Pirma dalis Vaistų atkūrimas labai paplitusioms ligoms gydyti: pentoksifilinas, senas vaistas ir nauja galimybė nuo diabetinės inkstų ligos

SANTRAUKA

Diabetinė inkstų liga yra viena dažniausių diabetu sergančių pacientų komplikacijų ir yra pagrindinė galutinės inkstų ligos stadijos priežastis. Diabetinės inkstų ligos paplitimas ir toliau didėja dėl augančios diabeto ir nutukimo epidemijos. Todėl vis labiau reikia kurti ir optimizuoti naujas strategijas ir vaistus, kurie atitolina šios patologijos progresavimą ir stabdo šią tendenciją. Nauji metodai turėtų apimti daugiau nei dabartinė terapija, orientuota į tradicinių rizikos veiksnių, tokių kaip hiperglikemija ir hipertenzija, kontrolę. Pagal šį scenarijų narkotikų perdavimas yra ekonomiškas ir pagrįstas metodas, pagrįstas naudingos veiklos seniems vaistams atradimu. Pentoksifilinas yra neselektyvus fosfodiesterazės inhibitorius, šiuo metu skirtas periferinių arterijų ligai gydyti. Klinikiniai tyrimai ir metaanalizės parodė, kad diabetu sergantiems pacientams, gydytiems šiuo senu žinomu vaistu, yra antrinė apsauga nuo uždegimo ir antifibrozinio poveikio, todėl pentoksifilinas gali būti pakartotinai naudojamas sergant diabetine inkstų liga.

RAKTINIAI ŽODŽIAI

diabetas, diabetinė inkstų liga, pentoksifilinas ir pakartotinis panaudojimas.

Spustelėkite čia, kad gautumėte „Cistanche“ privalumus

DIABETINĖ INKSTU LIGA – DIDĖJANTI PROBLEMA

Tarptautinės diabeto federacijos duomenimis, cukrinis diabetas (DM) yra pasaulinė epidemija, kuria serga ˃425 milijonai žmonių [1]. Naujausiais šios organizacijos skaičiavimais, iki 2045 m. DM sirgs ˃630 milijonų žmonių [1]. Viena iš svarbiausių DM komplikacijų yra diabetinė inkstų liga (DKD), kuri pasireiškia ˃40 procentų diabetu sergančių pacientų, nesiskiriant tarp pacientų, sergančių 1 ar 2 tipo DM [2–4]. Metaboliniai ir hemodinaminiai pažeidimai skatina DKD patofiziologiją, dėl kurios pablogėja inkstų funkcijos. Iki šiol lėtinė inkstų liga (LŠL), kilusi iš DM, buvo diagnozuota kaip diabetinė nefropatija, kuri prasideda mikroalbuminurija, po kurios palaipsniui mažėja inkstų funkcija ir akivaizdi makroalbuminurija. Tačiau ataskaita apie pacientus, sergančius DM ir sutrikusia inkstų funkcija be albuminurijos, paskatino DKD koncepciją. DKD apibrėžiamas kaip ŠKL, kai cukrinis diabetas iš dalies dalyvauja inkstų ligos patogenezėje, apimantis klasikinės diabetinės nefropatijos sąvoką [5–8]. Nepaisant gydymo, sveikatos priežiūros struktūrų ir bendros gyventojų sveikatos pažangos, DKD yra vienintelė dažniausia galutinės stadijos inkstų ligos (ESKD) priežastis [9, 10]. Pacientų, sergančių DKD, sergamumas ir mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų yra 20–40 kartų didesnis nei pacientų, sergančių DM be inkstų funkcijos sutrikimo; iš tikrųjų dauguma pacientų, sergančių DKD, miršta nuo širdies ir kraujagyslių ligų dar nepradėję pakaitinės inkstų terapijos.

Dėl nuolat augančios diabeto ir nutukimo epidemijos absoliutus ESKD sergančių žmonių skaičius ir toliau didėja [11]. Dėl šios padėties DKD prevencija ir gydymas tapo pasauliniu iššūkiu ir grėsme žmonių sveikatai bei mirtingumui, turinčiu didelę socialinę ir ekonominę naštą [12, 13]. Šiuo metu nėra specialių DKD gydymo strategijų, todėl naujų metodų paieška yra didžiulis iššūkis mokslo bendruomenei, nes paprastos rizikos veiksnių kontrolės nepakanka ligos progresavimui susidoroti. Ieškodami naujų gydymo būdų, mokslininkai ištyrė keletą vaistų panaudojimo galimybių [14].

Cistanche ekstraktas ir Cistanche milteliai

DKD patogenezę sudaro medžiagų apykaitos (hiperglikemija, dislipidemija) ir hemodinamikos (glomerulų hipertenzija) sutrikimai, kurie kartu sukelia mezangialų išsiplėtimą, endotelio ląstelių funkcijos sutrikimą ir podocitų praradimą glomeruluose bei intersticinę fibrozę kanalėlių skyriuje [15–17]. ]. Tačiau dar reikia suprasti visą ligos patogenezę, o konkretūs gydymo tikslai nenustatyti. Dabartinės praktikos gairės yra nukreiptos į DKD progresavimo sustabdymą arba atidėjimą taikant nespecifinius daugiadisciplininius gydymo metodus, pagrįstus tinkama medžiagų apykaitos kontrole, ir kraujospūdžio kontrolę naudojant renino ir angiotenzino sistemos (RAS) blokadą kaip kertinį gydymo akmenį [18, 19]. Nors šis metodas pagerina sisteminį kraujospūdį ir intraglomerulinį spaudimą, kuris yra pagrindinis albuminurijos ir ŠKL progresavimo veiksnys, taip pat sumažina inkstų uždegimą ir fibrozę [20, 21], jis paprastai nesustabdo progresavimo iki ESKD. Be to, RAS blokatorių, tokių kaip angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), derinys nepagerino monoterapijos rezultatų ir yra susijęs su nepageidaujamais reiškiniais, įskaitant hiperkalemiją, ūminį inkstų pažeidimą ir hipotenziją [22–25]. Svarbu tai, kad natrio ir gliukozės kotransporterio 2 inhibitoriai (SGLT2i) neseniai buvo įtraukti į šiuos daugiadisciplininius gydymo būdus, kaip pasirinktus vaistus DKD gydymui [26]. Nors įrodymai rodo pakartotinę apsaugą naudojant SGLT2i kartu su RAS blokada, pacientai, sergantys DM, ir toliau kenčia nuo inkstų ligų, o didelė dalis jų progresuoja iki ESKD. Todėl reikia įvertinti naujas strategijas, kaip pagerinti inkstų funkciją, sulėtinti ligos progresavimą ir galiausiai pagerinti inkstų išgyvenamumą. Šie nauji terapiniai metodai tampa dar labiau reikalingi, jei manome, kad naujausi tyrimai, skirti veiksmingai renoprotezijai DM pacientams rasti, buvo nesėkmingi arba buvo per anksti nutraukti dėl saugumo problemų; ty ruboksistaurinas ir sulodeksidas neparodė aiškios renoprotekcijos pacientams, sergantiems 2 tipo DM, o klinikiniai tyrimai su avosentanu ir bardoksolono metilu buvo per anksti nutraukti dėl rimtų saugumo problemų [25, 27–31]. Pastangos sutelktos į pagrindinius mechanizmus, susijusius su DKD atsiradimu ir progresavimu, įskaitant hiperglikemiją, oksidacinį stresą [32], uždegimą [33] ir fibrozę [34].

Vaistas pentoksifilinas yra metilksantino darinys ir neselektyvus fosfodiesterazės inhibitorius, turintis priešuždegiminį, antiproliferacinį ir antifibrotinį poveikį, šiuo metu skirtas periferinių arterijų ligai gydyti. Klinikiniai tyrimai ir metaanalizės parodė, kad diabetu sergantiems pacientams, gydytiems pentoksifilinu kartu su RAS blokada, yra antrinė apsauga nuo uždegimo ir antifibrozinio poveikio, todėl pentoksifilinas yra potencialus kandidatas pakartotinai panaudoti sergant DKD [35].

DAŽNIAUSIOS GYDYMO BŪDOS IR GALIMI ATSKIRTI VAISTAI DKD

Pastaraisiais metais atsirado daug žadančių nefroprotekcinių terapinių strategijų, naudojant naujus vaistus nuo diabeto, papildant RAS blokadą. Kaip aptarta aukščiau, dabartinės pagrindinės DKD farmakologinės medžiagos yra RAS blokatoriai ir SGLT2i. SGLT2i yra antihiperglikeminės medžiagos, kurios blokuoja gliukozės reabsorbciją SGLT2 kanalais proksimaliniuose kanalėliuose, taip skatinant gliukozuriją ir mažinant gliukozės kiekį kraujyje nepriklausomai nuo insulino [36]. Tačiau ne tik glikemijos kontrolė, bet ir antrinių rezultatų analizė, atlikta širdies ir kraujagyslių sistemos saugumo atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose (RCT), kuriuose dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, parodė geresnes inkstų ligas pacientams, sergantiems LIL [26, 37, 38]. Remiantis šiais įrodymais, naujausiuose konsensuso dokumentuose SGLT2i yra pasirinktas vaistas nuo diabeto, papildomas RAS blokados 2 tipo DM pacientams, kuriems yra inkstų ligos požymių [39, 40]. Nepaisant šios sėkmės, daugelio cukriniu diabetu sergančių asmenų inkstų veikla ir toliau mažėja, o atsitiktinė ar pablogėjusi nefropatija pasireiškia 12,7 proc. empagliflozinu gydomų asmenų [37], todėl reikia naujų gydymo būdų.

Cistanche tabletės

Netikėta SGLT2i nefroprotekcinė sėkmė sergant DKD nebuvo atkartota ir daugelis vaistų, net ir su papildoma RAS blokada, nepavyko [41]. Nauji vaistai yra steroidinių ir nesteroidinių mineralokortikoidų receptorių antagonistų (MRA) grupės. MRA turi antihipertenzinį poveikį, nes slopina aldosterono, galutinio RAS produkto, veikimą, ir buvo pranešta, kad jie mažina proteinuriją [42–47]. Dvi grupės vaistų nuo diabeto, galinčios turėti nefroprotekcinį poveikį, galbūt nepriklausomai nuo glikemijos kontrolės, yra gliukagono tipo peptido -1 (GLP-1) receptorių agonistai (GLP-1RA). ir dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitoriai [48, 49]. Šie inkretino pagrindu pagaminti vaistai mažina DKD sergančių pacientų albuminuriją, tačiau nesutariama dėl jų galimybės sulėtinti numatomo glomerulų filtracijos greičio (eGFR) mažėjimo greitį [50–59].

Taip pat buvo atliktas pažangaus glikacijos galutinio produkto (AGE) kaupimosi slopinimo veiksmingumas. AGE kaupimasis inkstų mėginiuose koreliuoja su DKD progresavimu, o šiuo metu AGE inhibitorių skyrimas DKD sergantiems pacientams yra klinikinių ir pagrindinių tyrimų objektas, o rezultatai yra prieštaringi dėl proteinurijos sumažėjimo ir GFG mažėjimo progresavimo [60–63] .

Išskyrus SGLT2i ir smulkesnį enoną, nebuvo naujų gydymo būdų 2 tipo DM nefropatijai gydyti nuo tada, kai Maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino irbesartaną ir losartaną ˃ prieš 15 metų. Labai reikia nustatyti DKD gydymo būdus, todėl buvo atlikti keli didelio masto tyrimai su DKD sergančiais žmonėmis, kurie buvo nesėkmingi [24, 25, 29, 30]. Šia prasme, kartu su naujais vaistais nuo diabeto, vaistų pakeitimas yra alternatyva naujam vaistų atradimui, siekiant rasti perspektyvių kandidatų gydyti DKD. Vaistų panaudojimas turi daug privalumų, pavyzdžiui, pagreitintas ir nebrangus vaistų kūrimo procesas. Šis metodas sumažina vystymosi riziką, nes junginio, kuris yra viena iš pagrindinių didelio susidėvėjimo priežasčių, saugumas jau yra gerai žinomas [35, 64, 65].

Pastaruoju metu 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19) pandemijos metu buvo plačiai taikoma vaistų keitimo strategija, kai buvo vertinamas ir naudojamas kelių esamų molekulių terapinis potencialas prieš koronavirusus, įskaitant hidroksichlorokviną, remdesivirą, ivermektiną, lopinavirą. /ritonaviras, baricitinibas, deksametazonas ir kiti [66]. Gerai žinomi vaistų pozicijos keitimo pavyzdžiai yra talidomidas, kuris buvo naudojamas rytinio pykinimo profilaktikai ir vėliau buvo pakeistas daugybinei mielomai gydyti [67]; minoksidilis ir finasteridas, iš pradžių patvirtinti atitinkamai hipertenzijai ir gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti, buvo pakartotinai skirti vyrų nuplikimui gydyti.

Cistanche papildas

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/ml) ir hospitalizavimo istorija buvo nustatyti kaip vieninteliai širdies nepakankamumo rizikos veiksniai. Pacientams, kuriems nebuvo šių dviejų rizikos veiksnių, pasireiškė toks pat širdies nepakankamumo dažnis metilo bardoksolono ir placebo grupėse (2 proc.) [72]. 2 fazės bardoksolono metilo tyrimas pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga ir 2 tipo cukriniu diabetu (TSUBAKI, NCT02316821) [73], skirtas LIL gydymui Japonijos pacientams, neturintiems šių klinikinių požymių, vėl parodė, kad pacientams, gydytiems metilo bardoksolono, be mirties ar širdies nepakankamumo atvejų nė vienam dalyviui.

Kiti priešuždegiminiai vaistai, skirti gydyti DKD, yra CCX-140 ir bariticinibas, abu iš pradžių sukurti reumatoidiniam artritui gydyti. CCX140-B yra 2 tipo CC chemokinų receptoriaus (CCR2) inhibitorius, mažinantis makrofagų migraciją ir aktyvavimą, kuris buvo pakartotinai pritaikytas DKD gydymui po II fazės RCT rezultatų, rodančių inkstų apsaugą pacientams, sergantiems 2 tipo DM, kai. vartojamas kartu su standartiniais vaistais [74]. Baricitinibo, kuris selektyviai slopina Janus kinazę 1 ir 2 (JAK1 ir JAK2), skyrimas neseniai buvo išbandytas II fazės RCT, kuriame dalyvavo 129 DKD pacientai, ir nustatė albuminurijos sumažėjimą [75].

Endotelinas A yra vazoaktyvus peptidas, sukeliantis vazokonstrikcinį glomerulų aferentinių ir eferentinių arteriolių, svarbiausių glomerulų hemodinamikos veiksnių, poveikį, dėl kurio sumažėja GFR [76], taip pat sukelia inkstų pažeidimą dėl uždegimo, endotelio pažeidimo, podocitų pažeidimo ir fibrozės. Endotelino A receptorių antagonistai pirmą kartą buvo įvertinti vyrams, sergantiems metastazavusiu hormonams atspariu prostatos vėžiu [77] ir šiuo metu yra patvirtinti plautinės arterinės hipertenzijos gydymui [78]. Endotelino A receptorių antagonistas atrazentanas sumažina proteinuriją sergant eksperimentine inkstų liga [79], todėl buvo atlikti klinikiniai DKD tyrimai [80–82]. Sergant DKD, atrazentanas sumažino kraujospūdį ir albuminurija, kai buvo pridėtas prie stabilios RAS blokados, tačiau buvo susijęs su skysčių pertekliumi ir širdies nepakankamumo paūmėjimu [83].

Cistanche poveikis

Galiausiai pentoksifilinas neseniai buvo įtrauktas į šią potencialiai pakartotinai naudojamų inkstų apsauginių vaistų grupę, remiantis jo priešuždegiminiu ir antiproteinuriniu poveikiu. Pentoksifilinas šiuo metu yra skirtas periferinių arterijų ligai gydyti, tačiau atviri tyrimai parodė teigiamus rezultatus sergant DKD, taip pat nespecifine CKD ir lėtine alotransplantato nefropatija. Kartu su albuminurijos ir uždegimo sumažėjimu, GFG mažėjimo greičio lėtėjimas ir senėjimą stabdančio faktoriaus Klotho išsaugojimas yra svarbiausi rezultatai DKD sergantiems pacientams, gydytiems pentoksifilinu [84–86].

NUORODOS

1. Tarptautinė diabeto federacija. IDF diabeto atlasas. 8-asis leidimas Tarptautinė diabeto federacija. 2017 m

2. Atkins RC, Zimmet P. Diabetinė inkstų liga: elkitės dabar arba mokėkite vėliau. Kidney Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L ir kt. Diabetinės nefropatijos progresavimas. Kidney Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Kintanti 2 tipo cukrinio diabeto ir susijusios lėtinės inkstų ligos epidemiologija. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T ir kt. Diabetinės inkstų ligos gydymas: dabartis ir ateitis. Diabetas Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M ir kt. Albuminurijos ir inkstų nepakankamumo bei susijusių klinikinių veiksnių paplitimas sergant 2 tipo cukriniu diabetu: Japonijos diabeto klinikinių duomenų valdymo tyrimas (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN ir kt. Klinikinės inkstų ligos apraiškos tarp mūsų suaugusiųjų, sergančių diabetu, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenti P. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4-asis leidimas Oksfordo universiteto leidykla. Oksfordas: 2016 m.; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F ir kt. Galutinės stadijos inkstų nepakankamumas sergant 2 tipo cukriniu diabetu: pasaulinio masto medicininė katastrofa. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795–808

10. Atkins RC. Lėtinės inkstų ligos epidemiologija.Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J ir kt. Su diabetu susijusių komplikacijų pokyčiai Jungtinėse Valstijose, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K ir kt. Lėtinė inkstų liga: pasaulinė dimensija ir perspektyvos. Lancetas 2013; 382: 260–272

13. Kuperis ME. Diabetas: diabetinės nefropatijos gydymas vis dar neišspręstas klausimas. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Kuperis ME. Metabolinių ir hemodinaminių veiksnių sąveika tarpininkaujant eksperimentinei diabetinei nefropatijai. Diabetologia 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Mechaninės jėgos sergant diabetine inkstų liga: sutrikusio gliukozės metabolizmo veiksnys. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. Diabeto komplikacijų patobiologija: vienijantis mechanizmas. Diabetas 2005; 54: 1615–1625

17. Nacionalinis inkstų fondas. KDOQI diabeto ir lėtinės inkstų ligos klinikinės praktikos gairės: 2012 m. atnaujinimas. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ ir kt. Pažanga suprantant angiotenzino reguliuojamų baltymų vaidmenį inkstų ligomis. „Expert Rev Proteomics 2019“; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ ir kt. Padidėjęs pradinis glomerulų filtracijos greitis (GFR) yra nepriklausomai susijęs su greitesniu 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų inkstų funkcijos pablogėjimu. J diabeto komplikacijos 2016 m.; 30: 256–261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotenzinas II ir inkstų fibrozė. Hipertenzija 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA ir kt. Renino ir angiotenzino sistemos dvigubos blokados veiksmingumas ir saugumas: atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizė. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M ir kt. Inkstų pasekmės vartojant telmisartaną, ramiprilį arba abu, žmonėms, kuriems yra didelė kraujagyslių rizika (ONTARGET tyrimas): daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas tyrimas. Lancetas 2008; 372: 547–553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L ir kt. Vaistų iš dviejų renino ir angiotenzino sistemą blokuojančių medžiagų grupių vartojimas kartu: hiperkalemijos, hipotenzijos ir inkstų funkcijos sutrikimo rizika. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ ir kt. Kardiorenaliniai galutiniai taškai aliskireno tyrime sergant 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH ir kt. Kombinuotas angiotenzino slopinimas diabetinės nefropatijos gydymui. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ir kt. Kanagliflozinas ir inkstų pasekmės sergant 2 tipo cukriniu diabetu ir nefropatija. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT ir kt. Sulodeksidas neparodo renoprotekcijos esant atvirai 2 tipo diabetinei nefropatijai. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S ir kt. Piridorinas sergant 2 tipo diabetine nefropatija. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY ir kt. Darbepoetino alfa tyrimas sergant 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P ir kt. Bardoksolono metilas sergant 2 tipo cukriniu diabetu ir 4 stadijos lėtine inkstų liga. N Engl J Med 2013; 369: 2492–2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K ir kt. Avosentanas nuo akivaizdžios diabetinės nefropatijos. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Oksidacinis stresas sergant ankstyva diabetine nefropatija: kurstyti ugnį. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M ir kt. Uždegiminės molekulės ir keliai diabetinės nefropatijos patogenezėje. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X ir kt. Signalizacijos keliai, susiję su diabetine inkstų fibroze. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Narkotikų pakartotinis panaudojimas sergant inkstų liga. Kidney Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. SGLT2 inhibitorių poveikis medžiagų apykaitai, inkstų funkcijai ir kraujospūdžiui. Diabetologia 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM ir kt. Empagliflozinas ir inkstų ligos progresavimas sergant 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW ir kt. Kanagliflozinas ir inkstų pasekmės sergant 2 tipo cukriniu diabetu: CANVAS programos atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų rezultatai. Lancet Diabetes Endokrinolis 2018; 6: 691–704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E ir kt. SGLT-2 inhibitoriai ir GLP-1 receptorių agonistai, skirti inkstų ir širdies apsaugai pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga. EURECAm ir ERA-EDTA DIABESITY darbo grupių konsensuso pareiškimas. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230

40. Daviesas MJ, D'Alessio DA, Fradkinas J ir kt. Hiperglikemijos valdymas sergant 2 tipo cukriniu diabetu, 2018 m. Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir Europos diabeto tyrimų asociacijos (EASD) sutarimo ataskaita. Diabeto priežiūra 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB ir kt. Nukreipimas į uždegimą sergant diabetine inkstų liga: ankstyvieji klinikiniai tyrimai. „Expert Opin Investig Drugs 2016“; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L ir kt. Spironolaktono priedas, skirtas diabetinės nefropatijos progresavimo prevencijai arba jos progresavimui sulėtinti: metaanalizė. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE ir kt. Eplerenono veiksmingumas, palyginti su enalapriliu, kaip monoterapija sisteminei hipertenzijai gydyti. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC ir kt. Smulkesnio enono poveikis albuminurijai pacientams, sergantiems diabetine nefropatija: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenone, naujas nesteroidinis mineralokortikoidų receptorių blokatorius (MRB) sergant hipertenzija ir lėtinėmis inkstų ligomis. J Hum hipertenzija 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R ir kt. Širdies ir kraujagyslių reiškiniai su smulkesniu enonu sergant inkstų ligomis ir 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2021; 385: 2252–2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD ir kt. Smulkesnio enono poveikis lėtinės inkstų ligos baigčiai sergant 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2020; 383: 2219–2229

48. Hattori S. Sitagliptinas mažina albuminuriją pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y ir kt. Alogliptino, dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriaus, veiksmingumas gliukozės parametrams, pažangaus glikacijos galutinio produkto (AGE) – AGE (RAGE) ašies receptorių – aktyvumui ir albuminurijai sergant japonų 2 tipo diabetu. Diabetas Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K ir kt. Liraglutidas ir širdies ir kraujagyslių sistemos pasekmės sergant 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K ir kt. Liragliutidas ir inkstų pasekmės sergant 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A ir kt. Semagliutidas ir širdies ir kraujagyslių sistemos pasekmės pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA ir kt. Natrio ir gliukozės kotransporterio baltymo-2 (SGLT-2) inhibitoriai ir gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) receptorių agonistai sergant 2 tipo cukriniu diabetu: sisteminga apžvalga ir tinklo meta -atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų analizė. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL ir kt. Širdies ir kraujagyslių sistemos, mirtingumo ir inkstų pasekmės, naudojant GLP{1}} receptorių agonistus pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: sisteminga atsitiktinių imčių tyrimų apžvalga ir metaanalizė. Lancet Diabetes Endokrinolis 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R ir kt. Liksizenatidas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir ūminiu koronariniu sindromu. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B ir kt. Dulagliutidas ir insulinas glarginas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir vidutinio sunkumo ar sunkia lėtine inkstų liga (AWARD-7): daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių tyrimas. Lancet Diabetes Endokrinolis 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE ir kt. Linagliptino ir placebo poveikis dideliems širdies ir kraujagyslių reiškiniams suaugusiems, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir didele širdies ir kraujagyslių bei inkstų rizika: CARMELINA atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V ir kt. Linagliptinas ir jo poveikis hiperglikemijai ir albuminurijai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir inkstų funkcijos sutrikimu: atsitiktinių imčių MARLINA-T2D tyrimas. Diabetas Nutukimas Metab 2017; 19: 1610–1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL ir kt. Saksagliptino poveikis inkstų rezultatams SAVOR-TIMI 53 tyrime. Diabeto priežiūra 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG ir kt. Piridoksamino poveikis kombinuotuose 2 fazės tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu ir akivaizdžia nefropatija. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S ir kt. Didelės dozės tiamino terapija pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir mikroalbuminurija: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas bandomasis tyrimas. Diabetologia 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME ir kt. Atsitiktinis tyrimas dėl pažengusių glikacijos galutinių produktų susidarymo inhibitorių sergant diabetine nefropatija. Am J Nephrol 2004; 24:32–40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W ir kt. Dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas dėl gydymo benfotiaminu pacientams, sergantiems diabetine nefropatija. Diabeto priežiūra 2010; 33: 1598–1601

64. Sleigh S, Barton CL. Terapijos strategijų pakeitimas. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Teisinių ir reguliavimo kliūčių įveikimas narkotikų pakartotiniam panaudojimui. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Narkotikų panaudojimas kovojant su COVID{1}} – veiksmingumas, apribojimai ir iššūkiai. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A ir kt. Talidomidas sergant daugybine mieloma. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431–440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK ir kt. Itin stiprūs 2 fazės atsako triterpenoidiniai induktoriai: apsaugos nuo oksidacinio ir uždegiminio streso koreliacijos. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584–4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW ir kt. Bardoksolono metilo poveikis inkstų funkcijai pacientams, sergantiems T2D ir 3b -4 CKD stadija. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD ir kt. Bardoksolono metilas ir inkstų funkcija sergant CKD su 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL ir kt. Mechanizmai, prisidedantys prie nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir 4 stadijos lėtine inkstų liga, gydomiems bardoksolono metilu. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL ir kt. Širdies nepakankamumo rizikos veiksniai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir 4 stadijos lėtine inkstų liga, gydomiems metilo bardoksolonu. „J Card Fail“ 2014 m.; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H ir kt. Atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas dėl metilo bardoksolono poveikio GFR pacientams, sergantiems cukriniu diabetu (TSUBAKI tyrimas). Kidney Int Rep 2020; 5: 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E ir kt. CCR2 inhibitoriaus CCX140-B poveikis liekamajai albuminurijai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir nefropatija: atsitiktinių imčių tyrimas. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG ir kt. JAK1 / JAK2 slopinimas baricitinibu sergant diabetine inkstų liga: 2 fazės atsitiktinių imčių kontroliuojamo klinikinio tyrimo rezultatai. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endotelinas ir endotelino antagonistai sergant lėtine inkstų liga. Kidney Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J ir kt. Endotelino-A receptorių blokados su atrazentanu poveikis naviko progresavimui vyrams, sergantiems hormonams atspariu prostatos vėžiu: atsitiktinių imčių, II fazės, placebu kontroliuojamas tyrimas. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G ir kt. Selektyvus endotelino receptorių antagonistas, skirtas sumažinti kraujospūdį pacientams, sergantiems gydymui atsparia hipertenzija: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. Lancetas 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J ir kt. Endotelino-A receptorių antagonizmas susilpnina hipertenziją ir inkstų pažeidimą dahl druskai jautrioms žiurkėms. Hipertenzija 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D ir kt. Endotelino antagonistas atrazentanas mažina liekamąją albuminuriją pacientams, sergantiems 2 tipo diabetine nefropatija. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M ir kt. Prie renino ir angiotenzino sistemos blokados pridėjus atrazentaną, sumažėja albuminurija sergant diabetine nefropatija. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL ir kt. Atrasentanas ir inkstų reiškiniai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga (SONAR): dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Lancetas 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y ir kt. Klinikinis selektyvaus endotelino receptorių antagonisto atrazentano veiksmingumas pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga (LIL). Life Sci 2012; 91: 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M ir kt. Pentoksifilino poveikis inkstų funkcijai ir albumino išsiskyrimui su šlapimu pacientams, sergantiems diabetine inkstų liga: PREDIAN tyrimas. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J ir kt. Pentoksifilino poveikis tirpaus kloto koncentracijai ir inkstų kanalėlių ląstelių ekspresijai sergant diabetine inkstų liga. Diabeto priežiūra 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C ir kt. Pentoksifilinas, skirtas inkstų apsaugai sergant diabetine inkstų liga. Senų vaistų modelis naujiems horizontams. J Clin Med 2019; 8: 287

Javieras Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera 1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandezctor 4,6, Vínandez. . Tagua1, Carmen Mora-Fernández 1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 ir Juanas F. Navarro-Gonzálezas 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Ispanija,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Ispanija,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madridas, Ispanija,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madridas, Ispanija,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Ispanija,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madridas, Ispanija,

7 Servicio de Nefrología, ligoninė Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Ispanija

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Ispanija