(I dalis) Arachidono rūgšties ir jos metabolitų vaidmuo idiopatinio nefrozinio sindromo biologinėse ir klinikinėse apraiškose
Mar 26, 2022
Santrauka: Arachidono rūgšties (AA) ir jos metabolitų vaidmens tyrimaiinkstų ligayra nedaug, ir tai ypač pasakytina apie idiopatinį nefrozinį sindromą (INS). yra viena iš dažniausiai pasitaikančių glomerulų ligų vaikystėje; jai būdinga T-limfocitų disfunkcija, pro- ir antikoaguliantų faktorių lygio pokyčiai, padidėjęs trombocitų skaičius ir agregacija, sukelianti trombofiliją. AA ir jo metabolitai dalyvauja keliuose biologiniuose procesuose. Čia aprašome pagrindines sritis, kuriose jie gali atlikti svarbų vaidmenį, ypač kai tai susiję su jų poveikiuinkstasir mechanizmai, kuriais grindžiamas INS.AA ir jo metabolitai, veikia ląstelių membranų sklandumą ir pralaidumą, moduliuoja trombocitų aktyvumą ir krešėjimą, reguliuoja limfocitų aktyvumą ir uždegimą, išsaugo glomerulų barjero pralaidumą, įtakoja podocitų fiziologiją ir atlieka svarbų vaidmenįinkstųfibrozė. Taip pat pateikiame pasiūlymus dėl dietinių priemonių, kurios gali užkirsti kelią arachidono rūgšties ir jos pirminio junginio linolo rūgšties disbalansui, siekiant neutralizuoti uždegiminę būseną, būdingą daugeliui inkstų ligų. Tuo remiantis, AA tyrimai ininkstų ligaatrodo kaip svarbi sritis, kurią reikia ištirti ir gauti galimus atitinkamus rezultatus biologiniu, dietiniu ir farmakologiniu lygmenimis, galutinėje perspektyvoje, kad AA moduliuotų INS klinikines apraiškas.
Raktiniai žodžiai:inkstas; arachidono rūgštis; nefrozinis sindromas; inkstų liga; inkstų fibrozė
CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ LIGĄ
1. Įvadas Idiopatinis nefrozinis sindromas (INS) yra viena iš dažniausiai pasitaikančių glomerulų ligų vaikystėje [1]. Jai būdinga proteinurija, kurią sukelia podocitų pažeidimas, hipoalbuminemija, hiperlipidemija ir edema [1]. Nors tiksli podocitų pažeidimo priežastis vis dar nėra iki galo išaiškinta [1], gerai žinoma, kad hiperlipidemija yra susijusi su transportuojančių baltymų, pernešančių laisvąjį cholesterolį, praradimu šlapime ir dėl to kompensuojamuoju trigliceriduose dalyvaujančių baltymų sintezės padidėjimu. metabolizmas [1]. Buvo pasiūlytos dvi teorijos, paaiškinančios INS edemos patogenezę. Remiantis klasikine nepakankamo užpildymo hipoteze, hipoalbuminemija sumažina plazmos onkotinį slėgį, dėl kurio susilaiko natris ir vanduo bei vanduo patenka į tarpsluoksnį |2]. Tuo tarpu perpildymo hipotezė teigia, kad proteinurija yra pagrindinė natrio susilaikymo priežastis, dėl kurios padidėja tūris ir skysčių perteklius patenka į intersticį3. Taip pat buvo aprašyti kiti biocheminiai INS pokyčiai, tokie kaip pro- ir antikoaguliacinių faktorių lygio pokyčiai, padidėjęs trombocitų skaičius ir agregacija, dėl kurių atsiranda hiperkoaguliacinė būsena [4].
Atsižvelgiant į jų atsaką į gydymą kortikosteroidais, vaikai, sergantys INS, priskiriami steroidams jautriems pacientams, įskaitant tuos, kuriems yra nedažni atkryčiai, dažnai recidyvuojantys arba nuo steroidų priklausomi pacientai, kurių prognozė yra palanki, arba steroidams atsparūs pacientai, kurių prognozė nepalanki. daugeliu atvejų. Histopatologijoje paprastai nustatomas minimalus ligos pokytis, kuriam būdingas normalus glomerulų vaizdas šviesos mikroskopu ir podocitų pėdos procesų pakitimų elektroninės mikroskopijos metu; Steroidams atspariais atvejais gali būti nustatyta židininė segmentinė glomerulosklerozė ir intersticinė fibrozė [5,6].
INS patogenezė nebuvo iki galo išaiškinta. Išskyrus genetines priežastis, pagrindinė imuninės sistemos sukeltų atvejų teorija yra susijusi su T limfocitų disfunkcija, kuri pereina prie vis dar prastai apibrėžtų pralaidumo faktorių, trukdančių pagrindinių podocitų baltymų ekspresijai ir (arba) funkcijai, gamyba, todėl yra pagrindinis. proteinurijos kaltininkai [7]. Kandidatai į cirkuliuojančius veiksnius, turinčius įtakos glomerulų pralaidumui, yra į angiopoetiną panašus 4 (ANGPTL4), į kortikotropiną panašus citokinas -1 (CLC-1) ir tirpus urokinazės plazminogeno aktyvatoriaus receptorius (suPAR) [1]. Arachidono rūgštis (AA) yra ilgos grandinės polinesočiosios riebalų rūgštys iš omega{10}}grupės ir sudaro 7–10 procentų visų cirkuliuojančių riebalų rūgščių; tai antra pagal gausumą omega-6 riebalų rūgštis žmogaus organizme[8] (1 lentelė), o linolo rūgštis (LA) yra pirmoji. AA sintetinamas endogeniškai iš LA per tris etapus, tarpininkaujant dviem fermentams, desaturazei ir elongazei, ir taip pat gali būti gaunamas iš dietos. Savo ruožtu AA yra elongazių substratas, skirtas ilgesnių omega-6 serijos riebalų rūgščių sintezei.
AA metabolizuoja trijų tipų oksigenazės: ciklooksigenazė (COX), lipoksigenazė (LOX) ir citochromas P450, todėl susidaro eikozanoidai, būtent prostaglandinai, tromboksanas, leukotrienai ir hidroksiikosatetraeno rūgštys.
AA kiekis kraujyje neatspindi jo sintezės ir metabolizmo kelių (1 pav.), nes jie išlieka pastovūs, net ir kitų biologinių veiksnių sąskaita, kaip pastebėta pacientams, sergantiems epidermolize bullosa 9], kai, nepaisant daugybės aktyvių AA metabolitų, AA lygis yra panašus į sveikų kontrolinių asmenų. Šis reiškinys buvo pastebėtas esant keletui kitų lėtinių uždegiminių sutrikimų, pavyzdžiui, cistinės fibrozės [10], net jei tikslus jo atsiradimo mechanizmas yra neaiškus.
AA dalyvauja keliuose biologiniuose procesuose, tiek sveikatos, tiek ligų srityse. Čia aprašome jo vaidmenį sergant nefroziniu sindromu biologiniu ir klinikiniu požiūriu. AA veikia ląstelių membranų sklandumą ir pralaidumą bei moduliuoja trombocitų funkciją ir imuninės sistemos aktyvaciją; be to, jis veikia glomerulų ir kanalėlių funkciją, podocitų fiziopatologiją irinkstųfibrozė. Taip pat išsamiai aprašome AA ir įprastų vaistų, skirtų gydyti INS, sąveiką. Galiausiai aptariamas mitybos AA balanso vaidmuo ir jo mitybos šaltiniai. Šioje apžvalgoje PubMed (www.pubmed.gov, pasiekta 2021 m. vasario 28 d.) buvo vienintelis straipsnių šaltinis. Straipsnių publikavimo data nebuvo ribojama, buvo naudojami šie raktiniai žodžiai: arachidono rūgštis, arachidono rūgšties metabolizmas, ląstelių membrana, imuninė sistema, nefrozinis sindromas, membranos receptoriai, koaguliacija, trombocitai, arachidono rūgšties kelias, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI farmakogenomika, ciklosporinas A, takrolimuzas,inkstų liga, arachidono rūgšties irinkstas, podocitai, podocitai ir arachidono rūgštis, 20-HETE,20-HETE metabolizmas, inkstųfibrozė, SNI farmakogenomika, CYP ir visi raktiniai žodžiai, susiję su biologiniu mechanizmu, aprašytu kiekviename skyriuje.
2. Ląstelių membranos sklandumas ir pralaidumas Neseniai buvo aprašyta, kad pacientų, sergančių INS, eritrocitų membranos skiriasi nuo normalių asmenų, ypač dėl sumažėjusio membranos sklandumo [11].
AA yra viena gausiausių riebiųjų rūgščių ląstelės membranoje, kuriai ji suteikia mobilumą ir lankstumą [12,13]. Riebalų rūgščių sudėtis lemia ląstelės lipidų dvigubo sluoksnio klampumą ir membranos sklandumą, taip tiesiogiai paveikdama specifinių membranos baltymų, tokių kaip, pavyzdžiui, dalyvaujančių ląstelių uždegiminių signalų, ty su limfocitų funkcija susijusio antigeno 1 (LFA{{4), funkciją. }}), tarpląstelinė adhezijos molekulė 1 (ICAM-1) ir diferenciacijos 2 klasteris (CD2) [12,13].
Kalbant apie membranos pralaidumą, AA veikia Ca2 plius ląstelių apkrovą [10], turėdamas dvigubą efektą: esant mažoms mikromolinėms koncentracijoms padidina Ca2 plius -ATPazės aktyvumą, o esant didesnei koncentracijai – sumažina ATPazės aktyvumą. Tai gali būti dėl nespecifinio ir nefiziologinio slopinančio poveikio P tipo ATPazės hidroliziniam aktyvumui. ATPazės yra lipidų pompų superšeima, be kitų funkcijų, dalyvaujančių sekrecijoje ir absorbcijoje.inkstaslygis; šiuos siurblius blokuoja proteinkinazės C inhibitoriai [14]. AA padidina membranos pralaidumą kalciui, kuris yra pagrindinis trombocitų aktyvacijos veiksnys |15].
CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ NEAPTARKIMĄ
AA gali veikti jonų kanalus, jungdamasi prie membranos molekulių arba įterpdama tarp jų, taip pakeisdama mechanines ląstelės membranos savybes ir moduliuodama kanalo funkciją [16]. AA taip pat turi tiesioginį poveikį keliems membranos kalio kanalams, arba pagreitindama jų veiklą. inaktyvavimas (ypač A tipo kanalai ir uždelsto lygintuvo kanalai) arba skatinant didelio laidumo nuo įtampos nepriklausomus kanalus. Dviejų porų domeno kalio kanalus taip pat inaktyvuoja AA, priešingai nei paprastai atsitinka vartojant klasikinius K kanalus blokuojančius vaistus 16]. Vietoj to, trumpalaikius receptorių potencialo kanalus (TPR) tiesiogiai aktyvuoja AA ir jo lipoksigenazės (LOX) gauti metabolitai [16] (būtent 12-ir 15-(S)-hidroperoksi eikozatetraeno rūgštys,{{12 }}ir 15-(S)-hidroksieikozatetraeno rūgštys ir leukotrienas B4).LOX metabolitai gali aktyvuoti TPR kanalą dėl savo struktūros, kuri imituoja kapsaicino struktūrą [17]. Įdomu tai, kad hipotezė, kad AA ir jo metaboliniai šalutiniai produktai kalcio ir kalio pusiausvyrai membrano lygmenyje yra INS molekulinių sutrikimų pagrindas [6].
Kalbant apie membranos sklandumą, albuminas yra pagrindinis riebalų rūgštis surišantis baltymas ekstraląsteliniame skystyje, turintis septynias riebalų rūgščių surišimo vietas [18]. Albuminas padidina AA išsiskyrimą iš ląstelių membranų priklausomai nuo koncentracijos, sąveikaudamas su membranos fosfolipidais tarpląsteliniame paviršiuje; ypač teigiamai įkrautos arginino liekanos albumino surišimo vietose arba šalia jų LCFA sąveikauja su AA, nulemdamos jo išsiskyrimą iš fosfolipidų sluoksnio19]. Taigi albuminas sumažina endotelio ir cirkuliuojančių ląstelių membranų pralaidumą vandeniui ir mažoms tirpioms medžiagoms [19]. Apibendrinant galima pasakyti, kad AA kiekis ląstelių membranose reguliuoja keletą ląstelių funkcijų ir visi veiksniai, kurie keičia AA kiekį membranoje, gali atlikti reikšmingą patogenetinį vaidmenįinkstų liga.
3. Trombocitų agregacija ir koaguliacija Du aktyviausi junginiai, susiję su trombocitų funkcija, yra tromboksanas ir prostaciklinas, abu AA metabolitai [20]. AA iš trombocitų membranos išskiria fosfolipazė A2 (PLA2), kuri hidrolizuoja ryšį tarp antrosios fosfolipidų riebalų rūgšties ir glicerolio molekulės. Išsiskyrusią AA metabolizuoja ciklooksigenazė [21], gamindama prostaglandiną G2, o vėliau prostaglandiną H. Vėliau gali vykti du skirtingi keliai: pirmasis, trombocituose, veda į tromboksano A2 (TXA2) sintezę, o vėliau. B, (TXB); antrasis, esantis endotelio ląstelėse, veda į prostaciklino (PGl2) sintezę (2 pav.).
TXA stimuliuoja trombocitų aktyvaciją ir agregaciją per trombocitus fibrinogeną surišančius IIb 3 receptorius [4]. Prostaciklinai, priešingai, slopina trombocitų aktyvaciją, aktyvuodami su G baltymu susietus receptorius trombocituose ir endotelio ląstelėse. Prisijungęs prie prostaciklino receptoriaus, PGI sukelia adenilciklazės cAMP gamybą, o tai savo ruožtu slopina trombocitų aktyvaciją [22].
Buvo pranešta apie didesnį trombocitų agregacijos ir tromboembolijos dažnį sergant nefroziniu sindromu, palyginti su nuolat padidėjusiu fibrinogeno kiekiu. Be to, hiperlipidemija ir hipoalbuminemija, kurios yra būdingos nefroziniam sindromui, padidina tromboksano prieinamumą dėl TXA, pirmtakų, gamybos. ir TXA, inhibitorių, pašalinimas [23]. Tikslus šio proceso mechanizmas vis dar nežinomas, tačiau greičiausiai tai susiję su PLA padidėjimu, aktyvumu, susijusiu su neįprastai aukštu cholesterolio kiekiu [24]. Todėl arachidono rūgštis, kuri yra tromboksano pirmtakas, gali būti laikoma esminiu su trombocitais susijusio krešėjimo proceso dalyviu.
Verta paminėti, kad klinikiniame tyrime, kurio metu buvo įdarbinti šeši sveiki vyrai savanoriai, 50 dienų šeriami 1,7 g AA per dieną turinčia dieta ir šešios kontrolinės grupės gyvūnai, šeriami maistu, kuriame yra 210 mg AA per dieną [20], saikingas maisto, kuriame gausu AA, kaip ir pirmosios grupės, vartojimas turėjo tik nedidelį poveikį kraujo krešėjimui, trombocitų funkcijai ir trombocitų riebalų rūgščių sudėčiai, palyginti su kontroline grupe. Autoriai prastą arachidono rūgšties papildų veiksmingumą priskyrė vidutiniam jo kiekiui. Trombocituose PGH2 metabolizuojamas į tromboksaną A2, suaktyvindamas koaguliaciją ir trombocitų agregaciją, o endotelio ląstelėse susidaro prostaglandinas 2 (PGI2), turintis antikoaguliacinį poveikį.
4. Imuninė sistema Terapinis rituksimabo veiksmingumas keičiant nuo steroidų priklausomo nefrozinio sindromo eigą rodo, kad B ląstelės vaidina pagrindinį vaidmenį INS patogenezėje. Tai neseniai patvirtino įrodymai apie patologinį atminties B ląstelių padidėjimą INS [25]. Be to, kiti tyrimai parodė, kad sumažėjo Treg ląstelių [26], sutriko T-ląstelių reguliavimas [27 l mažesnis NK ir NKT ląstelių kiekis ir padidėjo uždegiminių žymenų kiekis proteinurijos metu [28, 29]. Šie tyrimai patvirtina [1], kad imuninė sistema vaidina pagrindinį vaidmenį negenetinėje INS ir ypač glomerulų barjero funkcijos praradime, aktyvindama uždegiminį procesą prieš podocitus.
CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ INFEKCIJĄ
Imuninėse ląstelėse, tokiose kaip limfocitai, neutrofilai ir monocitai, AA sudaro apie 20 procentų visų riebalų rūgščių, o EPA ir DHA sudaro atitinkamai 1 procentą ir 2,5 procento [30]. Buvo pranešta, kad peroralinis omega-3 riebalų rūgščių vartojimas keičia eikozanoidų gamybos modelį, padidindamas rezolvinų gamybą, taip paveikdamas fagocitozę, T-ląstelių signalizaciją ir antigenų pateikimo galimybes. Atrodo, kad šie poveikiai tarpininkauja membranos lygiu [30].
AA pasiskirstymas tarpląsteliniuose lipidų telkiniuose uždegiminėse ląstelėse vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant eikozanoidų gamybą. Tiesą sakant, putliųjų ląstelių, eozinofilų, monocitų ir trombocitų trigliceriduose buvo nustatytas AA telkinys [31].
Kai uždegiminės ląstelės yra aktyvuotos, AA išsiskiria iš membraninių fosfolipidų į ląstelę ir iš dalies įtraukiama į viduląstelinius trigliceridus, pasirengusius vėl tiekti membraninius fosfolipidus, pasibaigus ląstelių aktyvacijai [32].
Taigi, AA metabolitai gali įvairiai veikti limfocitų aktyvumą, paveikti uždegimo lygį [32-34] (2 lentelė) ir galbūt INS eigą. Kalbant apie B, NK ir T ląsteles, pagrindiniai dalyvaujantys AA metabolitai yra PGE2, LTB4 ir TXA2: PGE gamina beveik visos organizmo ląstelės [35]. Išskiriamas PGE, veikia autokrininiu arba parakrininiu būdu per keturis giminingus su G baltymu sujungtus receptorius EP1–EP4 【36】. Jis slopina T-ląstelių ir NK ląstelių dauginimąsi, taip pat IFN- ir IL-12 gamybą [37], surišdamas jų ląstelių paviršiaus receptorius [38]. PGE2 taip pat tam tikru būdu slopina B-ląstelių aktyvaciją, atsirandančią dėl I-4 stimuliacijos, ir padidina IgE ir IgG1 gamybą [39].
LTB daro pleiotropinį poveikį limfocitams ir reguliuoja imuninį atsaką dinamiškai, nuo ląstelių tipo ir konteksto priklausomu būdu: LTB, skatina T-ląstelių pritraukimą, slopina de Moyo iTreg generavimą ir padidina interleukino-17(IL{) {4}}) citokinų gamyba T-ląstelių diferenciacijos metu. LTB taip pat reguliuoja įvairių limfoidinių ląstelių tipų migraciją skirtingais būdais, kurie skiriasi priklausomai nuo ligos ir audinio [A0]. TXA, kitas AA metabolizmo produktas, slopina naivų T-ląstelių dauginimąsi ir daro keletą poveikių subrendusiems T limfocitams: slopina T-ląstelių sąveiką su dendritinėmis ląstelėmis, padidina T-ląstelių proliferaciją ir aktyvaciją, ir buvo įrodyta, kad lokaliai sustiprina imuninių ląstelių citotoksinis aktyvumas [37]. Be to, eozinofilai, putliosios ląstelės, makrofagai, dendritinės ląstelės ir Th2 limfocitai turi paviršinės membranos receptorius arachidono kilmės metabolitams, ypač prostaglandinų D2 cisteino leukotrienams D4 ir E bei lipoksinui A4[33], tačiau šie radiniai nepatvirtinti. iki šiol pacientams, sergantiems INS. Farmakologinis AA metabolitų moduliavimas gali sumažinti uždegiminį podocitų pažeidimą. Patogenetinį AA vaidmenį patvirtina tai, kad neseniai buvo skiriami vaistai, skirti AA metabolizmui sumažinti ir sumažinti.inkstų uždegimas[21,34]. Jie apima aspiriną, nimesulidą, visą gyvenimą trunkantį, baikaleiną ir kt. Kai kurie iš jų yra pradiniame vystymosi etapeinkstų ligoskaip diabetinė nefropatija, glomerulonefritas ir idiopatinė membraninė nefropatija [34].
