Pirma dalis Transgelinas{0}} sergant daugybine mieloma: naujas inkstų funkcijos sutrikimo požymis

Abstraktus

Transgelinas yra {{0}}kDa baltymas, dalyvaujantis citoskeleto organizacijoje ir išreikštas lygiųjų raumenų audinyje. Remiantis tyrimais su gyvūnais, jis yra galimas inkstų pažeidimo ir fibrozės tarpininkas, o jo vaidmuo navikogenezėje išryškėja sergant įvairiomis vėžio formomis. Tyrime dalyvavo 126 ambulatoriniai pacientai, sergantys daugybine mieloma (MM). Transgelino{2}} koncentracija serume buvo išmatuota naudojant fermentų imuninį tyrimą. Įvertinome sąsajas tarp pradinio transgelino ir inkstų funkcijos (serumo kreatinino, apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio – eGFR, šlapimo kanalėlių pažeidimo žymenų: cistatino-C, su neutrofilų želatinaze susijusio lipokalino – NGAL monomero, ląstelių ciklo sustabdymo biomarkerių IGFBP-7 ir TIMP-2) ir MM naštos žymenys. Pradinis serumo transgelinas taip pat buvo įvertintas kaip inkstų funkcijos prognozė po 27 mėnesių stebėjimo nuo tyrimo pradžios. Buvo aptikta reikšminga koreliacija tarp serumo transgelino{{10}} ir kreatinino koncentracijos serume (R=0.29; p=0.001) ir eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgelinas reikšmingai koreliavo su lengvosiomis lambda grandinėmis be serumo (R=0.18; p=0.047) ir serumo periostinu (R=–0,22; p=0.013). ), neįtraukus smilkstančių MM pacientų. Pacientų, kurių eGFR mažėjo, transgelino koncentracija buvo didesnė (mediana 106,6, palyginti su 83,9 ng/ml), nors skirtumas buvo nežymiai reikšmingas (p=0,05). Tačiau pradinis transgelinas teigiamai koreliavo su kreatinino kiekiu serume po stebėjimo laikotarpio (R=0,37; p < 0,001) ir neigiamai koreliavo su eGFR po stebėjimo laikotarpio (R=-0,33; p < 0,001). Be to, didesnis pradinis serumo transgelinas (beta=–0,11 ± 0,05; p=0,032) reikšmingai numatė mažesnes eGFR vertes po stebėjimo laikotarpio, neatsižvelgiant į pradinį eGFR ir stebėjimo trukmę. Mūsų tyrimas pirmą kartą rodo, kad padidėjęs transgelino kiekis serume yra neigiamai susijęs su glomerulų filtracija MM ir prognozuoja inkstų funkcijos pablogėjimą per ilgalaikį stebėjimą.

Raktažodžiai

daugybinė mieloma; transgelinas; kanalėlių inkstų pažeidimas; biomarkeris.

Spustelėkite čia, kad pamatytumėte Cistanche poveikį

Įvadas

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 židinio pažeidimas magnetinio rezonanso tomografijoje) [2]. Norint nustatyti MM atvejį, reikia įrodymų, kad kaulų čiulpuose arba biopsija patvirtintoje plazmacitomoje kloninių plazmos ląstelių procentas yra didesnis nei 10 procentų [2]. Inkstų pažeidimas sergant MM yra dažnas (beveik ketvirtadalis pacientų) ir gali turėti blogą prognozę, ypač jei inkstų funkcija neatsistato [3–5]. Negrįžtamas inkstų nepakankamumas pasitaiko rečiau, bet gali pasireikšti iki 8 procentų pacientų [3]. Sunkus inkstų nepakankamumas yra žalinga būklė, kuriai būdinga didelė ankstyvos mirties rizika, ir yra vienas iš pagrindinių ankstyvo mirtingumo kaltininkų [6,7]. Mažas atsako į gydymą dažnis ir 3–4 mėnesių išgyvenamumo mediana buvo pastebėta prieš atsirandant moderniam mielomos gydymui [8–10]. Chemoterapijos atsakas ir inkstų nepakankamumo sunkumas yra nepriklausomi išgyvenamumo prognozės, o tai pabrėžia ankstyvo ir veiksmingo gydymo, nukreipto į plazmos ląstelių kloną, svarbą, kad būtų išvengta inkstų pažeidimo [3]. Inkstų nepakankamumo grįžtamumas gali būti toks pat reikšmingas kaip atsakas į chemoterapiją prognozės požiūriu [9], nors naujausi tyrimai parodė, kad net ir pasikeitus, rezultatai yra prastesni nei pacientams, kurių inkstų funkcija iš pradžių buvo normali [11]. Kai kuriose ataskaitose inkstų nepakankamumas laikomas grįžtamu maždaug 50 procentų atvejų [8,9]. Atsiradus naujiems vaistams (pvz., proteasomų inhibitoriams), MM pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, prognozė labai pagerėjo [7,11–16].

Klinikiniu įprastu būdu laboratorinis inkstų funkcijos įvertinimas dažniausiai daugiausia priklauso nuo kreatinino kiekio serume matavimų, naudojamų glomerulų filtracijos greičiui įvertinti. Tačiau įprastai prieinamoms diagnostikos priemonėms (pvz., kreatinino kiekiui serume) taikomi keli įspėjimai ir ne visada galima anksti ir patikimai numatyti esamą inkstų pažeidimą [17]. Kreatinino koncentracija serume turėtų būti aiškinama atsižvelgiant į klaidinančius veiksnius, tokius kaip (1) prerenalinė azotemija, (2) gamybos greitis, priklausantis nuo individualių ir klinikinių savybių, ty amžiaus, lyties, raumenų masės ir vaistų vartojimo, (3) vėlyvas padidėjimas. iki 72 valandų po traumos, (4) didelis "inkstų rezervas" ir (5) gretutinės ligos (pvz., sepsis, kepenų liga, raumenų išsekimas). Todėl kreatinino kiekis serume gali neatspindėti tikrojo glomerulų filtracijos sumažėjimo. Nauji biomarkeriai, padėsiantys gydytojams numatyti inkstų pažeidimą ir lėtinės inkstų ligos vystymąsi, kelia didelį susidomėjimą. Tyrimai, skirti nustatyti inkstų pažeidimo (RI) tarpininkus ar žymenis specifiniame mielomos kontekste, yra pagrįsti, nes jie taip pat gali padėti sukurti modelius, įskaitant įvairius patofiziologinius procesus, sukeliančius RI pacientams, sergantiems MM (ty tubulitas ir glomerulonefritas).

Transgelinas-2 (SM22), citoskeleto aktiną rišantis baltymas, dalyvaujantis lygiųjų raumenų ląstelių, osteoblastų ir adipocitų diferenciacijoje, yra fibroblastuose, kai kuriose epitelio ląstelėse, imuninėse ląstelėse (kaip vienintelis iš transgelinų šeimos baltymų). ), kaulų čiulpų ląstelės arba kamieninės ląstelės [18]. Pagrindinė transgelino-2 funkcija yra dalyvavimas citoskeleto remodeliavime, veikiant aktino reguliavimui. Be to, transgelinas dalyvauja kaulų čiulpų mezenchiminių kamieninių ląstelių (MSC) proliferacijoje ir diferenciacijoje. Naujausi tyrimai praneša apie SM22 reguliavimą įvairiuose piktybiniuose navikuose ir pabrėžia jo vaidmenį vėžio vystymuisi ir progresavimui. Remiantis turimais duomenimis, be onkogeninio vaidmens solidiniuose navikuose, SM22 taip pat yra reguliuojamas leukemijos ir limfomos ląstelių linijose ir dalyvauja B ląstelių limfomos vystyme [19]. Įdomu tai, kad per didelė transgelino{9} ekspresija gali būti susijusi su atsparumu chemoterapijai [20].

Be to, buvo nustatyta, kad transgelinas{0}} yra intersticinės fibrozės, glomerulosklerozės ir inkstų pažeidimo žymuo [21]. Jo reguliavimas priklauso nuo ligos etiologijos įvairiose ląstelėse (glomerulų parietalinėse ar visceralinėse arba kanalėlių intersticinėse ląstelėse), o padidėjusi ekspresija buvo nustatyta tiek glomerulų, tiek tubulointersticinio pažeidimo atveju.

Mūsų tyrimo tikslas buvo įvertinti serumo transgeliną kaip galimą inkstų funkcijos sutrikimo žymeklį pacientams, sergantiems MM. Iškėlėme hipotezę, kad padidėjusi transgelino koncentracija serume gali būti susijusi su negrįžtamu inkstų nepakankamumu sergant šia liga.

Cistanche milteliaiirCistanche ekstraktas

Diskusija

Naujausi rezultatai rodo, kad transgelinas gali būti potencialus fibrozės žaidėjas ir inkstų pažeidimo žymuo. Jis buvo tiriamas sergant įvairiomis inkstų ligomis [22–27]. Eksperimentiniai duomenys apie antiglomerulinio bazinės membranos nefrito gyvūnų modelius parodė, kad SM22 ekspresija gali atspindėti struktūrinius ir funkcinius poslinkius po sužalojimo. Sumažėjęs tam tikrų podocitų baltymų reguliavimas ir transgelino ekspresija gali atspindėti pažeisto glomerulų epitelio dediferenciaciją ir transdiferenciaciją [24, 26]. Lėtinio inkstų pažeidimo modeliuose (5/6 nefrektomija) su ankstyvu tubulointersticiniu pažeidimu SM22 ekspresija stebima anksti peritubuliniuose ir periglomeruliniuose skyriuose. Esant išemijai-reperfuzijai, kuri daugiausia paveikia kanalėlių epitelį, SM22 ekspresija buvo pastebėta peritubiniame intersticyje [24]. Obstrukcinės nefropatijos modeliuose periglomeruliniai fibroblastai buvo pastebėti kaip pirminės ląstelės su transgelino reguliavimu, o vėliau intersticinių fibroblastų padidėjimas [28]. Šie duomenys rodo transgelino ekspresiją tiek glomerulų, tiek tubulointersticiniame pažeidime, kuris neapsiriboja vienu ląstelių tipu ir gali būti laikomas bendru inkstų pažeidimo rodikliu. Visi šie duomenys rodo, kad lėtiniame inkstų audinio sužalojimo, atstatymo ir randų cikle transgelinas gali būti žymeklis, atspindintis šį procesą.

Svarbiausias šio tyrimo rezultatas yra ryšys tarp naujo biomarkerio transgelino{0}} ir inkstų funkcijos sutrikimo progresavimo per vidutinį 21-mėnesio stebėjimą pacientams, sergantiems MM. Didesnis pradinis transgelino kiekis serume numatė mažesnį eGFR iki stebėjimo pabaigos, neatsižvelgiant į pradinį eGFR, kanalėlių pažeidimo žymenų (NGAL monomero ir IGFBP-7) koncentraciją šlapime, lytį, amžių, ankstesnį gydymą, atsaką į gydymą ir stebėjimo trukmė. Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas, kuriame vertinamas galimas šios naujos molekulės, susijusios su inkstų pažeidimu, naudingumas ir jos sąsajos su nustatytais inkstų funkcijos rodikliais pacientams, sergantiems MM skirtingais gydymo etapais. Ankstesni tyrimai buvo skirti transgelino-2 onkogeniniam potencialui ir sąsajoms su MM transformacija į plazmos ląstelių leukemiją (PCL), kurios pabrėžia transgelino-2, kaip prasto išgyvenimo žymeklio, vaidmenį [19]. Tačiau mes negalėjome įrodyti ryšio tarp transgelino koncentracijos serume ir išgyvenimo.

Tyrimo pradžioje serumo transgelinas teigiamai koreliavo su kreatinino kiekiu serume ir neigiamai su eGFR. Nors išmatavome kelių kanalėlių pažeidimo žymenų, ty NGAL monomero, cistatino C ir ląstelių ciklo sustabdymo biomarkerių: TIMP-2 ir IGFBP-7, koncentraciją šlapime, nustatėme tik silpną reikšmingą koreliaciją tarp serumo transgelino. ir šlapimo cistatinas C. Be to, serumo transgelinas teigiamai koreliavo su FLC lambda koncentracija serume (FLC tipas dažniau siejamas su inkstų pažeidimu sergant MM). Inkstų biopsijos atvejų tyrimai MM rodo nevienalytį inkstų pažeidimų spektrą, o mielominė nefropatija (MCN) yra dažniausia būklė [17,18]. Eksperimentiniai įrodymai rodo, kad FLC vaidina lemiamą vaidmenį sukeliant priešuždegiminius ir fibrozinius pokyčius inkstų skyriuje [29, 30]. Didelis serumo FLC lygis yra šio specifinio MM pažeidimo pagrindas, dėl kurio klinikinė nauda buvo sumažinta FLC ir atitinkamas inkstų atsigavimas [31]. Duomenys rodo, kad specifiniai inkstų biopsijos radiniai taip pat yra susiję su MM prognoze [32,33]. Gipto formavimasis ir intersticinė fibrozė, taip pat kanalėlių atrofija (IFTA) buvo neigiamai susiję su inkstų atsigavimu daugiamatiuose modeliuose, įskaitant hematologinę būklę ir klinikines charakteristikas [33]. Histopatologinės charakteristikos (įskaitant IFTA) anksčiau buvo tiriamos kartu su klinikiniais kintamaisiais modeliuose, numatant inkstų nepakankamumą [34]. Pabrėžta, kad pradinis klinikinis įvertinimas nelabai atitinka pagrindinę patologiją, o tai pabrėžia inkstų biopsijos ir patikimų biomarkerių, galinčių padėti lokalizuoti (pvz., proksimalinio kanalėlių pažeidimo, tubulointersticinio pažeidimo) ir apibrėžti pažeidimą, svarbą. Labai svarbu nustatyti naujus žymenis, kurie galėtų atspindėti besivystančią neuropatologiją, nes tai gali palengvinti ankstyvą diagnozę ir gali padėti pasirinkti gydymą. Idealiu atveju neinvazinių instrumentų, būdingų atskiriems inkstų pažeidimams, sukūrimas ateityje galėtų padėti priimti sprendimus dėl gydymo ir rizikos stratifikaciją.

MM diagnozė pagrįsta hematologine analize, daugiausia kaulų čiulpų biopsija. Klinikinėje praktikoje inkstų biopsija nėra privaloma procedūra pasirenkant tinkamą gydymo režimą. Atsižvelgiant į inkstų biopsijos invaziškumą, galimi inkstų pažeidimo žymenys gali būti palankus sprendimas pacientams, sergantiems MM. Tačiau pagrindinis mūsų atradimas buvo ryšys tarp pradinio serumo transgelino ir galutinio eGFR, kuris rodo, kad cirkuliuojančios transgelino koncentracijos prognozuoja ilgalaikį negrįžtamą inkstų nepakankamumą pacientams, sergantiems MM.

Mūsų pacientams, sergantiems MM, serumo transgelinas buvo žymiai didesnis, palyginti su sveikomis kontrolėmis. Mes taip pat stebėjome didesnį transgelino kiekį vyrams, sergantiems MM, palyginti su moterimis. Su lytimi susijęs skirtumas negalėjo būti siejamas su MM stadijos, inkstų funkcijos ar gydymo skirtumais, nes jie nesiskyrė tarp vyrų ir moterų (duomenys nerodomi). Tačiau kiti pranešė apie su lytimi susijusius cirkuliuojančio transgelino skirtumus. Silliman ir kt. paskelbta žmogaus plazmos proteominė analizė. [35] atskleidė, kad vyrų transgelino koncentracija yra 14-kartą didesnė nei moterų. Tyrimai su gyvūnais taip pat pranešė apie su lytimi susijusius transgelino ekspresijos skirtumus [36]. Įdomu tai, kad mūsų kontrolinėje grupėje trangelino lygis buvo didesnis moterims. Mes nežinome su lytimi susijusių cirkuliuojančių transgelino koncentracijų skirtumų priežasčių, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų atskleistos pagrindinės priežastys.

Cistanche tubulosa

Transgelinas dalyvauja citoskeleto organizacijoje ir kontraktilijoje [37] ir yra ekspresuojamas lygiųjų raumenų ląstelėse [38, 39]. Šis aktiną surišantis baltymas taip pat yra tikrinamas dėl vėžio ląstelių proliferacijos, invazijos ir metastazių. Aktinas yra centrinis citoskeleto elementas, kuris atlieka įvairias funkcijas, o jo dezorganizacija ir pertvarkymas yra susiję su vėžio patologija. Yra trijų tipų transgelino baltymai (1, 2 ir 3 tipai). 2 tipas yra gausus lygiųjų raumenų ląstelėse ir iš pradžių buvo apibūdintas kaip SM22. Transgelino -2 ekspresija yra reguliuojama kai kurių vėžio formų atveju, o jo dažymas yra didesnis naviko ląstelėse, o ne naviko stromoje. Be to, transgelinas{11}} dalyvauja kaulų čiulpų mezenchiminių kamieninių ląstelių (MSC) proliferacijoje ir diferenciacijoje. Keletas tyrimų atskleidė transgelino padidėjimą leukemijos ir limfomos ląstelių linijose. Nors transgelino{12}} per didelė ekspresija buvo susijusi su atsparumu chemoterapijai, tikslus mechanizmas nežinomas. Remiantis ankstesniais tyrimais, pernelyg išreikštas keistai{13}} genas buvo rastas metotreksatui atspariose žmogaus choriokarcinomos ląstelėse ir paklitakseliui atspariose žmogaus krūties vėžio ląstelėse [20]. Transgelino-2 perteklius taip pat buvo susijęs su prasta prognoze, o transgelinas-2 buvo pasiūlytas kaip galimas gydymo taikinys, nes jis riboja naviko ląsteles (priešingai nei transgelino tipui-1) [40 ].

Populiariausią trijų vaistų režimą, naudojamą gydant MM, sudaro proteasomos inhibitorius - bortezomibas ir imunomoduliuojantys vaistai - lenalidomidas ir deksametazonas. Atkryčio ar refrakterinės MM atveju naudojami antikūnai, nukreipti į mielomos ląsteles (pvz., daratumumabas, elotuzumabas, siltuksimabas, belantamabas mandolinas), branduolio eksporto inhibitoriai (selineksoras) arba histono deacetilazės inhibitoriai (panobinostatas). Vienas iš svarbiausių MM žaidimą keičiančių vaistų buvo proteasomos inhibitorius bortezomibas dėl įvairių antimielomos poveikio, įskaitant ląstelių ciklo sutrikimą ir apoptozės indukciją, kaulų čiulpų mikroaplinkos pokyčius ir branduolinio faktoriaus kappa B (NFκB) slopinimą. ). Šis naujas agentas gerina inkstų funkciją ir ypač turėtų būti naudojamas pacientams, kurių GFR yra mažesnis [41]. Be to, Bolomsky ir kt. nustatė ryšį tarp kelių imunomoduliuojančių vaistų taikinių genų ekspresijos lygių MM pacientų kaulų čiulpų mononuklearinėse ląstelėse ir atsako į lenalidomido-deksametazono režimą [42]. Įdomu tai, kad aukštas IKAROS baltymų kiekis yra susijęs su sėkmingais MM pacientų rezultatais [42]. IKAROS taip pat buvo rastas tarp lygiųjų raumenų genų renino ląstelėse inkstuose [43].

Mūsų tyrimo metu pacientai buvo gydomi įvairiais režimais, dažniausiai įskaitant lenalidomidą (20 proc. pacientų). Transgelino koncentracija serume nesiskyrė priklausomai nuo vartojamų vaistų. Nors mes stebėjome didesnę transgelino koncentraciją pacientams, kurie prieš tyrimą nebuvo gydomi MM, anksčiau gydytiems pacientams nebuvo jokio ryšio tarp serumo transgelino ir gautų gydymo linijų skaičiaus. Tiksliau, transgelino koncentracija serume nesiskyrė tarp tų, kurie vartojo lenalidomidą, ir tų, kurie negavo. Lenalidomidas moduliuoja skirtingus imuninės sistemos komponentus, sąveikaudamas su citokinų gamyba, reguliuojant T ląsteles ir NK ląsteles. Jis susijęs su priešuždegiminių citokinų interleukino 6 ir naviko nekrozės faktoriaus (TNF-) slopinimu. Be to, lenalidomidas slopina MM ląsteles ir jų sąveiką, sukeldamas apoptozę [44]. Mūsų tyrime koreliacijos tarp interleukino 6 ir transgelino koncentracijos serume MM pacientams nebuvo (R=0.09; p=0.4). Atsižvelgiant į tai, kad mūsų tyrimo pradžioje lenalidomidą vartojo tik 25 pacientai, negalime patikimai atmesti silpno ar vidutinio vaisto (ar kitų vaistų nuo MM) poveikio transgelino koncentracijai serume. Kadangi transgelino ekspresija buvo tiriama tik kaip pernelyg išreikšta molekulė MM transformuojant į PCL, būsimi tyrimai turėtų atskleisti transgelino vaidmenį kuriant MM ir kaip jį gali paveikti gydymas MM.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 ml/min/1,73 m2, šioje grupėje nustatėme keistai padidėjusią{4}} koncentraciją serume. Šis atradimas gali turėti patofiziologinį paaiškinimą. Transgelino padidėjimas{5}} buvo susijęs su naviko atsiradimu ir vėžio vystymusi ir gali skirtis priklausomai nuo klinikinės stadijos ir naviko dydžio. Įdomu tai, kad keli tyrimai atskleidė didesnį transgelino-2 kiekį uždegimuose (ty SIRS) ir ištyrė per didelę SM22 ekspresiją reguliuojant NIK transkripciją ir priešuždegiminius NF-kB signalizacijos kelius, kaip kraujagyslių uždegimo moduliatorių [20, 45 ]. Šie tyrimai rodo, kad transgelinas gali būti vertinamas kaip priešuždegiminis žymeklis. Atsižvelgiant į interleukino 6 vaidmenį MM patogenezėje, kaip augimo ir išgyvenimo faktoriaus, slopinančio mielomos ląstelių apoptozę, tai taip pat gali paaiškinti SM22 vaidmenį navikogenezėje. Tai gali patvirtinti hipotezę, kad ligos ir naviko atsiradimo pradžioje transgelino{15}} koncentracija yra didesnė. Tačiau keli pranešimai parodė, kad transgelinas{16}} slopina vėžinių ląstelių judrumą, slopindamas aktino polimerizaciją. Be to, turimais duomenimis, tik 2 procentams pacientų, sergančių SMM, išsivysto MM. Be to, didesnė transgelino koncentracija mūsų pacientams, sergantiems SMM, gali būti susijusi su tuo, kad jie nebuvo gydomi. Transgelino lygis taip pat buvo didesnis pacientams, kurie prieš tyrimą nebuvo gydomi MM. Be to, pacientų, sergančių SMM, lytis gali turėti įtakos padidėjusiai transgelino-2 koncentracijai, nes tirtoje grupėje transgelino koncentracija buvo didesnė vyrams, o SMM/negydyti pacientai dažniausiai buvo vyrai. Tačiau kadangi mums nepavyko nustatyti ankstesnių pranešimų apie transgeliną pacientams, sergantiems SMM, o pacientų, sergančių SMM, skaičius mūsų tyrime yra labai mažas, galime tik spėlioti dėl šios išvados.

Cistanche nauda

Yra keletas šio tyrimo apribojimų, kuriuos reikia pabrėžti. Pirma, tiriamoji grupė yra heterogeninė ambulatorinės klinikos pacientų imtis. Individualių ir ligos savybių skirtumai gali užmaskuoti transgelino{0}} ryšį su inkstų pažeidimu. Be to, nėra standartizuotų laboratorinių tyrimų transgelino koncentracijai matuoti. Nors informaciją apie serumo transgeliną pateikėme nedidelėje sveikų žmonių grupėje, šie duomenys turi būti laikomi preliminariais. Transgelinas -2 mažai tyrinėtas MM, todėl norint suprasti jo mechaninį vaidmenį ir galimą inkstų pažeidimo žymeklio vietą, reikia diferencijuoti pagrindinį šios molekulės šaltinį apyvartoje. Vėlesni tyrimai turėtų ištirti inkstų biopsijos mėginius, kad atskleistų ryšį tarp transgelino ir įvairių tipų inkstų pažeidimo sergant MM, ir turėtų patvirtinti mūsų rezultatus lyginamajame tyrime su inkstų pažeidimu ir kontroline populiacija.

Nuorodos

1. Cowan, AJ; Allenas, C.; Baracas, A.; Basaleem, H.; Bensenoras, I.; Curado, parlamentaras; Foreman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; ir kt. Pasaulinė daugybinės mielomos našta: pasaulinės ligų naštos sisteminė analizė, 2016 m. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumaras, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateosas, M.-V.; Kumaras, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardsonas, P.; ir kt. Tarptautinė mielomos darbo grupė atnaujino daugybinės mielomos diagnozavimo kriterijus: pateikia 94 pacientų iš vienos įstaigos ypatybes ir baigties prognozes. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montoliu, J.; Objektyvas, XM; Montoto, S.; Bylos, A.; Darnell, A.; Rozmanas, C.; Montserrat, E. Inkstų nepakankamumas sergant daugybine mieloma. Arch. Stažuotojas. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumaras, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Amžiaus ir kreatinino kiekio serume įtaka rezultatams po autologinės kraujo kamieninių ląstelių transplantacijos pacientams, sergantiems daugybine mieloma. Kaulų čiulpų transplantacija. 2007, 39, 605–611.

5. Kyle'as, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Geismas, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumaras, SV; Offord, JR; Larsonas, DR; ir kt. 1027 pacientų, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, apžvalga. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21–33.

6. Augustsonas, BM; Begumas, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Daviesas, F.; Morgan, G.; Behrensas, J.; Smithas, A.; Vaikas, JA; Drayson, MT Ankstyvas mirtingumas po daugybinės mielomos diagnozės: pacientų, dalyvavusių Jungtinės Karalystės medicinos tyrimų tarybos tyrimuose 1980–2002 m., analizė – Medicinos tyrimų tarybos suaugusiųjų leukemijos darbo grupė. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopulas, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Mykolas, M.; Michalis, E.; ir kt. Pradėjus vartoti naujus vaistus, žymiai pagerėjo pacientų, sergančių daugybine mieloma ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, išgyvenamumas. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Grįžtamasis inkstų nepakankamumas sergant daugybine mieloma. Arch. Stažuotojas. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsenas, LM; Hjorthas, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group Inkstų nepakankamumas sergant daugybine mieloma: grįžtamumas ir įtaka prognozei. Euras. J. Hematolis. 2000, 65, 175–181.

10. Sachudža, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Inkstų pažeidimas sergant daugybine mieloma: 10-metų trukmės tyrimas. Ren. Nepavyko. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumaras, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Budi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Pirmyn, RS; ir kt. Inkstų funkcijos pagerėjimas ir jo įtaka pacientų, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, išgyvenamumui. Blood Cancer J. 2015, 5, e296.

12. Bernardas, RS; Chodirkeris, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Frankė, N.; Kukreti, V.; Tiedemannas, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Autologinio SCT veiksmingumas, toksiškumas ir mirtingumas daugybine mieloma sergantiems pacientams, kuriems yra nuo dializės priklausomas inkstų nepakankamumas. Kaulų čiulpų transplantacija. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Briolis, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; ir kt. Talidomidas-deksametazonas kaip indukcinė terapija prieš autologinių kamieninių ląstelių transplantaciją pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma ir inkstų nepakankamumas. Biol. Kraujo čiulpų transplantacija. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lundas, J.; Livingas, J.; Gahrton, G.; Holmbergas, E.; Aschan, J.; Aličis, E.; Nahi, H. Naujų vaistų vartojimas gali veiksmingai pagerinti atsaką, uždelsti atkrytį ir pagerinti bendrą išgyvenamumą daugybine mieloma sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc- ˙Zórawska, E.; Krzanovskis, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; ir kt. Nauji daugybinės mielomos ir monokloninės gamopatijos inkstų nepakankamumo žymenys. J. Clin. Med. 2020, 9, 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc- ˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnicka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanovskis, M.; ir kt. Inkstų funkcijos sutrikimo detektoriai: IGFBP-7 ir NGAL kaip kanalėlių pažeidimo žymenys daugybine mieloma sergantiems pacientams. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Juozapas, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Inkstų patologinis spektras pacientų, sergančių plazmos ląstelių diskrazija, skrodimo serijoje. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004, 128, 875–879.

18. Kimas, H.-R.; Parkas, J.-S.; Karabulutas, H.; Yasmin, F.; Jun, C.-D. Transgelinas-2: dviašmenis kardas imunitetui ir vėžio metastazėms gydyti. Priekyje. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikičius, A.; Mulderis, C.; Šarma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Proteomų pakitimai, susiję su daugybinės mielomos transformacija į antrinę plazmos ląstelių leukemiją. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: galimas onkogeninis veiksnys. Tumor Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofiziologiniai ir molekuliniai mechanizmai, susiję su inkstų perkrova naujame žiurkės modelyje. Sci. Rep. 2018, 8, 1–15.

23. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Transgelino raiška sergant įvairios etiologijos žmogaus glomerulonefritu. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauzeris, PV; Perco, P.; Mühlbergeris, I.; Pipinas, J.; Blonskis, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbaueris, R.; Shankland, SJ Microarray ir bioinformatinė genų ekspresijos analizė eksperimentinėje membraninėje nefropatijoje. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Goto, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. SM22 (Transgelin) ekspresija sergant glomeruliniu ir intersticiniu inkstų pažeidimu. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Ventiliatorius, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guanas, N.; Guanas, Y.; Ding, J. Naujai nustatyti citoskeleto komponentai yra susiję su dinaminiais podocitų pėdos procesų pokyčiais. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; ir kt. SM22: naujas pažeistų glomerulų epitelio ląstelių fenotipo žymuo sergant anti-glomerulinio pagrindo membranos nefritu. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Pažeistos inkstų ląstelės išreiškia SM22 (transgeliną): Unikalios savybės skiriasi nuo lygiųjų raumenų aktino (SMA). Nefrologija 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abedas, A.; ir kt. Transgelino reguliavimas obstrukcinėje nefropatijoje. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrinas, Z.; Safah, H.; Džeimsas, EA; Feng, W.; Šlifuokliai, PW; Batumanas, V. Laisvos lengvosios grandinės pažeidžia proksimalines kanalėlių ląsteles per STAT1/HMGB1/TLR ašį. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajanas, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, PW imunoglobulino lengvosios grandinės sukelia priešuždegiminį ir profibrozinį inkstų pažeidimą. J. Clin. Ištirti. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hačisonas, Kalifornija; Cockwell, P.; Stringeris, S.; Bradwellas, A.; Kukas, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Žiemos, JL; Kumaras, S.; Rajkumaras, SV; ir kt. Ankstyvas šviesos grandinių be serumo mažinimas siejamas su inkstų atkūrimu sergant mieloma. J. Am. Soc. Nefrolis. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknechtas, D.; Meyrier, A.; Vanhilis, P.; Simonas, P.; Prūna, A.; Eladari, D. Ilgalaikis rezultatas pagal inkstų histologinius pažeidimus 118 pacientų, sergančių monokloninėmis gamopatijomis. Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 1998, 13, 1438–1445.

33. Karalius, V.; Leung, N.; Trojanovas, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adomas, B.; Angioi, A.; Aleksandras, parlamentaras; Asunis, AM; ir kt. Klinopatologiniai inkstų baigčių prognozės lengvosios grandinės nefropatijos atveju: daugiacentris retrospektyvus tyrimas. Kraujas 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadonas, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Robertsas, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hartas, KJ; Lipas, S.; Perezas-Ledezma, C.; Omaras, KO; ir kt. Inkstų histopatologija ir inkstų nepakankamumo prognozė: retrospektyvus kohortos tyrimas. Esu. J. Inkstas Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Siliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelheris, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Žemė, KJ; Hansen, KC Proteominė žmogaus plazmos analizė: Venera prieš Marsą. Transfusion 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluchas, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmanas, R.; ir kt. Citoskeletinis transgelinas 2 prisideda prie nuo lyties priklausomo riebalinio audinio išsiplėtimo ir imuninės funkcijos. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidanas, A.; Sward, K.; Nordström, I.; Ekbladas, E.; Zhang, JC; Parmacekas, MS; Hellstrand, P. SM22 abliacija sumažina pelių kraujagyslių lygiųjų raumenų kontraktilumą ir aktino kiekį. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuanas, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Transgelino gryninimas ir savybės: transformacijai ir formos pokyčiams jautrus aktiną želuojantis baltymas. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065–1073.

39. Jamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Šibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Žmogaus SM22 geno struktūra ir ekspresija, geno priskyrimas 11 chromosomai ir promotoriaus aktyvumo slopinimas citozino DNR metilinimo būdu. J. Biochem. 1997, 122, 157–167.

40. Yin, L.-M.; Uloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelinas-2: biocheminis ir klinikinis poveikis vėžiui ir astmai. Tendencijos Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) gydant daugybinę mielomą. Ten. Clin. Rizikos valdymas. 2006, 2, 271–279.

42. Bolomskis, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Šlangenas, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fricas, V.; Willheim, M.; ir kt. IKAROS ekspresija skirtingose ​​kaulų čiulpų ląstelių populiacijose kaip kandidatas biomarkeris, skirtas rezultatui gydant lenalidomidu deksametazonu sergant daugybine mieloma. Esu. J. Hematolis. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskilis, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Linas, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Poteris, SS; Gomez, RA Genai, suteikiantys Renino ląstelės tapatybę. J. Am. Soc. Nefrolis. 2011, 22, 2213–2225.

45. Kotla, V.; Goelis, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivekas, K.; Das, B.; Verma, A. Lenalidomido veikimo mechanizmas sergant piktybiniais hematologiniais navikais. J. Hematolis. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; ir kt. SM22 slopina citokinų sukeltą uždegimą ir NF-κB indukuojančios kinazės (Nik) transkripciją, moduliuodamas SRF transkripcijos aktyvumą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazur 5 , Paulina Mazur 5 , Paulina Marcancza 1, ławicza 1 Banasz Małgorczas 1, Jacekas A . Małyszko 7, Ryszard Dro˙zd˙z 5 ir Katarzyna Krzanowska 1,

1 Jogailos universiteto medicinos koledžo nefrologijos katedra, 30-688 Krokuva, Lenkija; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Varšuvos medicinos universiteto Nefrologijos, dializės ir vidaus ligų skyrius, 02-091 Varšuva, Lenkija; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Medicinos diagnostikos katedra, Jogailos universiteto medicinos koledžas, 30-688 Krokuva, Lenkija; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (PM); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 Jogailos universiteto medicinos koledžo Hematologijos katedra, 31-501 Krokuva, Lenkija; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Pirmasis nefrologijos ir transplantologijos skyrius su dializės skyriumi, Balstogės medicinos universitetas, 15-540 Balstogė, Lenkija; jacek.malyszko@umb.edu.pl