. Norėdami nustatyti, kuris iš β1- ir β2ARR gali būti įtrauktas į nuo treniruočių priklausomus elgesio ir molekulinius pokyčius, mes sistemiškai suleidome arba β2AR selektyvų antagonistą ICI-118,551, arba β1AR selektyvų antagonistą betaksololį prieš treniruotę, o tada atlikome hipokampo mikrodializės eksperimentus. Rezultatai atskleidė, kad tiek nuo treniruočių priklausomą laktato išsiskyrimą, tiek atminties sulaikymą žymiai užblokavo β2AR antagonistai, bet ne β1AR. Taip pat dvišalės tų pačių antagonistų injekcijos į nugaros hipokampą patvirtino, kad β2AR antagonistai, bet ne β1AR, sutrikdė atminties sulaikymą. Poveikis atminties išlaikymui išliko. Kartu šie duomenys parodė, kad hipokampe β2AR, o ne β1AR, prisideda prie IA atminties konsolidavimo ir kad jie tai daro įtraukdami mechanizmus, kurie kontroliuoja laktato lygio padidėjimą hipokampo ekstraląstelinėje erdvėje po treniruotės. Mūsų ankstesni eksperimentai, rodantys, kad mokymosi sukeltą laktato padidėjimą blokuoja DAB (Suzuki et al. 2011), leido mums padaryti išvadą, kad nuo β2AR priklausomas laktato lygio padidėjimas, kurį sukelia mokymas, kyla iš glikogenolizės.
Naudodami ligandų surišimo autoradiografiją (nesant specifinių antikūnų, kuriems mes plačiai patikrinome, bet negalėjome rasti), mes nustatėme, kad β2AR pasiskirstymas hipokampe labai sutapo su astrocitų žymens glialinio fibririlinio rūgštinio baltymo (GFAP) pasiskirstymu, vizualizuotu imunohistochemijos būdu, vėl palaikydami idėją, kad β2AR yra praturtinti astrocitais, o ne neuronais (Gao et al. 2016). Naudodami astrocitus arba neuronų selektyvų adeno-susijusį virusą (AAV), kurį kontroliuoja modifikuotas GFAP arba sinapsinui būdingas promotorius, mes išreiškėme antisąmoningas arba trumpų plaukų segtuko (shRNR) sekas, kad žymiai sumažintume β2AR ekspresiją astrocituose arba neuronuose. Mes nustatėme, kad astrocitinis, bet ne neuroninis, β2AR išmušimas lėmė nuolatinįatmintisSutrikimų. Šį sutrikimą visiškai išgelbėjo L-laktatas, pateikdamas įrodymų, leidžiančių daryti išvadą, kad hipokampo astrocituose išreikšti β2AR - per laktato gamybą - bet ne β2AR išreikšti neuronai, yra labai svarbūs ilgalaikiam atminties formavimuisi.
Įdomu pastebėti, kad ir viščiukuose β2ARR anksčiau buvo apibūdintas kaip kritinis βAR potipis, dalyvaujantis glikogenolizėje, nepaisant to, kad βAR potipių pasiskirstymas nesieja viščiukų ir žinduolių smegenyse (Hutchinson et al. 2007), o tai rodo, kad astrocitų išreikštos β2AR gali turėti išsaugotą vaidmenį reguliuojant glikogenolizę. Atsižvelgiant į bendrą β2ARR vaidmenį glikogenolizėje, laktato gamyba iš aerobinės glikolizės kartu su β2AR stimuliacija taip pat buvo nustatyta raumenų metu šoko būsenų, susijusių su sumažėjusia ar palaikoma kraujotaka, metu (Levy et al. 2008).
Dar reikia nustatyti, ar laktatas gaminamas tik glikogenolizės būdu ir (arba) taip pat iš gliukozės importo ir tiesiogiai patekusio į glikolizę. Nepaisant to, mūsų duomenys, susiję su hipokampo β2AR, o ne β1AR, inatmintiskonsolidacija kartu su pastebėjimu, kad laktato tiekimas gelbsti IA atminties sutrikimą, kurį sukelia hipokampo astrocitinis β2AR išmušimas, sustiprina išvadą, kad astrocitų gaminamas laktatas yra pagrindinis tarpininkasatmintisformavimasis susijaudinimo sąlygomis (Suzuki et al. 2011).
Panašias išvadas pateikė Jensen et al. (2016), kurie sukūrė indukuojamą astrocitams būdingą β2AR nokautuojančias peles, kirsdami homozigotines β2AR floxed peles (Adrb2flox) ir peles su heterozigotiniu tamoksifeno indukuojamu Cre rekombinazės ekspresija, kurią paskatino astrocitams būdingas L-glutamato / L-aspartato transporterio promotorius (GLAST- CreERT2). Šis tyrimas nenustatė jokių fizinės sveikatos ar motorinių funkcijų skirtumų tarp išmuštų pelių ir valdiklių; tačiau ji pranešė apie senų, bet ne jaunų suaugusių pelių gebėjimo trūkumą vandens labirinto užduotyje. Tyrimas taip pat nustatė LTP sutrikimą hipokampo smegenų skiltelėms, susijusioms su senyvo amžiaus išmuštomis pelėmis, kurios palaikomos mažo gliukozės kiekio terpėje. Poveikio jaunoms pelėms nebuvimas gali būti dėl naudojamos užduoties susijaudinimo lygio ir šiam klausimui išspręsti reikalingi būsimi tyrimai.
Atsižvelgdami į visas šias išvadas, sutinkame su Hertzu ir Gibbsu (Hertz ir Gibbs 2009), teigiančiais, kad patirties sukeltas susijaudinimo lygis gali nulemti, ar glikogenolizė ir (arba) glikolizė yra įdarbinta siekiant skatintiatmintisKonsolidavimo. Be to, siūlome, kad jei astrocitinį β2AR mechanizmą įdarbintų tik prisiminimai apie sužadinimo patirtį, tai gali būti aiškus mechanistinis šio tipo atminties parašas. Tai reikštų, kad fiziologinėmis sąlygomis glikogenas veikia kaip papildomi substratai, kai gliukozė negali palaikyti funkcijos padidėjusio energijos poreikio metu (Waitt et al. 2017). Vėlgi, būsimais eksperimentais turėtų būti siekiama spręsti šiuos svarbius klausimus.
Pažymėtina, kad primenant glikogenolizės inhibitoriaus DAB (Suzuki et al. 2011) poveikį, tiesioginis gliukozės pusiaujorinių koncentracijų tiekimas į hipokampą kartu su farmakologiniais β2AR blokatoriais neatkartojo laktato poveikio, ir tik esant didesnei gliukozės koncentracijai, laktato poveikio nebuvoatmintissutrikimus, kuriuos sukelia β2AR sutrikimas, laikinai išgelbėtas. Nors norint interpretuoti šį rezultatą, reikia tolesnių eksperimentų, vienas iš galimų paaiškinimų yra tas, kad nuo aktyvumo priklausomi procesai skatina gliukozės kiekį kraujyje patekti į astrocitus, o ne tiesiai į neuronus. Tada gliukozė būtų metabolizuojama astrocitais ir bent iš dalies paverčiama laktatu, kuris galiausiai būtų pernešamas iš astrocitų į neuronus (Magistretti ir Pellerin 1999).
Gausėjantys įrodymai rodo, kad astrocitinis medžiagų apykaitos reguliavimas vaidina svarbų vaidmenį daugelyje neurodegeneracinių ligų ir su smegenimis susijusių patologijų, įskaitant Alzheimerio ligą, Huntingtono ligą, išsėtinę sklerozę ir amiotrofinę šoninę sklerozę (Maragakis ir Rothstein 2006). Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, pasireiškia nereguliuojama glikolitinių fermentų ekspresija tiek aktyviuose, tiek neaktyviuose pažeidimuose ir padidėjęs laktatą gaminančio fermento LDHA kiekis astrocituose neaktyviuose pažeidimuose (Nijland et al. 2015). Be to, Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenų mėginiuose padidėja tiek β2- ir β1AR, o β2 antagonistai davė daug žadančių galimų terapinių rezultatų pelių modeliuose (Fu ir Jhamandas 2014; Dong ir kt. 2012). Reikės atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima visiškai suprasti astrocitinių β2ARR dalyvavimą neurodegeneracinėse ligose. Mes siūlome, kad metabolinės aktyvacijos sutrikimas per astrocitinius β2AR regionuose, palaikančiuose kognityvines funkcijas, gali prisidėti prie šių ligų patologinių savybių. Taigi, taikymasis į astrocitinius β2AR mechanizmus gali padėti išvengti arba ištaisyti šiuos
sutrikimai ir (arba) užkirsti kelią jų nusėdimui dėl streso.
Kaip laktatas naudojamas mokymuisi ir atminčiai skatinti?
Astrocitų kilmės laktato dalyvavimas ilgalaikėje perspektyvojeatmintisformavimasis perkelia vaizdą į sritį nuo eurocentrinio mokymosi modelio iratmintisį tokį, kuriame kelių ląstelių tipo bendradarbiavimas vaidina pagrindinį vaidmenį. Svarbus klausimas, kurį dar reikia išspręsti, yra toks: ką veikia laktatas?
Laktatas, kaip randama kitose sistemose (t. Y. Raumenyse) (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016) gali būti naudojamas kaip energijos substratas. Remiantis įrodymais, kadMCT2 vaidmuo yra itin svarbus ilgalaikėje perspektyvojeatmintisformavimasis (Newman et al. 2011; Suzuki et al. 2011), mūsų ir kelių kitų pirmiau minėtų laboratorijų tyrimai parodė, kad pagrindinis laktato vaidmuo gali būti medžiagų apykaita, palaikanti daug energijos reikalaujančius procesus, kuriuos sukelia mokymasis. MCT2 yra praturtinti sinapsėmis, kaip rodo sinaptoneurosominiai (Suzuki et al. 2011) ir elektronų mikroskopijos tyrimai, atskleidžiantys jų lokalizaciją tiek aksonais, tiek spygliais (Bergersen et al. 2001; Bergersen et al. 2005). Idėja, kad laktatas, patekęs į aktyvuotas sinapses, atlieka metabolinį vaidmenį, atitiktų aukštus membranos ir ląstelių procesų energijos poreikius, būtinus ilgalaikiam sinapsiniam plastiškumui ir atminčiai, kurie apima, jau nekalbant tik apie keletą, citoskeletalinį pertvarkymą, receptorių kontrabandą, sinapsinį išsiskyrimą ir vietinį mRNR vertimą (Basu et al. 2007; Fukazawa et al. 2003; Harris et al. 2012; Lamprecht ir LeDoux 2004; Malinow ir Malenka 2002; Santini ir kt. 2014; Shi ir kt. 1999; Sudhofas 2013; Xu ir kt. 2012).
Įrodyta, kad laktatas ne tik atlieka metabolito ir energijos substrato vaidmenį, bet ir signalizuoja per NADH/NAD+ santykio pokyčius, taigi ir redokso reguliavimą (Brooks 2009), mechanizmą, kuris, kaip nustatyta, yra svarbus ilgalaikiam plastiškumui, iratmintis(Knapp ir Klann 2002; Massaad ir Klann 2011). Tiesą sakant, naudojant kultivuotus žievės neuronus, Yang et al., (2014) pranešė, kad L-laktato taikymas padidina ląstelių NADH kiekį, skatina su plastiškumu susijusią genų ekspresiją ir stiprina NMDA receptorių signalizaciją. Šie autoriai taip pat nustatė, kad nors NADH taikymas apibendrino L laktato sukeltą poveikį NMDA aktyvacijai, piruvato naudojimas buvo nepakankamas šiems pokyčiams sukelti, todėl jie padarė išvadą, kad laktatas yra daugiau nei tik energijos substratas.
Keliuose tyrimuose daugiausia dėmesio skirta kitų tipų laktato signalizacijos mechanizmams. Pavyzdžiui, laktatas taip pat signalizuoja per prostaglandino poveikį ir prisideda prie vazomotorinio reguliavimo (Gordon et al. 2008). Be to, neseniai buvo įrodyta, kad laktatas signalizuoja per specifinį G-baltymo - sujungtą receptorių GPR81 / HCAR1, kuris pasiskirsto neuronuose (praturtintuose sinapsiniuose skyriuose), astrocituose ir vaskuliacijos ląstelėse, galbūt susiejant neurotransmisiją, neurovaskulinį sujungimą ir smegenų energijos apykaitą (Lauritzen et al. 2014; Morland et al. 2015). Kaip aprašyta ir aptarta puikioje Lindos Hildegard Bergersen apžvalgoje (Bergersen 2015), HCAR1 daugiausia koncentruojamas neuronuose, sinapsinėje membranoje ir intraveskuliniuose organeliuose. Šis pasiskirstymas paskatino Bergerseną pasiūlyti intriguojančią hipotezę, kad intraveskulinis laktatas gali prisidėti prie laktato signalizacijos. Be to, C2C12 miotube raumenų ląstelėse laktato vartojimas sukėlė laktato ekspresiją
receptorių HCAR1 ir laktatų pernešėjų (MCT1/4), galbūt rodančių teigiamą grįžtamojo ryšio sistemą, o piruvatas šio poveikio neatkartojo (Sun et al. 2016). Apibendrinant galima pasakyti, kad mūsų supratimas apie tai, kaip laktatas teikia kritinę paramą ilgalaikiam laikotarpiuiatmintisformavimasis vis dar yra kūdikystėje, ir mes negalime atmesti galimybės, kad laktatas šiame procese vaidina kelis būtinus vaidmenis (Steinman et al. 2016).
Astrocitų ir neuronų metabolinės jungties vaidmuo atminties formavime vystymosi metu
Besivystančių smegenų medžiagų apykaitos poreikiai yra labai dideli. Žmogaus smegenų gliukozės poreikis piką pasiekia vaikystėje (maždaug 5 metų amžiaus), kai smegenyse vartojama gliukozė sudaro maždaug 60% visos kūno energijos, palyginti su maždaug 20% suaugusiųjų amžiuje (Kuzawa et al. 2014). Šį reikšmingą energijos poreikių skirtumą tarp suaugusiųjų ir besivystančių smegenų gali atspindėti skirtingi astrocitų ir neuronų metabolizmo vaidmenysatmintisformavimasis vystymosi metu, palyginti su pilnametyste.
Astrocitai yra labai svarbūs smegenų vystymuisi. Dėl savo aktyvaus indėlio į keletą vystymosi procesų, įskaitant neurogenezę, angiogenezę, aksoninį augimą, sinaptogenezę ir sinapsinį brendimą bei genėjimą, astrocitų disfunkcija gali prisidėti prie neurodevelopment sutrikimų atsiradimo, o tai gali paskatinti mokymąsi iratmintisnegalia suaugus (Clarke ir Barres 2013). Nors suaugusiesiems buvo pranešta apie tam tikrą astrogenezę (Zhao et al. 2007), dauguma astrocitų graužikų smegenyse susidaro po gimdymo per pirmąsias 3 gyvenimo savaites, tuo pačiu metu su pradinės neurogeninės bangos pabaiga (Bandeira et al. 2009; Molofsky ir Deneen 2015; Reemst ir kt. 2016). Astrocitai pasiskirsto visose CNS srityse ir greičiausiai netrukus po gimimo migruoja į galutinę paskirties vietą, todėl naujagimių ir suaugusiųjų smegenys pasiskirsto panašiai (Taft 2005; Tsai ir kt. 2012).
Todėl, atsižvelgiant į plačią gliogenezę, kuri labai keičia postnatalinių smegenų ląstelių sudėtį (Nedergaard et al. 2003), ankstyvojo vystymosi astrocitai gali arba skirtingai paveiktiatmintisprocesai arba lieka nesusiję dėl jų funkcinio nesubrendimo. Būtų įdomu nustatyti, ar astrocitų ir neuronų laktato metabolinis sujungimas yra būtinasatmintisformavimasis ankstyvojo vystymosi metu, kaip ir suaugusiųjų amžiuje.
Astrocitų ir neuronų metabolinė sąveika tarp naujagimių ir suaugusiųjų smegenų skiriasi keliais būdais (Brekke et al. 2015). Pavyzdžiui, suaugusiųjų smegenyse normaliomis sąlygomis gliukozė yra pagrindinis energijos substratas. Priešingai, per pirmąsias tris savaites po gimimo naujagimių žiurkių smegenims būdingas sumažėjęs gliukozės panaudojimas, sutampantis su mažesne gliukozės pernešėjų (GLUT) ekspresija (Vannucci 1994; Vannucci ir kt. 1994; Vannucci ir Simpson 2003) ir kitų substratų, tokių kaip ketonų kūnai, panaudojimas kaip energijos šaltiniai (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). Iš tiesų, vartojant daug riebalų turintį pieną, ketonų kūnai suteikia didelę dalį energijos, reikalingos naujagimių smegenims (Dombrowski et al. 1989; Nehlig 2004). Šios maistinės medžiagos yra perkeliamos per BBB per monokarboksilatų transporterius (MCT) (Newman ir Verdin 2014), kurių ekspresija greitai mažėja po nujunkymo, o gliukozės pernešiklių ekspresija didėja (Vannucci ir Simpson 2003).
Net jei naujagimių smegenys remiasi alternatyviais energijos šaltiniais, gliukozė yra būtina normaliam vystymuisi. Naudodamas 13C ženklu pažymėtą gliukozę ir 13C pažymėtą acetatą, Morkenas su kolegomis (2014) ištyrė glikolizę, pentozės fosfato kelią (PPP), piruvato karboksilinimą ir medžiagų apykaitos sąveiką tarp astrocitų ir neuronų 7 dienų žiurkių smegenyse ir palygino šiuos parametrus su suaugusių žiurkių parametrais. Nesubrendusiose smegenyse jie pastebėjo mažesnį glutamato perdavimą iš neuronų į astrocitus, kartu su didesniu glutamino perdavimu iš astrocitų į neuronus, o tai rodo, kad ankstyvojo vystymosi metu smegenyse veikia daug mažiau glutamato-glutamino ciklo. Šį glutamato kiekio sumažėjimą, kurį galima gauti glutamino sintezei, iš dalies kompensuoja piruvato karboksilinimo padidėjimas, palyginti su suaugusiųjų smegenimis. Be to, naujagimių smegenyse santykinai didesnė gliukozės dalis metabolizuojama per PPP ir piruvato karboksilinimą nei glikolizės keliu, kuris yra mažiau aktyvus nei suaugusiųjų smegenys (Brekke et al. 2015; Morken et al. 2014).
Gliukozė, kurią pirmenybę teikia PPP, vaidina pagrindinį vaidmenį spartaus augimo metu, kuris vyksta per pirmąsias pogimdymines savaites (Bandeira et al. 2009), suteikdama substratus, reikalingus nukleotidų ir lipidų sintezei, mielinizacijai ir NADPH gamybai, esminiam kofakcionieriui, dalyvaujančiam ląstelių gynyboje nuo oksidacinio streso (Yager ir Ashwal 2009). Taigi didelis PPP ir glikolizės santykis gali paaiškinti naujagimių smegenų gebėjimą efektyviau apsisaugoti nuo oksidacinio streso.
Kodėl ankstyvo vystymosi metu yra mažesnis glikolizės greitis? Be to, ar glikolizė vaidina kokį nors vaidmenįatmintisformavimasis tais ankstyvaisiais amžiais? Labai nedaug tyrimų aprašė, ar ir kaip gliukozės apykaita ir astrocitų ir neuronų metabolinė sąveika prisideda prie ilgalaikio formavimosiatmintis, ir į kognityvines funkcijas apskritai, vystymosi metu. Pirmieji tokio indėlio į atminties formavimąsi vystymosi metu aprašymai buvo pirmiau aprašyti Gibbso ir Hertzo aprašymai, kurie savo tyrimuose naudojo naujagimių viščiukus ir nustatė, kad jiems reikia suskaidyti glikogeną glutamato sintezei astrocitinėjeatmintismechanizmus (Gibbs et al. 2007). Be to, šie autoriai pranešė apie glikogeno kilmės L-laktato (ir (arba) piruvato) pernašos tarp astrocitų ir neuronų mechanizmus vienadieniuose viščiukuose: iš tikrųjų D-laktato injekcija arba farmakologinis MCT slopinimas su α-cian-4-hidroksicinnamatu (4-CIN) slopina jų atmintį. Be to, buvo pranešta, kad glikogeno skilimą ir pakartotinę sintezę mokymosi ir atminties metu šiame ankstyvame vystymosi amžiuje reguliuoja noradrenalinas, serotoninas ir ATP (Gibbs 2016). Konkrečiau, buvo įrodyta, kad β2-adrenerginių, serotoninerginių (5-HT2B) ir purinerginių P2Y1 receptorių slopinimas, kurie visi skatina glikogenolizę, arba α2-adrenerginių receptorių, kurie skatina glikogeno sintezę, sukelia naujagimių viščiukų atminties sutrikimą (Gibbs 2016).
Žinduolių modelių sistemose (t. Y. Graužikuose) ir žmonėse dauguma tyrimų daugiausia dėmesio skyrė gliukozės poveikiuiatmintis. Esminis pastarųjų 20 metų atradimas yra tas, kad pagerėja gliukozė, vartojama prieš pat mokymąsi ar po jo arba prieš pat atminties paiešką.atmintisspektaklis (Messier 2004). Panašus poveikis buvo pastebėtas 17 ir 18 dienų žiurkėms, amžius, atitinkantis kūdikių amnezijos laikotarpį (Flint ir Riccio 1999; Titnagas ir Riccio 1997). Infantili amnezija reiškia suaugusiųjų nesugebėjimą prisiminti ankstyvųjų prisiminimų. Žmonėms, kaip ir nežmogiškuose gyvūnuose, prisiminimai, susiformavę infantiliosios amnezijos amžiuje, yra labai greitai pamirštami (Li et al. 2014; Madsen ir Kim 2016).
Neseniai mes parodėme, kad IA patirtis su kūdikių žiurkėmis, nors, matyt, pamiršta, iš tikrųjų yra saugoma ilgą laiką latentine forma, nes šie prisiminimai gali būti atkurti vėliau gyvenime, jei bus patirti priminimai (Travaglia et al. 2016a). Priešingai nei buvo siūloma anksčiau, mes nustatėme, kad kūdikių hipokampas (17 pogimdyminėje dienoje, PN17) yra labai jautrus ir įsitraukęs į mokymąsi, ir daro reikiamą indėlį į latentinių, ilgalaikių prisiminimų formavimąsi, įdarbindamas molekulinius mechanizmus, būdingus kritiniams laikotarpiams (Travaglia et al 2016a ir b). Taigi mes pasiūlėme, kad, kaip ir kitose smegenų funkcijose ir sistemose, epizodinė mokymosi sistema išgyvena kritinį laikotarpį, per kurį hipokampo sistema įgyja funkcinę kompetenciją per patirtį (Alberini ir Travaglia 2017).
Du tyrimai parodė, kad kūdikių amnezija žiurkėms gali būti susilpninta skiriant gliukozę tuo metu, kai:atmintisišlaikymo testas (Flint ir Riccio 1997) arba mokymosi laikas (Flint ir Riccio 1999). Pirmajame tyrime 17 dienų žiurkėms buvo taikomas IA kondicionavimas; Po 24 valandų gyvūnai buvo sistemiškai suleisti fiziologiniu tirpalu arba gliukoze prieš pat bandymą. Fiziologinio tirpalo suleistos žiurkės pasižymėjo silpnaiatmintispasirodymas, rodantis greitą pamiršimą, o šis atminties praradimas buvo žymiai susilpnintas gliukozės suleistoms žiurkėms (Flint ir Riccio, 1997). Kitame tyrime tie patys autoriai atskleidė 18 dienų amžiaus žiurkėms nedelsiant po treniruotės po treniruotės posodinę gliukozės injekciją; šioms žiurkėms sekėsi žymiai geriau nei fiziologiniu tirpalu suleistiems kontroliniams gyvūnams, atliekant sulaikymo bandymą, atliktą praėjus 24 valandoms po treniruotės (Flint ir Riccio, 1999). Mechanizmai, kuriais gliukozė silpnina kūdikių amneziją, lieka nežinomi, o geresnis supratimas apie gliukozės metabolizmo funkcinę reikšmę ir astrocitų ir neuronų metabolinį sujungimąatmintisformavimas kūrimo metu galėtų suteikti svarbių įžvalgų apie tai, kaip vystosi atminties sistema, taip pat pasiūlyti galimus klinikinius pritaikymus mokymosi sutrikimams.
