Antroji dalis – naujų gydymo galimybių pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga sergant 2 tipo cukriniu diabetu, tyrimas: Finerenono vaidmuo

Finerenono III fazės projektas

FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD yra didelio masto (atitinkamai n ¼ 5674 ir n ¼ 7354) tarptautiniai, atsitiktinių imčių, dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai, tiriantys smulkesnio enono veiksmingumą ir saugumą mažinant CKD progresavimą ir mirštamumą nuo ŠKL. sergančiųjų LIL ir T2D sergamumas [43, 44]. Į tyrimus buvo įtraukti pacientai iš 48 šalių ir teritorijų 6 žemynuose (3 pav. ir papildomi duomenys, 1 pav.) [43, 44].

FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD yra nepriklausomi įvykiais pagrįsti tyrimai, kurie atskirai, sukaupus bendrą pirminių vertinamųjų baigčių skaičių, suteikia mažiausiai 90 procentų galią nustatyti 20 procentų santykinės rizikos sumažėjimą atitinkamuose pirminiuose galutiniuose taškuose naudojant smulkesnį enoną, palyginti su placebas. Tyrimai buvo suplanuoti taip, kad apimtų bendrus ir abipusius pirminius ir pagrindinius antrinius baigtis, susidedančias iš svarbių ir svarbių inkstų ir CV baigčių (3 pav.). FIDELIO-DKD pirminė vertinamoji baigtis – tai laikas iki pirmojo inkstų nepakankamumo pasireiškimo, apibrėžiamas kaip lėtinės dializės pradėjimas per 90 dienų arba inkstų transplantacija (ESKD) arba ilgalaikis eGFR.<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Kiti antriniai baigtys apima mirtis ir hospitalizavimą dėl bet kokios priežasties. Taip pat bus tiriami tiriamieji tikslai, pvz., metinis eGFR nuolydis. Be to, atliekant tyrimus bus perspektyviai vertinamas su sveikata susijusios gyvenimo kokybės pokytis, kuris bus įvertintas visiems pacientams, naudojant 36-elementą Inkstų ligos gyvenimo kokybė ir 5-Europos gyvenimo kokybės lygis { {3}} Matmenų klausimynai. Be to, bandymai apims echokardiografijos ir biožymenų potyrius, taip suteikiant gilesnę įžvalgą, kurioje atsižvelgiama į patofiziologiją ir į pacientą orientuotus rezultatus – aspektus, kurie anksčiau nebuvo nagrinėjami šioje pacientų grupėje.

Spustelėkite čia, kad gautumėteCistanche nauda

FIGARO-DKD ir FIDELIO-DKD populiacijų palyginimas su kitais CKD ir T2D tyrimais

Pacientai, turintys išsaugotą eGFR, dažnai neįtraukiami į CKD atliekant T2D tyrimus. Anksčiau nepakankamai ištirtos pacientų grupės dėl inkstų ir CV baigčių, pvz., sergančių didele albuminurija (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 ml/min./1,73 m2 (4A pav. ir 1 lentelė) dabar gerai pavaizduotas. Iš viso 39,9 proc. (5196/ 13 028) pacientų, dalyvavusių abiejuose tyrimuose, atitiko šią populiaciją su išsaugotu eGFR.

Norėdami geriau kiekybiškai įvertinti kardiorenalinę riziką FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD pacientų populiacijose, naudojome patvirtintą įrankį. KDIGO CKD darbo grupė naudoja eGFR ir UACR kategorijų derinį savo rizikos stratifikavimo įrankyje, kad prognozuotų CKD ir CV rezultatus [12]. Rezultatai parodyti 4B paveiksle. Dviejų tyrimų metu vidutiniai, aukšti ir labai aukšti KDIGO rizikos balai buvo pastebėti atitinkamai 10, 41,1 ir 48,3 procentų pacientų; ~90 procentų turėjo bent didelę didelių klinikinių baigčių riziką.

Cistanche ekstraktas ir Cistanche milteliai

Norėdami toliau palyginti FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD pacientų populiacijas su kitais tyrimais, mes nubraižėme apibendrintus pradinių UACR ir eGFR duomenų, įtrauktų į naujausius ŠKL T2D tyrimuose, tiriant CV ir (arba) inkstų baigtis, įverčius (5 pav.; papildomi duomenys, 2 pav. ir papildomi duomenys, 2 lentelė). Didelės albuminurijos populiacija yra nepakankamai atstovaujama kituose tyrimuose, tačiau ji gerai atstovaujama FIDELIODKD ir FIGARO-DKD programose, kur 4070 (31,2 proc.) pacientų pradžioje buvo didelė albuminurija (5 paveikslas; papildomi duomenys, 2 pav. ir papildomi duomenys, 2 lentelė). . Albuminurija yra nepriklausomas CV ir mirtingumo dėl visų priežasčių rizikos žymuo, net esant viršutinei normaliai ribai [8, 9]. Atitinkamai, ši didelės rizikos CV populiacija turėtų leisti geriau suprasti galimą smulkesnio enono naudą mažinant CV rezultatus šioje pacientų, sergančių ankstesnėmis CKD stadijomis, grupei.

Nepaisant to, kad bendrai tiriamajai populiacijai gresia didelė ŠKL reiškinių rizika, o vidutinis eGFR pradžioje buvo mažesnis, palyginti su CREDENCE (kanagliflozino ir inkstų reiškinių sergant diabetu ir nefropatija klinikinis įvertinimas) tyrimu pacientams, sergantiems T2D ir CKD (1 lentelė; papildomas). duomenys, 2 lentelė ir papildomi duomenys, 2 paveikslas), FIDELIODKD ir FIGARO-DKD populiacija buvo gerai kontroliuojama, palyginti su CREDENCE tyrimu, susijusiu su mažesniu pradiniu HbA1c ir sistoliniu kraujospūdžiu (1 lentelė; papildomi duomenys, 2 lentelė). Įvertinus gerai kontroliuojamą pacientų populiaciją, tyrimo rezultatų skirtumai ir klaidinantys veiksniai sumažinami iki minimumo. Be to, jis leidžia patvirtinti galimą smulkesnio enono naudą širdies ir kraujagyslių sistemai bei geriausią glikemijos kontrolės ir CV rizikos standartą.

FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD tyrimai yra skirti ištirti smulkesnio enono poveikį mažinant CV ligos riziką FIGARO-DKD, taip pat CKD progresavimą sergant FIDELIO-DKD, tačiau kryžminis patvirtinimas vienoje bandymų programoje. Jokia ankstesnė bandomoji programa nebuvo sukurta tokiu būdu. Kaip ir kituose tyrimuose, FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD tyrė pacientus, kuriems buvo suteiktas patvirtintas standartinis gydymas, naudojant didžiausias toleruojamas pažymėtas AKFI arba ARB dozes (1 lentelė). Be to, maždaug 7 procentai įtrauktų pacientų pradžioje taip pat vartojo SGLT2is ir į gliukagoną panašių peptidų -1 receptorių agonistų (1 lentelė). Nors FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD bandymuose SGLT2 gaunančių gyventojų skaičius yra palyginti mažas, šis pogrupis gali padėti suprasti tiek smulkesnio enono, tiek SGLT2i gavimo poveikį.

Herba Cistanche

Išvados

FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD tyrimai sudaro iki šiol didžiausią LŠL baigčių programą ir nustatys naujo požiūrio į CKD gydymą T2D, skirto pagrindinėms ligos procesams, poveikį. Šis metodas išplečia CKD pacientų pasiekiamumą, įtraukdamas anksčiau nepakankamai ištirtus ir didelės rizikos kardiorenalinius pogrupius. Taigi, į tyrimus sąmoningai buvo įtraukti pacientai, sergantys didele ir labai didele albuminurija ir esant didelei kardiorenalinei rizikai, nepaisant geriausių glikemijos kontrolės ir CV rizikos veiksnių kontrolės standartų (1 lentelė). Be to, bandymai yra skirti įrodyti veiksmingumą ir saugumą pagrindinėms inkstų ir CV rezultatams šioje didelės rizikos grupėje. Galiausiai FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD tyrimai yra iš anksto nustatyti pranašumo tyrimai, o ne saugumo tyrimai ir vertinamas gydymas, kuris neturi gliukozės kiekį mažinančio poveikio. Šie tyrimai gali sumažinti CKD progresavimą ir suteikti širdies ir inkstų apsaugą pacientams, sergantiems T2D visame ŠKL kontinuume. Numatoma, kad bandymai bus baigti atitinkamai 2020 ir 2021 m

Cistanche tabletės

NUORODOS

1. Nacionalinis inkstų fondas. KDOQI diabeto ir lėtinės inkstų ligos klinikinės praktikos gairės: 2012 m. atnaujinimas. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Tarptautinė diabeto federacija. IDF diabeto atlasas, 9 leidimas. Briuselis: Tarptautinė diabeto federacija, 2019 m

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Galutinės stadijos inkstų liga. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Pasaulinė inkstų ligų našta ir tvaraus vystymosi tikslai. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Nacionalinė sveikatos tarnyba. Lėtinė inkstų liga Anglijoje: žmogiškosios ir finansinės išlaidos. 2012 m.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK ir kt. Diabetas su ankstyvu inkstų pažeidimu gali sutrumpinti gyvenimo trukmę 16 metų. Kidney Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A ir kt. Diabeto ir širdies ir kraujagyslių rizikos valdymas pacientams, sergantiems lėtinėmis inkstų ligomis. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG ir kt. Albuminurijos įtaka širdies ir kraujagyslių ligų rizikai pacientams, sergantiems stabilia vainikinių arterijų liga. Tiražas 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR ir kt. Lėtinė inkstų liga ir širdies ir kraujagyslių rizika: epidemiologija, mechanizmai ir prevencija. Lancetas 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J ir kt. Inkstų liga sergant cukriniu diabetu. In: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke ir kt. (red.). Diabetas Amerikoje, 3 leidimas. Leidinys 17-1468. Bethesda, MD, Nacionaliniai sveikatos institutai, 2018 m.: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetinė inkstų liga: iššūkiai, pažanga ir galimybės. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Inkstų liga: visuotinių rezultatų gerinimas CKD darbo grupė. KDIGO 2012 klinikinės praktikos gairės lėtinės inkstų ligos įvertinimui ir gydymui. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Amerikos diabeto asociacija. Mikrovaskulinės komplikacijos ir pėdų priežiūra: diabeto medicininės priežiūros standartai. Diabeto priežiūra 2020 m.; 43 (1 priedas): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B ir kt. Kanagliflozinas ir inkstų pasekmės sergant 2 tipo cukriniu diabetu ir nefropatija. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY ir kt. Steroidiniai ir nauji nesteroidiniai mineralokortikoidų receptorių antagonistai sergant širdies nepakankamumu ir širdies ligomis: palyginimas prie stalo ir prie lovos. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G ir kt. Steroidiniai ir nesteroidiniai mineralokortikoidų receptorių antagonistai širdies ir kraujagyslių medicinoje. Eur Širdis J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Lėtinės inkstų ligos ankstyvo nustatymo svarba. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolaktono) tabletės, skirtos vartoti per burną, išrašymo informacija. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (2020 m. lapkričio 9 d., paskutinės prieigos data)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg plėvele dengtos tabletės, preparato charakteristikų santrauka.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenono) tabletės, skirtos vartoti per burną, išrašymo informacija.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg plėvele dengtos lentelės, preparato charakteristikų santrauka.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ ir kt. Spironolaktono poveikis pacientų, sergančių sunkiu širdies nepakankamumu, sergamumui ir mirštamumui. Atsitiktinių imčių Aldactone vertinimo tyrimo tyrėjai. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H ir kt. Eplerenonas pacientams, sergantiems sistoliniu širdies nepakankamumu ir lengvais simptomais. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A ir kt. Finerenonas, naujas selektyvus nesteroidinių mineralokortikoidų receptorių antagonistas, apsaugo nuo žiurkės širdies ir inkstų pažeidimo. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S ir kt. Nesteroidinių mineralokortikoidų receptorių antagonistas smulkesnis enonas apsaugo nuo ūminio inkstų pažeidimo sukeltos lėtinės inkstų ligos: oksidacinio streso vaidmuo. Hipertenzija 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM ir kt. Mieloidinis mineralokortikoidų receptorius kontroliuoja uždegiminius ir fibrozinius atsakus po inkstų pažeidimo per makrofagų interleukino -4 receptorių signalus. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 metų mineralokortikoidų receptorių: mineralokortikoidų receptorių antagonistai: 60 metų tyrimų ir plėtros. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC ir kt. Smulkesnio enono poveikis albuminurijai pacientams, sergantiems diabetine nefropatija: atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y ir kt. Mieloidinių mineralokortikoidų receptorių aktyvacija prisideda prie progresuojančios inkstų ligos. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolaktonas padidina azoto oksido biologinį aktyvumą, pagerina endotelio vazodilatatoriaus disfunkciją ir slopina kraujagyslių angiotenzino I/angiotenzino II konversiją pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu. Tiražas 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A ir kt. Spironolaktonas pablogina endotelio funkciją ir širdies ritmo kintamumą pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C ir kt. Eplerenono ir spironolaktono poveikis kortizolio ir hemoglobino A1c lygiui pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL ir kt. Spironolaktono ir gliukozės metabolizmas, sisteminė atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apžvalga ir metaanalizė. J Am Soc Hipertenzija 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Duomenys byloje. 2015 m

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B ir kt. Veiksniai, susiję su nepakankamu mineralokortikoidų receptorių antagonistų vartojimu sergant širdies nepakankamumu su sumažėjusia išstūmimo frakcija: 11 215 pacientų iš Švedijos širdies nepakankamumo registro analizė. Eur J Širdies nepakankamumas 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P ir kt. Finerenonas trukdo nuo aldosterono priklausomam mineralokortikoidų receptoriaus branduoliniam importui ir neleidžia genominiam steroidų receptorių koaktyvatoriaus pritraukimui-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E ir kt. Selektyvus mineralokortikoidų receptorių kofaktoriaus moduliavimas kaip smulkesnio enono antifibrotinio aktyvumo molekulinis pagrindas. Hipertenzija 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S ir kt. Steroidiniai ir nesteroidiniai mineralokortikoidų receptorių antagonistai sukelia diferencinę širdies genų ekspresiją esant slėgio perkrovos sukeltai širdies hipertrofijai. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Greitai progresuojančio pelių glomerulonefrito slopinimas nesteroidiniu mineralokortikoidų receptorių antagonistu BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M ir kt. Atsitiktinių imčių kontroliuojamas smulkesnio enono ir eplerenono tyrimas pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu ir cukriniu diabetu ir (arba) lėtine inkstų liga. Eur Širdis J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P ir kt. Naujo nesteroidinio mineralokortikoidų receptorių antagonisto BAY 94-8862 saugumas ir toleravimas pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu ir lengva ar vidutinio sunkumo lėtine inkstų liga: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas. Eur Širdis J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD ir kt. Aldosterono antagonistai, skirti užkirsti kelią lėtinės inkstų ligos progresavimui. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD ir kt. Smulkesnio enono dizainas ir pradinės charakteristikos mažinant inkstų nepakankamumą ir ligos progresavimą diabetinės inkstų ligos tyrime. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD ir kt. Smulkesnio enono dizainas ir pradinės charakteristikos mažinant širdies ir kraujagyslių ligų mirtingumą ir sergamumą diabetinės inkstų ligos tyrime. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Širdies ir inkstų apsaugos su empagliflozinu tyrimas).

46. ​​Keptas LF, Emanuele N, Zhang JH ir kt. Kombinuotas angiotenzino slopinimas diabetinei nefropatijai gydyti. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL ir kt. Atrasentanas ir inkstų reiškiniai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga (SONAR): dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Lancetas 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM ir kt. Dapagliflozino ir neigiamų pasekmių lėtinės inkstų ligos (DAPA-CKD) prevencijos atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo pagrindimas ir protokolas. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ ir kt. Kardiorenaliniai galutiniai taškai aliskireno tyrime sergant 2 tipo cukriniu diabetu. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 ir Amer Joseph14; FIDELIO-DKD ir FIGARO-DKD tyrėjų vardu

1 Richard L. Roudebush VA medicinos centras ir Indianos universitetas, Indianapolis, IN, JAV,

2 Kardiologijos skyrius (CVK) ir Berlyno sveikatos institutas regeneracinės terapijos centras, Vokietijos širdies ir kraujagyslių tyrimų centro partnerių svetainė Berlynas, Charite' Universita¨tsmedizin, Berlynas, Vokietija,

3 Medicinos skyrius, Čikagos medicinos universitetas, Čikaga, IL, JAV,

4 Atėnų nacionalinis ir Kapodistrijos universitetas, Medicinos mokykla, Kardiologijos skyrius, Attikono universitetinė ligoninė, Atėnai, Graikija,

5 Medicinos skyrius, Mičigano universiteto Medicinos mokykla, Ann Arbor, MI, JAV,

6 Steno Diabetes Center Kopenhaga, Gentofte, Danija,

7 Klinikinės medicinos katedra, Kopenhagos universitetas, Kopenhaga, Danija,

8 Kardiorenalinės transliacijos laboratorija ir hipertenzijos skyrius, imas12 tyrimų institutas, Madridas, Ispanija,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madridas, Ispanija,

10 Sporto mokslų fakultetas, Madrido Europos universitetas, Madridas, Ispanija,

11 Research and Development, Statistics and Data Insights, Bayer AG, Berlynas, Vokietija,

12 Tyrimai ir plėtra, Ikiklinikiniai širdies ir kraujagyslių sistemos tyrimai, Bayer AG, Vupertalis, Vokietija,

13 Tyrimai ir plėtra, klinikinės plėtros operacijos, Bayer AG, Vupertalis, Vokietija

14 Kardiologijos ir nefrologijos klinikinė plėtra, Bayer AG, Berlynas, Vokietija