Ⅰ dalis Mitochondrijų DNR pažeidimo vaidmuo sergant inkstų ligomis: naujas biomarkeris

Abstraktus

Inkstai yra organas, kuriame gausu mitochondrijų, o inkstų ligos pripažįstamos su mitochondrijomis susijusiomis patologijomis. Nepažeista mitochondrijų DNR (mtDNR) palaiko normalią mitochondrijų funkciją. Mitochondrijų disfunkcija, kurią sukelia mtDNR pažeidimas, įskaitant sutrikusią mtDNR replikaciją, mtDNR mutaciją, mtDNR nutekėjimą ir mtDNR metilinimą, yra susijęs su inkstų ligų progresavimu. Čia apžvelgiame mtDNR pažeidimo vaidmenį įvairiose inkstų ligose, įskaitant ūminį inkstų pažeidimą (AKI) ir lėtinę inkstų ligą (CKD). Įvairių inkstų ligų atveju mtDNR pažeidimas yra glaudžiai susijęs su inkstų funkcijos praradimu. MtDNR lygis periferiniame serume ir šlapime taip pat atspindi inkstų pažeidimo būklę. MtDNR pažeidimo palengvinimas gali paskatinti mitochondrijų funkcijos atsigavimą gydant egzogeniniais vaistais ir taip sumažinti inkstų pažeidimą. Trumpai tariant, darome išvadą, kad mtDNR pažeidimas gali būti naujas biomarkeris vertinant inkstų pažeidimą dėl įvairių inkstų funkcijos sutrikimo priežasčių, o tai suteikia naują teorinį pagrindą mtDNR nukreiptai intervencijai kaip terapinei inkstų ligų galimybei.

Raktažodžiai

mitochondrijų DNR; inkstų ligos; mtDNR replikacija; mtDNR mutacija; mtDNR nutekėjimas; mtDNR metilinimas.

Spustelėkite čia, kad gautumėte „Cistanche“ privalumus

Įvadas

Inkstai pašalina medžiagų apykaitos produktus per glomerulų filtracijos barjerą ir palaiko vandens ir elektrolitų pusiausvyrą per inkstų kanalėlių reabsorbciją. Kaip organas, turintis didelį energijos poreikį, inkstuose yra daug mitochondrijų, kurios generuoja ATP, kad palaikytų savo vidinę homeostazę. Vis daugiau tyrimų atskleidė, kad mitochondrijų disfunkcija atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį inkstų ligoms, įskaitant ūminį inkstų pažeidimą (AKI) ir lėtinę inkstų ligą (CKD) [1,2]. Tačiau mitochondrijų disfunkcijos mechanizmas lieka neapibrėžtas.

Mitochondrijų DNR (mtDNR) yra dvigrandė žiedinė DNR, nepriklausoma nuo branduolinės DNR. Paprastai mtDNR, kurios ilgis yra 16 596 bazių poros, yra mitochondrijų matricoje. mtDNR turi savo transkripcijos ir transliacijos sistemą ir koduoja 2 rRNR, 22 tRNR ir 13 polipeptidų. Šie polipeptidai yra ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPazė6 ir ATPazė8, kurie dalyvauja mitochondrijų kvėpavimo kompleksų sudėtyje, kad išlaikytų elektronų transportavimo grandinės (ETC) vientisumą ir oksidacinio fosforilinimo (OXPHOS) stabilumas [3]. OXPHOS veikimas suteikia fiziologiškai reikalingą energiją ląstelėms ir organams, o ETC yra pagrindinis reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybos šaltinis. mtDNR pažeidimas sukelia neefektyvią mitochondrijų funkciją, pvz., ROS perprodukciją, sumažėjusį ATP susidarymą ir pakitusius metabolitų profilius [4]. Pažeistą mtDNR lydėjo oksidacinio streso aktyvacija ir sumažėjusi mitochondrijų masė [5]. Svarbu tai, kad mtDNR vientisumas yra glaudžiai susijęs su mitochondrijų funkcija. MtDNR ne tik tiesiogiai nustato mitochondrijų funkciją, bet ir gali veikti kaip endogeninis patogeninis veiksnys. Įdomu tai, kad naujausi tyrimai parodė, kad į citoplazmą nutekėjusi mtDNR gali veikti kaip uždegimo tarpininkas ir suaktyvinti natūralų imuninį uždegiminį atsaką [6,7].

DNR transkripcijos ir replikacijos procesą dažnai lydi mutacijos, delecijos, intarpai, translokacijos ir grandinės pertraukos. Šiuos pažeidimus gali greitai atskleisti branduolinės DNR taisymo sistema, skatinanti genomo vientisumą (8).

wevermtDNA nėra subrendusių pažeidimų jutimo signalizacijos ir apsauginių histonų. Pernelyg didelė ROS gamyba tarpininkauja dėl oksidacinio streso pažeidimo ląstelėse ir taip pat gali sustiprinti mtDNR mutacijas, sruogų nutrūkimus ir delecijas, sukurdama užburtą mtDNR pažeidimo ciklą (9) Todėl ji yra jautresnė vidinių ir išorinių nepalankių veiksnių sutrikimams.

MtDNR pažeidimo vaidmuo sergant įvairiomis ligomis, tokiomis kaip vėžys, širdies ir kraujagyslių ligos, kepenų ligos ir neurologinės ligos, sulaukė daug dėmesio (10-13Panašiai buvo pranešta, kad mtDNR pažeidimai, įskaitant sutrikusią mtDNR replikacijąmtDNR mutacijas, mtDNR nutekėjimas ir mtDNR modifikacija vaidina svarbų vaidmenį progresuojant inkstų ligoms (1 pav.) Šioje apžvalgoje apibendriname mtDNR pažeidimo vaidmenį sergant inkstų ligomis ir pabrėžiame galimą diagnostikos ir gydymo taikinių vertę.

1 pav. Dažni mtDNR pažeidimo tipai. mtDNR pažeidimas apima sutrikusią mtDNR replikaciją, mtDNR mutacijas, mtDNR nutekėjimą ir mtDNR metilinimą. mtDNR replikacija veikia pusiau konservuotai ir jame yra daug fermentų, tokių kaip TWINKLE, Pol y, POLRMT ir mtSSB, kurie gali trukdyti mtDNR replikacijai, kai jie sutrinka. Įprasti mtDNR mutacijų tipai yra pakeitimas, translokacija, įterpimas ir ištrynimas. Nutekėjusi mtDNR gali būti pernešta į periferinę plazmą ir šlapimą per kraujotakos ir šlapimo sistemas, atitinkamai veikiant DNMls, metilo donorų junginiai, gauti iš SAM, perkeliami į CpGislands, kad susidarytų 5'-metilcitozinas. (OriH, sunkiosios grandinės replikacijos pradžia; OriL, lengvosios grandinės replikacijos pradžia; Pol y, polimerazė gama; POLRMT, mitochondrijų RNR polimerazė; mtSSB mitochondrijų vieną grandinę surišantis baltymas; SAM, S-adenozil-L-metioninas; SAH, S-adenozil-L.homocisteinas, SAMC, S-adenozilmetionino nešiklis, DNMT ir DNR metiltransferazės).

Cistanche ekstraktas

Įprasti mtDNA pažeidimų tipai

1. Sutrikusi mtDNA replikacija

MtDNR stabilumas yra būtinas norint išlaikyti sveiką mitochondrijų funkciją ląstelėse. mtDNR replikacija ir pasiskirstymas mitochondrijų tinkluose atlieka svarbų vaidmenį palaikant mitochondrijų homeostazę. Panašiai kaip branduolinės DNR replikacija, mtDNR replikacija veikia pusiau konservuotai ir apima kelių tipų mechanizmus, įskaitant grandinės poslinkį ir sujungtus modelius [14]. Kiekviename ląstelių cikle mtDNR replikuojasi kelis kartus, o abiejų grandinių, sunkiosios ir lengvosios grandinės, replikacija nėra sinchronizuojama. mtDNR replikacija yra glaudžiai susijusi su mitochondrijų metabolizmu, o jos aktyvumą gali paveikti specifinių mitochondrijų metabolitų, tokių kaip nukleotidai ir NAD plus, pokyčiai. Įdomu tai, kad egzogeninis papildymas NAD ir pirmtaku, beta-nikotinamido mononukleotidu, padidino mitochondrijų nukleotidų skaičių ir skatino mtDNR replikaciją [15]. Sumažėjęs mtDNR kopijų skaičius yra susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu dėl ROS perprodukcijos, o tai dar labiau sukelia su mitochondrijomis susijusius medžiagų apykaitos sutrikimus ir apoptozę [16].

MtDNR replikacijoje dalyvauja įvairūs susiję fermentai ir reguliavimo faktoriai, tokie kaip mtDNR polimerazė (POL), mitochondrijų vieną grandinę surišantis baltymas (mtSSB), mitochondrijų helikazė TWINKLE, topoizomerazė ir mitochondrijų transkripcijos faktorius A (TFAM) [17,18]. ]. Visus šiuos veiksnius daugiausia koduoja branduoliniai genai. Todėl mtDNR replikaciją reguliuoja tiek jos pačios, tiek branduolinė DNR. Ląstelės, kuriose trūksta POL, patiria didelę mtDNR ištrynimą, o tai išgelbėjama padidinus mitochondrijų dezoksiribonukleozido trifosfato gamybą [19]. Aktyvuojančio transkripcijos faktoriaus, susijusio su stresu 1 (ATFS-1), sveikose mitochondrijose nėra, nes jį skaido su mtDNR surišta proteazė Lon peptidazė 1 (LONP-1), tačiau jis kaupiasi pažeistose mitochondrijose. LONP-1 slopinimas padidina ATFS-1 ir PLO prisijungimą prie mtDNR ir skatina mtDNR replikaciją, taip pagerindamas mtDNR heteroplazmos santykį ir atkurdamas OXPHOS [20]. mtSSB yra labai reikalingas norint apriboti transkripcijos inicijavimą, kad būtų optimizuotas RNR pradmenų susidarymas dviejose mtDNR replikacijos vietose, o jo mutacijos veikia mtDNR replikaciją ir sukelia mtDNR deleciją [21, 22]. TFAM trūkumas apsunkina mtDNR kopijų skaičiaus ir OXPHOS sumažėjimą [23]. Apibendrinant galima pasakyti, kad pilna mtDNR replikacija yra tvarkingas procesas. Kai kuris nors iš šių veiksmų sutrinka, gali sutrikti mtDNR replikacija.

Standartizuota Cistanche

2. mtDNR mutacijos

Atrodo, kad mtDNR yra dažnesnė ir jautresnė mutacijoms nei branduolinė DNR. mtDNR mutacijos dažniausiai aptinkamos sergant motinos paveldimomis ligomis, o nepalankūs aplinkos veiksniai taip pat gali sukelti sporadines mtDNR mutacijas [24]. Tiek geną koduojanti sritis, tiek poslinkio kilpa (D-kilpa), kuri atlieka svarbų vaidmenį transkripcijos reguliavime, gali būti mutavusios mtDNR, taip paveikdamos gyvybiškai svarbias genomo sritis.

Kadangi kiekvienoje mitochondrijoje yra skirtingas mtDNR kopijų kiekis, mtDNR mutacijų tipus galima suskirstyti į homogenines ir nevienalytes mutacijas. Homogeninės mutacijos reiškia visos mtDNR mutaciją mitochondrijose, o heterogeninės mutacijos reiškia mutantinės ir laukinio tipo mtDNR sambūvį. mtDNR mutacijos turi kumuliacinį netinkamos mitochondrijų funkcijos poveikį, sukeldamos ląstelių energijos tiekimo sutrikimą [25]. Biologinės mutacijų pasekmės priklauso nuo mutantinės mtDNR proporcijos ir mutacijų, kurias nešioja ląstelės, tipo. Minimalus mtDNR mutacijų, sukeliančių konkrečių audinių ir organų disfunkciją, kopijų skaičius vadinamas slenkstine verte, o kuo mažesnė slenkstinė reikšmė, tuo didesnė ligos atsiradimo tikimybė [26]. Mutacijos slenkstinė vertė turi svarbių pasekmių klinikiniam energijos priklausomybės pasireiškimui ir ligai, o slenkstinė vertė atskiriems audiniams ir organams skiriasi.

Nuolat tobulėjant aptikimo technologijoms, su mtDNR mutacijomis susijusios ligos atrandamos ir vis dažniau sulaukia mokslininkų ir gydytojų dėmesio. Tyrimai parodė, kad mtDNR mutacijos yra susijusios su daugelio ligų vystymusi, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, inkstų ligas, navikus ir senėjimą [27–30]. Šiuo metu trūksta veiksmingo su mtDNR mutacijomis susijusių ligų gydymo, kuris daugiausia skirtas klinikinių simptomų gerinimui. Todėl ypač svarbu tiksliai nustatyti mtDNR mutacijų vietas.

Cistanche milteliai

3. mtDNR nutekėjimas

Mitochondrijų membrana yra panaši į ląstelės membraną ir turi dvisluoksnę struktūrą, kad išlaikytų mitochondrijų vientisumą. Lipidai ir baltymai yra pagrindiniai vidinės mitochondrijų membranos (IMM) ir išorinės mitochondrijų membranos (OMM) komponentai. Jų sudėties skirtumas lemia, kad IMM ir OMM turi skirtingas fiziologines funkcijas. OMM yra daug integruotų membraninių baltymų, kurie reguliuoja mitochondrijų pralaidumą. Priešingai, IMM susideda iš įvairių baltymų nešiklio ir su metabolizmu susijusių fermentų, kurie yra atsakingi už sudėtingas mitochondrijų biochemines reakcijas. Paprastai mtDNR yra įdėta į mitochondrijų matricą. Sutrikus mitochondrijų membranos struktūriniam vientisumui, mtDNR išsiskiria į citoplazmą. Sugedusi mitochondrijų membranos struktūra ir padidėjęs pralaidumas yra pagrindinės mtDNR nutekėjimo priežastys. Pakitusi lipidų sudėtis mitochondrijų membranoje padidina mitochondrijų pralaidumą ir mtDNR nutekėjimą [31]. Daugelio veiksnių sukelta mitochondrijų žala dažnai lydima mtDNR nutekėjimo. Naujausi tyrimai atskleidė, kad mtDNR gali būti išleista į citoplazmą keliais būdais, tokiais kaip BAK/BAX pora, nuo įtampos priklausomo anijoninio kanalo (VDAC) oligomero pora ir mitochondrijų pralaidumo pereinamosios poros (mPTP) [32–34], kaip parodyta. 2 paveiksle. Tačiau šie procesai tarp skirtingų ligų buvo tiriami nenuosekliai.

2 pav. mtDNR nutekėjimas sukelia uždegimo aktyvavimą. mtDNR išskiriama į citoplazmą keliais būdais, tokiais kaip BAK / BAX poras, VDAC oligomero poras ir į citoplazmą išleistas mPTP tDNR aktyvuoja uždegiminius atsakus per kelis signalizacijos kelius, įskaitant cGAS-STING, TLR9, NLRP3 ir AIM2 uždegimus. (cGAS, ciklinė GMP-AMP sintazė; STING, interferono genų stimuliatorius; CGAMP, ciklinis guanozino monofosfatas-adenozinmonofosfatas; p-TBK1, fosfo-TANK surišanti kinazė-1; TLR9, į rinkliavą panašus receptorius 9; TRIF TIRdomeną turintis adapterį indukuojantis IFN B; MyD88, mieloidinis diferenciacijos baltymas 88, į NLRP3 mazgelį panašus receptorius pirinas 3; ASC, su apoptoze susijęs dėmės panašus į baltymą; AlM2, kurio nėra melanomos atveju; VDAC, nuo įtampos priklausomas anijonų kanalas; mPTP, pereinamojo mitochondrijų pralaidumo kanalas poros }B; NF-KB.branduolinis faktorius kappa-B; p-IRF3, fosfo-interferono reguliavimo faktorius-3; IFN, interferonas).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. DNR fosfolipazės stuburas jungiasi prie cGAS nepriklausydamas nuo sekos ir sukelia konformacinius pokyčius [38]. mtDNR, išleista į citoplazmą arba periferinę kraujotaką, atpažįstama cGAS ir katalizuoja antrojo pasiuntinio ciklinio guanozino monofosfato-adenozino monofosfato (cGMP) susidarymą, kuris toliau aktyvina su STING susijusius kelius, įskaitant 1 tipo interferono (IFN) atsaką ir klasikinį atsaką. NF-κB uždegiminis kelias, taip suaktyvindamas imuninį uždegimą [39]. TLR9 yra transmembraninis baltymas, daugiausia esantis endoplazminiame tinkle, kuriame yra ekstraląstelinė sritis, atpažįstanti su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP), ir tarpląstelinė sritis, įskaitant rinkliavos / interleukino -1 receptorių (TIR) ​​struktūrą, skirtą signalams perduoti. TLR9 gali veikti kaip DNR atpažinimo receptorius ir dalyvauti natūraliame imuniniame atsake žmogaus organizme. Vis daugiau tyrimų rodo, kad TLR9 vaidina svarbų vaidmenį vystant autoimunines ligas [40,41]. TLR9 yra TLR baltymų šeimos narys, kuris yra labiausiai susijęs su mtDNR [42]. mtDNR aktyvuoja TLR9 ir dalyvauja citokinų gamyboje, blužnies apoptozėje ir inkstų pažeidime sepsio metu [43]. TLR9 tarpininkauja formuojant uždegiminius atsakus, aktyvuodamas NF-κB uždegiminį kelią per mieloidinį diferenciacijos faktorių 88 (MyD88) [44]. NLRP3 aktyvina kaspazę-1 ir gastriną D (GSDMD), išskirdamas daug uždegiminių faktorių ir inicijuodamas piroptozę – naują tvarkingą ląstelių mirties būdą [45]. NLRP3 gali atpažinti ir PAMP, ir su pavojumi susijusius molekulinius modelius (DAMP) ir suaktyvinti NLRP3 uždegimą, kurį sudaro NLRP3 receptoriaus baltymas, su apoptoze susietas taškelių pavidalo baltymas (ASC) ir kaspazės -1 pirmtako baltymas (pro- kaspazė-1). Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad į citoplazmą nutekėjusi mtDNR suaktyvino rudojo riebalinio audinio NLRP3 uždegimą, kuris yra susijęs su nutukimo sukeltam atsparumu insulinui ir sutrikusia termogeneze [46]. Dvigubos grandinės DNR receptorius AIM2 taip pat atpažįsta mtDNR, išsiskiriančią per BAK/BAX poras, ir sukelia IL-1 sekreciją bei piroptozę [47].

Cistanche tubulosa

4. mtDNR metilinimas

DNR metilinimas yra vienas plačiausiai ištirtų epigenetinių mechanizmų. Veikiant DNR metiltransferazėms (DNMT), metilo donorų junginiai, gauti iš S-adenozilmetionino (SAM), perkeliami į CpG salas ir susidaro 50 -metilcitozinas (50 -mC), kuris yra labiausiai paplitęs tipas. DNR metilinimo. DMNT apima dvi pagrindines grupes, DNMT3a ir DNMT3b, kurios katalizuoja nemetilintų DNR dupleksų de novo metilinimą, ir DNMT1, kuris palaiko DNR metilinimo būseną po pusiau konservuotos replikacijos. Pranešama, kad DNMT vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant trikarboksirūgšties metabolitus, mitochondrijų kvėpavimą ir oksidacinį stresą [48, 49].

Naujausi tyrimai atskleidė, kad mtDNR taip pat gali būti metilinta, o metilinta mtDNR yra ligos progresavimo pagrindas [50]. MtDNR metilinimo lygiui gali turėti įtakos keli tarpląsteliniai arba ekstraląsteliniai veiksniai. Reikšmingi mtDNR metilinimo sutrikimai atsiranda sergant įvairiomis ligomis, ypač su mitochondrijomis susijusiomis ligomis [51]. Mitochondrijų genomo metilinimas gali sukelti žmonių ligų etiologiją, o pakitęs mtDNR metilinimo lygis buvo įvertintas gyvūnų modeliuose ir žmonių, sergančių nutukimu, diabetu, vėžiu ir širdies ir kraujagyslių bei neurodegeneracinėmis ligomis, audiniuose [14]. MtDNR genų hipermetilinimas taip pat sukelia sisteminį atsparumą insulinui ir su tuo susijusį medžiagų apykaitos sutrikimą [52].

mtDNR metilinimas yra naujas ir nevisiškai suprantamas reiškinys, reguliuojantis mitochondrijų funkciją. mtDNR metilinimas dreifuoja skirtingose ​​koduojančių genų lokusų vietose, todėl sumažėja mtDNR kopijų skaičius ir pakinta genų ekspresija [53]. MtDNR metilinimo laipsnis neigiamai koreliavo su mtDNR kiekiu [54]. mtDNR metilinimas gali būti laikomas ankstyvu molekuliniu įvykiu ir galimu biomarkeriu veiksmingai prognozuojant ir diagnozuojant ligą. mtDNR metilinimas yra grįžtamasis epistatinis modifikavimas, todėl jis yra svarbus terapinis taikinys. MtDNR metilinimo genų redagavimas vis dar yra pagrindiniai tyrimai ir ankstyvoji klinikinė stadija, todėl negalima ignoruoti saugos problemų. Tikimasi, kad mitochondrijų genų redagavimo technologijos kūrimas padės mums geriau suprasti, kaip mtDNR metilinama.

Nuorodos

1. Tangas, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalamas, MA; Dong, Z. Mitochondrijų kokybės kontrolė inkstų pažeidimo ir taisymo metu. Nat. Kunigas Nefrolis. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Kapilis, A.; Choi, ME Mitochondrijų disfunkcija sergant inkstų pažeidimu, uždegimu ir ligomis: galimi gydymo metodai. Kidney Res. Clin. Pr. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; magistratas, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae kaip priemonė tirti branduolinių genų mutacijas, susijusias su mitochondrijų DNR nestabilumo sukeltomis ligomis. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Heršbergeris, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kimas, JJ; Joglekaras, R.; Hibshman, JD; ir kt. Ankstyvas mitochondrijų DNR pažeidimas sukelia visą gyvenimą trunkantį energijos gamybos trūkumą, kurį sukelia Caenorhabditis elegans redokso signalizacija. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EK; Žvaigždė, BS; van Mersas, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, HR Sepsis yra susijęs su mitochondrijų DNR pažeidimu ir sumažėjusia mitochondrijų mase pacientų, sergančių sepsiu-AKI, inkstuose. Krit. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Han, F. Mitochondrijų DNR sukeltas uždegimas sergant ūminiu inkstų pažeidimu ir lėtine inkstų liga. Oksido med. Ląstelė Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Alaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zuffery, A.; ir kt. Sergant sistemine raudonąja vilklige, trombocitai išskiria mitochondrijų antigenus. Sci. Vertimas Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. DNR lūžių taisymas pertraukos sukeltos replikacijos būdu. Annu. kun. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hongas, Z.; Ren, J. Mitochondrijų DNR sergant kepenų uždegimu ir oksidaciniu stresu. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Linas, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Taip, CT; Lin, WR Funkcinis mitochondrijų DNR vaidmuo vėžio progresavime. Tarpt. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santosas, A.; Bagvanas, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; ir kt. Laukinio tipo mitochondrijų DNR variantų heteroplazmija pelėms sukelia metabolinę širdies ligą su plaučių hipertenzija ir silpnumu. Tiražas 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Z.; Xu, J.; Saulė, Y.; Huh.; Wang, P.; Xia, Y.; Panas, X.; Tangas, W.; Chen, Z.; ir kt. Sugedusi mitofagija senuose makrofaguose skatina mitochondrijų DNR citozolinį nutekėjimą, kad suaktyvintų STING signalizaciją sterilaus kepenų uždegimo metu. Senstanti ląstelė, 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golderis, Z.; Rowe, JB; Allinsonas, K.; Chinnery, PF Heteroplazminės mitochondrijų DNR mutacijos frontotemporalinėje skilties degeneracijoje. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Mitochondrijų DNR metilinimas ir žmogaus ligos. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setojama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. Mitochondrijų metabolomika atskleidžia beta-nikotinamido mononukleotidų metabolizmo vaidmenį mitochondrijų DNR replikacijoje. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Sun, J.; Guallaras, E.; Arking, DE Mąstymas už branduolio ribų: mitochondrijų DNR kopijų skaičius sveikatai ir ligoms. Mitochondrion 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Rojus, A.; Kandettu, A.; Rėjus, S.; Chakrabarty, S. Mitochondrijų DNR replikacijos ir taisymo defektai: klinikiniai fenotipai ir terapinės intervencijos. Biochim. Biofizė. Acta Bioenergija. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Maninis, A.; Abatis, E.; Comi, GP; Corti, S.; Ronchi, D. Mitochondrijų DNR homeostazės sutrikimas ir dopaminerginė disfunkcija: drebanti pusiausvyra. Aging Res. Rev. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquezas-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramonas, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martinas, MA; Dominguezas-Gonzalezas, C.; de la Cruz, X; ir kt. Padidėję dNTP telkiniai gelbsti mtDNR išeikvojimą žmogaus POLG trūkumo fibroblastuose. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Špilka, T.; Du, Y.; Narešas, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Lukas, K.; Lavelle, J.; ir kt. LONP-1 ir ATFS-1 palaiko žalingą heteroplazmiją, skatindamos mtDNR replikaciją disfunkcinėse mitochondrijose. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manesas, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Bocquet, B.; ir kt. Dominuojančios mtDNR palaikymo geno SSBP1 mutacijos sukelia optinę atrofiją ir homeopatiją. J. Clin. Ištirti. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenkovičius, D.; Misic, J.; Ši, Y.; Tandukaras, N.; Li, X.; Atanassov, I.; ir kt. Mitochondrijų vienos grandinės DNR surišantis baltymas yra būtinas mtDNR replikacijos inicijavimui. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Ottenas, A.; Kampsas, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.; Pendeville-Samain, H.; Mulleris, M.; van Tienenas, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown Results Reduction of mtDNA kopijų skaičius, OXPHOS trūkumas ir anomalijos zebrafish embrionuose. Priekyje. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patanananas, AN; Teitell, MA Mitochondrijų DNR dinamika perprogramuojant į pluripotenciją. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoja, H.; Mori, T. Nauja ND1 mitochondrijų DNR mutacija yra iš motinos paveldima augimo hormono transgenezės metu amago lašišoje (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnickas, JA; Caswell, CC; Hulveris, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Kiekybinis m.3243A kitimas > G mutacija sukelia atskirus energijos apykaitos pokyčius. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. Mitochondrijų DNR yra gyvybiškai svarbi širdies ir kraujagyslių ligų išemijos-reperfuzijos traumų varomoji jėga. Oksidas. Med. Ląstelė Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C mitochondrijose tRNAPhe skatina izoliuotą lėtinę inkstų ligą ir hiperurikemiją. JCI įžvalga. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Džou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huangas, Q.; ir kt. MtDNR kontrolinio regiono mutacijų profiliavimas atskleidžia navikui būdingą evoliucinę atranką, susijusią su mitochondrijų disfunkcija. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Kontingencija ir atranka mitochondrijų genomo dinamikoje. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, AK; Fergusonas, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. ER-lizosomų lipidų pernešimo baltymas VPS13C/PARK23 apsaugo nuo aberrantinio mtDNR priklausomo STING signalizacijos. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW;Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; Chappaz, S.; Davidsonas, S.; San, CH; ir kt. BAK / BAX makroporos palengvina mitochondrijų išvaržą ir mtDNR ištekėjimą apoptozės metu. Mokslas, 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Vangas, K.; Zhu, J.; Yoon, HE; Wang, X.; Kerkhofs, M.; ir kt. VDAC oligomerai sudaro mitochondrijų poras, kad išlaisvintų mtDNR fragmentus ir skatintų į vilkligę panašią ligą. Mokslas 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidsonas, S.; Harapas, CR; Hiltonas, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Louis, C.; Low, R.;Mockingg, J.; De Nardo, D.; ir kt. TDP-43 Suaktyvina mitochondrijų DNR išsiskyrimą per mPTP, kad suaktyvintų cGAS/STING ALS. Cell 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Rekombinazės palaikomo amplifikacijos ir šoninio srauto matuoklio tyrimo sukūrimas, skirtas greitai aptikti afrikinio kiaulių maro virusą. Biomed. Aplinka. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Šteineris, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidsonas, S.; Yu, CH; Booty, L.; ir kt. Organų homeostazė ir įgimtas imuninis jutimas. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleuferis, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensenas, LK; Johannsen, M.; Jakobsenas, MR; Hartmannas, R.; Paludan, SR cGAS aktyvuoja DNR priklausomai nuo ilgio. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H.; Išitanis, R.; Nureki, O. Ciklinis GMP-AMP kaip endogeninis antrasis pasiuntinys įgimtame imuniniame signalizavime citozoline DNR. Annu. kun. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaveris, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, ŠV; Onia, L.; McWhirter, SM; Katibah, GE; Kukurūzai, JE; Woodward, JJ; ir kt. SLC19A1 transportuoja imunoreaktyvius ciklinius dinukleotidus. Gamta 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Dingas, P.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Toll tipo receptorių 9 trūkumas sukelia osteoklastinį kaulų nykimą per žarnyno mikrobiota susijusį sisteminį lėtinį uždegimą. Bone Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honkė, N.; Lowinas, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Schneider, M.; Pongratz, G. Endogeniškai gaminami katecholaminai pagerina TLR9-aktyvuotų B ląstelių reguliavimo funkciją .n. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitochondrijos kaip sisteminio uždegimo ir organų kryžminio pokalbio tarpininkai ūminio inkstų pažeidimo atveju. Esu. J. Physiol. Ren. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

44. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Mitochondrijų DNR vaidmuo septiniame AKI per Toll-Like Receptor. J. Am. Soc. Nefrolis. 2016, 27, 2009–2020 m. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P.; Žaislas, R.; Džita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Paplūdimys, A.; Blanchard, EL; Moore, SG; Galija, DA; Santangelo, PJ; ir kt. TRAF6-IRF5 kinetika, TRIF ir biofiziniai veiksniai skatina sinergetinį įgimtą atsaką į dalelių sukeltą MPLA-CpG pateikimą. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. MtDNR sukelto uždegimo molekuliniai mechanizmai. Cells 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Džou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singhas, AK; Perry, RJ; Šulmanas, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Brown riebalinio TRX2 trūkumas suaktyvina mtDNR-NLRP3, kad pablogėtų termogenezė ir apsaugotų nuo dietos sukelto atsparumo insulinui. J. Clin. Investuoti. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Saulė, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Ji, Y.; Zheng, Y.; Taip, X.; Bao, Q.; ir kt. Perfluoralkilo medžiagos teršalai aktyvina įgimtą imuninę sistemą per AIM2 uždegimą. Nat. Komun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Vangas, T.; Zuščikas, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ DNR metiltransferazė 3b reguliuoja sąnarių kremzlės homeostazę, pakeisdama metabolizmą. JCI įžvalga. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebertas, SM; Lim, HW; Kim, J.; Tu, D.; Jungas, BC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adamsas, CM; Kang, S. Būtinas DNMT3A vaidmuo atliekant ištvermės pratimus slopinant. g ALDH1L1-sukeltas oksidacinis stresas. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, K.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tangas, N.; Guo, X.; Dengas, F.; Wu, S. Trumpalaikio asmeninio oro taršos poveikio trombocitų mitochondrijų DNR metilinimo lygiams ir galimam sušvelnėjimui papildant L-argininą. J. Hazardas. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Pengas, X.; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; ir kt. Biologiniai ir epigenetiniai mitochondrijų pokyčiai, susiję su ląstelių replikaciniu ir vandenilio peroksido sukeltu priešlaikiniu žmogaus embrioninių plaučių fibroblastų senėjimu. Ekotoksikolis. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W.; Wang, X.; Dongas, S.; Liu, X.; Yang, T.; Xu, J.; Zengas, M.; Zou, X.; Zhao, D.; ir kt. Kepenų mitochondrijų ND6 hipermetilinimas sukelia sisteminį atsparumą insulinui. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

54. Liu, Y.; Daina, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z.; Gu, X. Mitochondrijų DNR metilinimo dreifas ir pooperacinis kliedesys pelėms. Euras. J. Anesteziolis. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, X.; Saulė, R.; Renas, Z.; Wang, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; ir kt. Sumažėjęs mitochondrijų D kilpos regiono metilinimas padidina mitochondrijų DNR kopijų skaičių CADASIL. Clin. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 ir Guohua Ding 1,2,

1 nefrologijos skyrius, Uhano universiteto Renmino ligoninė, Uhanas 430060, Kinija

2 Uhano universiteto Nefrologijos ir urologijos tyrimų institutas, Uhanas 430060, Kinija