1 dalis. Apsauginis flavonoidų poveikis nuo mitochondriopatijų ir susijusių patologijų: dėmesys nuspėjamajam požiūriui ir individualizuotai prevencijai

Norėdami gauti daugiau informacijos. kontaktastina.xiang@wecistanche.com

Abstraktus: Daugiafaktorinis mitochondrijų pažeidimas rodo „užburtą ratą“, dėl kurio progresuoja mitochondrijų disfunkcija ir neigiamas poveikis daugeliui organų. Mitochondrijų sutrikimai (mitochondriopatijos) yra susiję su sunkiomis patologijomis, įskaitant, bet neapsiribojant, vėžį, širdies ir kraujagyslių ligas ir neurodegeneraciją. Tačiau kaskadinių patologijų tipas ir lygis yra labai individualūs. Todėl pacientų stratifikacija, rizikos įvertinimas ir mažinimo priemonės yra labai svarbūs siekiant ekonomiškai efektyvios individualios apsaugos. Todėl pažangiosios sveikatos priežiūros srityje neišvengiamas paradigmos pokytis nuo reaktyviosios prie prognozuojančios, prevencinės ir personalizuotos medicinos (15 val.).Flavonoidai parodyti akivaizdžiaiantioksidantasir valymo veikla yra labai naudinga terapiškai nuo mitochondrijų pažeidimo ir kaskadinių patologijų. Atsižvelgiant į 15 val., šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenims, vertinantiems flavonoidų, kaip stiprios apsaugos nuo mitochondriopatijų ir susijusių patologijų, veiksmingumą.

Raktažodžiai: natūralios medžiagos; fitocheminės medžiagos; flavonoidai; antioksidacinis aktyvumas;geno apsauga;stresas; mitochondrijų pažeidimas; mitochondriopatija;mitochondrijų funkcija; disfunkcija; sužalojimas;naviko atsiradimas; vėžys; širdies ir kraujagyslių ligos; neurodegeneracija; prevencinė prevencinė personalizuota medicina (PPPM/3PM); pacientų stratifikacija

1. Įvadas

Terminai mitochondrijų funkcija ir disfunkcija plačiai vartojami bioenergetikoje ir ląstelių biologijoje. Mitochondrijų procesų, įskaitant adenozino trifosfato (ATP) susidarymą, apoptozę, citoplazmos ir mitochondrijų matricos kalcio reguliavimą, reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymą ir detoksikaciją, metabolitų sintezę ir tarpląstelinį transportavimą, anomalijos gali būti vadinamos mitochondrijų disfunkcija [1. Mitochondrijų disfunkcija paveikia įvairius organus ir audinius, įskaitant smegenis, raumenis, tinklainę, sraigę, kepenis ir inkstus, kurie yra jautriausi oksidacinio fosforilinimo (OXPHOS) defektams. Pacientams, sergantiems mitochondrijų sutrikimais (mitochondriopatijomis), pasireiškia įvairūs simptomai, įskaitant kurtumą, regėjimo sutrikimus, širdies, kepenų ir inkstų problemas, insultą, migreną, diabetą, epilepsiją, ataksiją, uždelstą motorinį ir protinį vystymąsi bei nepakankamą klestėjimą. dažnai stebimas esant keletui ne mitochondrijų sutrikimų [2]. Todėl veiksmingas mitochondriopatijų valdymas yra pagrindinis iššūkis medicinoje.

Šiuo metu mitochondrijų sutrikimai diagnozuojami remiantis funkciniais tyrimais, klinikiniais, biocheminiais ir histopatologiniais tyrimais bei molekuliniais genetiniais tyrimais [3]. Tačiau diagnostikos metodai, kuriuose naudojamos nukleino rūgštys be ląstelių arba bioskysčiai, pvz., kraujas, šlapimas, seilės, smegenų skystis, prakaitas ar ašaros, gali pakeisti invazines audinių biopsijas [4-7]. Paradigmos pokytis nuo reaktyviosios prie nuspėjamosios, prevencinės ir personalizuotos medicinos (15 val.) grindžiamas sveikatos priežiūros metodais, taikant tikslines prevencines priemones, kurios atsižvelgia į lėtines ligas ir etinius bei ekonominius medicinos paslaugų aspektus [8,9]. apima individualų paciento profiliavimą, kuris yra svarbus pacientų stratifikacijai, individualaus polinkio apibūdinimui ir individualiems gydymo metodams [10]. Be to, kelių lygių diagnostikos metodai apima molekulinį biologinį apibūdinimą, naujas e. sveikata pagrįstas diagnostikos priemones, klausimynus ir medicininį vaizdavimą [9].

Pastaraisiais metais naudingas flavonoidų, natūraliai susidarančių polifenolinių junginių, poveikis sveikatai pritraukė medicininius tyrimus, įskaitant jų panaudojimą patologijose, susijusiose su mitochondrijų sutrikimais [11], pvz., vėžiu, širdies ir kraujagyslių bei neurodegeneracinėmis ligomis[12]. Flavonoidų veiksmingumą patvirtina platūs ikiklinikiniai įrodymai, kurie sudaro pagrindą tolesniems tyrimams dėl galimo šių junginių naudojimo ateityje specifinėje tikslinėje ir individualizuotoje mitochondriopatijų terapijoje pagal 3 PM metodą [13-19].

Šioje apžvalgoje aptariamas flavonoidų veiksmingumas sergant mitochondriopatijomis, tokiomis kaipvėžys, širdies ir kraujagyslių ligų(ŠKL) ir neurodegeneracinių sutrikimų, pabrėžiant poreikį pažangiai įgyvendinti 15 val.

2. Mitochondrijų pažeidimai ir su jais susiję pažeidimai

Eukariotų organizmuose mitochondrijos atlieka esminį vaidmenį atliekant ląstelių funkcijas, tokias kaip energijos apykaita, biosintezė, jonų reguliavimas, oksidacija ir (arba) redukcija, ir signalizacijos keliuose, susijusiuose su ląstelių bendravimu, senėjimu, imuniniais atsakais, apoptoze, išgyvenimu ir mirtimi [12]. . Pagrindinės mitochondrijų funkcijos yra ATP sintezė per OXPHOS, metabolitų oksidacija Krebso ciklu ir riebalų rūgščių oksidacija [20]. Mitochondrijų genomas koduoja pagrindinius elektronų transportavimo grandinės (ETC) baltymus, kurie atlieka esminį vaidmenį gaminant energiją aerobiniuose organizmuose [21]. Žmogaus mitochondrijų DNR (mtDNR) yra dvigrandė žiedinė molekulė, susidedanti iš 16 569 bazių porų [22]. Įprastomis sąlygomis mitochondrijose yra kelios jų DNR kopijos (nuo 100 iki 10 000 vienoje ląstelėje) [23].

ETC taip pat yra ROS ir reaktyviųjų azoto rūšių (RNS), šalutinių OXPHOS produktų, sukeliančių DNR, RNR ir baltymų pažeidimus, šaltinis [24]. Dėl bazinio ekscizijos taisymo (BER) nesugebėjimo ištaisyti pažeistos mtDNR atsiranda ETC sutrikimas, susijęs su ROS gamyba (parodyta 1 paveiksle). Be to, ETC aktyvumas taip pat gali nuspėti ir nuspėti jautrumą vaistams (venetoklaksui) pacientams, sergantiems daugybine mieloma [25]. Be to,oksidacinis stresasand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>G mutacija gali sukelti klinikinius fenotipus, susijusius su dviem klinikiniais sindromais: motinos paveldėtu diabetu ir kurtumu (MDD) ir mitochondrine encefalomiopatija, pieno rūgšties acidoze ir insulto epizodo (MELAS) sindromu [29]. Be to, kai kurie klinikiniai mitochondrijų sindromų, susijusių su mtDNR mutacijomis, požymiai apima motinos šeimos istoriją dėl motinos mitochondrijų paveldėjimo modelio. Mitochondrijų genomo sekos analizės paprastumas dėl konsensuso žmogaus sekos gali padėti atpažinti mtDNR sutrikimus paveldimumo požiūriu. Kitos mtDNR mutacijos, susijusios su mitochondrijų disfunkcija, per gyvenimą įgyjamos senėjimo procese. Šios įgytos mtDNR mutacijos dažnai yra susijusios su su amžiumi susijusiomis ligomis, tokiomis kaip diabetas. Todėl pagrindinės mitochondrijų genetikos supratimo pažanga laikoma svarbia įrankiu analizuojant ryšį tarp paveldimų mitochondrijų mutacijų ir ligų fenotipų, nustatant įgytas mtDNR mutacijas[30,31]. Be to, mitochondrijų disfunkciją gali sukelti patogeniniai veiksniai. branduolinių genų, susijusių su mtDNR palaikymu, variantai, įskaitant tuos, kurie koduoja mtDNR replikacijos fermentus, baltymus, kurie palaiko mitochondrijų nukleotidų telkinį, ir baltymus, dalyvaujančius mitochondrijų sintezėje (parodyta 1 paveiksle) [32]. Be to, senėjimo procesas yra susijęs su mitochondrijų biogenezės (sintezės ir dalijimosi) sumažėjimu, taip pat su kritiniu disfunkcinių mitochondrijų, apibūdinamų kaip mitofagija, pašalinimo procesu [20]. Be to, mtDNR mutacijų dažnis ir dažnis pastebimai didėja su amžiumi, o tai prisideda prie ląstelių senėjimo [33].

Kaip aptarta aukščiau, mitochondrijų sutrikimai yra susiję su įvairiomis labai nevienalytėmis ligomis, atsižvelgiant į jų skirtingus klinikinius požymius ir genetinę etiologiją. Todėl molekulinių mechanizmų, susijusių su mitochondrijų sutrikimais, analizė ir (arba) išaiškinimas gali būti diagnozės ir tolesnio klinikinio valdymo iššūkiai [34]. Galiausiai, mitochondrijų disfunkcija yra daugelio ligų, žinomų kaip mitochondriopatijos, požymis, įskaitant piktybinius navikus, širdies ir kraujagyslių ligas ir neurodegeneraciją. Todėl būtina rasti naujų gydymo būdų, skirtų mitochondrijų ligų mechanizmams.

2.1.Mitochondiopatijos yra susijusios su vėžio vystymusi

Mitochondrijos atlieka esmines funkcijas apoptozės keliuose ir Warburg fenotipo mechanizmuose, procesuose, kurie yra glaudžiai susiję suvėžys. Mitochondrijos vaidina esminį vaidmenį vidiniame apoptozinių ląstelių mirties kelyje, susijusiame su mitochondrijų išorinės membranos pralaidumu, citochromo c išsiskyrimu, apoptosomų susidarymu, kaspazės aktyvacija ir ląstelių mirtimi [35]. Apoptozės vengimas yra žmogaus vėžio vystymosi požymis. Vėžio ląstelės naudoja keletą išgyvenimo strategijų, įskaitant anti-apoptotinių ir pro-išgyvenimo signalų aktyvavimą per mitochondrijų apoptozės slopinimą. Todėl vidiniai (mitochondrijų) apoptoziniai keliai yra perspektyvus priešvėžinių strategijų tikslas [36].

1956 m. Otto Warburgas aprašė procesą, kurio metu vėžinės ląstelės palaiko greitą proliferaciją; Šiam procesui, žinomam kaip Warburgo efektas, būdingas padidėjęs gliukozės įsisavinimas ir laktato sekrecija (aerobinė glikolizė) net esant normalioms sąlygoms, o tai rodo, kad mitochondrijų kvėpavimo defektai gali skatinti naviko atsiradimą [37, 38]. Žinduoliams baltymų kinazių (PK), tokių kaip PKL, PKR, PKM1 ir PKM2, moduliavimas sustiprina Warburgo efektą vėžio ląstelėse [39]. Be to, dėl mtDNR išeikvojimo pakinta mitochondrijų funkcija sergant krūties, inkstų, prostatos ir kitais vėžiniais susirgimais bei su amžiumi susijusiomis ligomis, o tai pabrėžia mitochondrijų vaidmenį naviko formoje [40-43]. Be to, vėžio ląstelėse aprašytos įvairios Krebso ciklo fermentų mutacijos, įskaitant sukcinato dehidrogenazę (SDH), fumarato hidratazę (FH) ir izocitrato dehidrogenazę 1 (IDH1) ir 2 (IDH2) [44]. SDH mutacijos yra susijusios su hipoksijos kelio aktyvacija, kuri gali pakeisti mitochondrijų sintezę ir dalijimąsi, mitofagiją ir OXPHOS. Be to, FH ir IDH mutacijos sukelia naviko atsiradimą slopindamos ląstelių diferenciaciją, o IDH1 ir DH2 mutacijos sukelia energijos poslinkį vėžio ląstelėse [45, 46]. Minėtų Krebso ciklo fermentų anomalijos skatina kancerogenezę, nes susidaro vieno metabolitai, įskaitant 2-hidroksiglutaratą ir citratą, padidėja riebalų rūgščių oksidacija ir epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT) indukcija [47].

Be to, mtDNR mutacijos, ypač I, IⅢ, IV ir V kompleksų genuose, kurie yra glaudžiai susiję su OXPHOS ir redokso reguliavimu, buvo pastebėtos endometriumo, gimdos kaklelio, krūties ir epitelio kiaušidžių vėžio ląstelėse [44,46,48 ]. Konkrečiai, I komplekso mutacijos yra susijusios su didesniu ketoglutarato/sukcinato santykiu, kuris skatina naviko atsiradimą dėl hipoksijos sukeliamo faktoriaus 1 (HIF1) destabilizavimo [49]. Nors mtDNR mutacijos sukelia mitochondrijų disfunkciją ir vėžio vystymosi potencialą, šios mutacijos taip pat turi įtakos branduolinio geno ekspresijai per retrogradinį signalizavimą [44].

2.2. Mitochondrijų disfunkcija sergant širdies ir kraujagyslių ligomis

ŠKL yra pagrindinė mirtingumo ir sergamumo pasaulyje priežastis [50]. Mitochondrijos vaidina pagrindinį vaidmenį širdies homeostazėje. Mitochondrijų morfologija reaguoja į kardiomiocitų pokyčius [51]. Mitochondrijų ligos, kurios pirmiausia paveikia širdį, yra susijusios su mitochondrijų disfunkcijomis, pvz., OXPHOS ar ETC sutrikimais[52]. Struktūriniai ir funkciniai mitochondrijų organelių pokyčiai sukelia išeminę kardiomiopatiją, širdies nepakankamumą ir insultą [53].

Be to, dėl mitochondrijų dinamikos sutrikimų, įskaitant mitochondrijų sintezę, dalijimąsi, biogenezę ir mitofagiją, išsivysto ir progresuoja CVD, pvz., diabetinė kardiomiopatija, aterosklerozė, išemijos-reperfuzijos pažeidimai, širdies hipertrofija ir dekompensuotas širdies nepakankamumas [54]. Kai kurie branduoliniai genai, reguliuojantys mtDNR palaikymą ir replikaciją, įskaitant mitochondrijų transkripcijos faktorių A (TFAM), mtDNR polimerazę (POLG) ir PEO1 (Twinkle), yra pakeisti CVD 【55】. Be to, mtDNR mutacijos, kurios sutrikdo mtDNR geno ekspresiją, skatina insulto ir miokardo infarkto patogenezę [56]. Be to, hipoksija sukelia ląstelių mechanizmų pokyčius, kurie sukelia oksidacinį stresą ir vėlesnį mitochondrijų disfunkciją [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Mitochondrijų koduojamo tRNR valino (MT-TV) mutacija ir BolA šeimos nario 3 (BOLA3) ir tafazino TAZ patogeninės mutacijos. Vaikai, turintys minėtų mitochondrijų mutacijų, turi didesnę kardiomiopatijos ir su tuo susijusio mirtingumo riziką. Todėl genetinė analizė su išsamiu mitochondrijų sutrikimų fenotipu gali būti naudinga kardiomiopatijos prognozei [62]. Be to, kelios branduolinių genų mutacijos gali tiesiogiai paveikti mitochondrijų kvėpavimo grandinę ir jos komponentus. I komplekso (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), IV komplekso (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), komplekso V (ATP12, TMEM70), mitochondrijų transliacijos (TACO1, EFG1) ir kardiolipino biosintezės (TAZ) genų pokyčiai. ) yra susiję su kardiomiopatija [59]. Be to, tarpmiofibrilinės mitochondrijos yra gerai organizuotas ilgų ir tankių organelių ir susitraukiančių miofilamentų tinklas. Sergant širdies nepakankamumu, fizinės ir cheminės sąveikos tarp miofibrilinių mitochondrijų ir sarkoplazminio tinklelio sutrikimas sumažina kardiomiocitų susitraukimą ir sukelia ląstelių mirtį [63]. Be to, širdies nepakankamumui būdingas mitochondrijų kalcio perteklius, didesnis ROS išsiskyrimas ir sumažėjusi ATP gamyba [64]. Širdies nepakankamumo metu kalcio perteklius dažniausiai padidina mitochondrijų dalijimąsi ir disfunkciją. Vėliau dėl šių procesų sumažėja širdies veikla, kuriai būdingas sumažėjęs gebėjimas užpildyti kairįjį skilvelį ir išstumti kraują, kad atitiktų kūno poreikius. Šis metabolinis širdies poreikis gali būti susijęs su širdies susitraukimų dažnio, miokardo inotropinės būklės ir miokardo sienelės įtempimo pokyčiais, kurie galiausiai skatina širdies pažeidimą. Kalcio kaupimasis taip pat yra susijęs su mitochondrijų energijos (ATP gamybos) sumažėjimu, dėl kurio atsiranda neigiamų ETC ir OXPHOS pokyčių, susijusių su ląstelėms žalingos ROS susidarymu ir apoptozės indukcija [65]. Be to, kardiolipinas yra pagrindinis mitochondrijų fosfolipidas vidinėje mitochondrijų membranoje, reikalingas ETC veiklai. Kardiolipino praradimas sukelia ROS gamybą, susijusią su kardiolipino peroksidacijos ir citochromo c išsiskyrimo sutrikimu, dėl kurio atsiranda kardiomiocitų apoptozė. Sergant širdies nepakankamumu, šis užburtas ratas sukelia mitochondrijų disfunkciją ir vėlesnę kardiomiocitų mirtį [66].

2.3. Mitochondriopatijos neurodegeneracijoje

Normali mitochondrijų dinamika yra svarbi norint išlaikyti labai poliarizuotų neuronų poliškumą [67, 68]. Neuronų ląstelių mirtis esant smegenų sutrikimams (neurodegeneracijai) ir sužalojimui (neurotoksiškumas ir išemija) yra susijusi su įvairiais mitochondrijų homeostazės ir (arba) funkcijos pokyčiais, įskaitant srautą, kokybės kontrolę, apyvartą, bioenergetiką, elektronų transportavimą ir signalizaciją [69]. Neuronai labiau priklauso nuo OXPHOS, kad patenkintų savo energijos poreikius, nei kitų tipų ląstelės [70]. Neurodegeneraciniams sutrikimams taip pat būdingas laipsniškas mtDNR mutacijų kaupimasis, kuris gali sumažinti ETC ir ATP gamybos efektyvumą ir padidinti ROS gamybą [71]. Aukštesnis ROS lygis gali sukelti tolesnes mtDNR mutacijas „užburtame rate“, kuris sukelia ląstelių mirtį [72]. Be to, su mikrotubuliais susijusio baltymo tau (tau) anomalijos buvo pastebėtos sergant įvairiais neurodegeneraciniais sutrikimais, įskaitant Alzheimerio ligą (AD), Parkinsono ligą (PD) ir Picko ligą [73]. Mitochondrijų disfunkcija yra glaudžiai susijusi su tau patologija sergant AD; Manoma, kad per didelė hiperfosforilinto ir agreguoto tau ekspresija gali pažeisti aksonų transportą ir sukelti nenormalų mitochondrijų pasiskirstymą [74].

Mitochondrijų disfunkcija ir oksidacinis stresas prisideda prie AD ir PD – dviejų dažniausiai su amžiumi susijusių neurodegeneracinių ligų [71]. AD, senatvinės demencijos forma, pasižymi pažeistų mitochondrijų kaupimu senėjimo metu. AD sergančių pacientų smegenų žievėje atsiranda ekstraląstelinis amiloido peptido (A ) plokštelių nusėdimas ir tarpląstelinis neurofibrilinių raizginių (NFI) susidarymas [75]. Sergant AD, A oligomerai su hiperfosforilintu pTau sukelia sinapsinės funkcijos praradimą ir pažinimo sutrikimus [76,77]. Kelios mutacijos yra glaudžiai susijusios su mitochondrijų funkcija, įskaitant genus, koduojančius amiloido pirmtakų baltymą (APP), preseniliną 1 (PSEN1) ir 2 (PSEN2) bei apolipoproteiną E (APOE4), sukelia AD vystymąsi. Įvairios mitochondrijų APP missense arba delecijos mutacijos sukelia paveldėtą AD formą[73]. Be APP mutacijų, ankstyvos šeiminės AD atveju pastebimos PSENI ir PSEN2 mutacijos [78]. Be to, APOE4 indėlis į AD patogenezę yra susijęs su APOE{17}}tarpininkaujamais A agregacijos ir klirenso pokyčiais. APOE4 mutacijos yra vienas iš pagrindinių genetinių rizikos veiksnių vėlyvai sporadinei AD [79].

Be to, patologiniai PD požymiai yra dopaminerginių neuronų praradimas juodojoje substantoje ir netinkamai sulankstyto -sinukleino (c-syn) buvimas intracitoplazminiuose inkliuzuose, žinomuose kaip Lewy kūnai [80]. PD atsiranda dėl įvairių mitochondrijų disfunkcijų, įskaitant bioenergetikos ir transkripcijos defektus, ir dinamikos (susiliejimo ar dalijimosi), dydžio, morfologijos, prekybos, transportavimo ir judėjimo pokyčius. Be abejo, mtDNR, branduolio DNR ir mitochondrijų baltymų mutacijos yra gerai aprašytos PD [81]. Todėl E3 ubikvitino ligazės (Parkin), c-syn, su parkinu susijusio baltymo, susijusio su oksidaciniu stresu (DJ1), ubikvitino karboksigalinės hidrolazės L1 (UCHL1), auksilino (DNAJC6), tariamos serino-treonino kinazės, mutacijos arba sutrikimai. (PINKT), sinaptojaninas1 (SYN1), serino peptidazė 2 (HTRA2) ir endofilinas A1 (SH3GL2) sutrikdo kelias mitochondrijų funkcijas ir gali sukelti PD vystymąsi [12].

3. Flavonoidų klasifikacija ir funkcijos

Flavonoidai yra svarbi natūralių medžiagų klasė. Visi flavonoidai yra sintetinami augaluose kaip bioaktyvūs antriniai metabolitai ir juose yra pagrindinis flavano skeletas, sudarytas iš 15-anglies fenilpropanoido grandinės (C6-C3-C6 sistemos), kurios būdinga polifenolinė struktūra, kurią sudaro dviejų fenilo žiedų ir heterociklinio pirano žiedo [82,83]. Flavonoidus galima suskirstyti į šešias dideles grupes: izoflavonoidus, flavanonus, flavanolius, flavanolius, flavonus ir antocianidinus [84]. Papildomos nedidelės flavonoidų klasės yra chalkonai, dihidrohalkonai, o auronai skirstomi į nedidelius flavonoidus [85, 86]. Be to, flavonoidų gausu augaliniame maiste, todėl jie suvartojami per vaisius, daržoves, riešutus, sėklas, grūdus, žievę, šaknis, stiebus, gėles, arbatą ir vyną [84]. Bendrosios cheminės struktūros [83] ir pagrindiniai šešių pagrindinių flavonoidų klasių [87, 88] atstovai pateikti 2 paveiksle.

Flavonoidai turi daug naudingų savybių, tokių kaip antioksidacinis, laisvųjų radikalų šalinimo, hepatoprotekcinis, kardioprotekcinis, priešuždegiminis, imunomoduliacinis, antiangiogeninis, antivirusinis, priešvėžinis poveikis ir į antidepresantus panašus poveikis [82,89-91]. Įvairūs flavonoidai (viteksinas ir baikalinas) ir kiti fitocheminiai junginiai, tokie kaip kurkuminas (diarilheptanoidas), likopenas (karotinas) ir ginsenozidas (triterpenai), turi neuroprotekcinį poveikį nuo išemijos sukeltų sužalojimų [92]. Be to, flavonoidai gali moduliuoti kelis pagrindinius mitochondrijų fermentinius kelius [93]. Su flavonoidų chemine struktūra susiję redokso potencialai leidžia šiems junginiams termodinamiškai pašalinti ROS, įskaitant hidroksilo, superoksido, alkoksilo, alkilperoksilo ir azoto oksido radikalus [94]. Kita vertus, oksiduoti reaktyvūs flavonoidų redokso ir pašalinimo mechanizmų šalutiniai produktai chemiškai destabilizuoja šiuos junginius [95]. Pažymėtina, kad flavonoidų redoksinės savybės skiriasi priklausomai nuo ląstelių sąlygų, dozės, gydymo trukmės, eksperimentinio modelio, naviko būsenos ir kitų veiksnių. Esant specifinėms ląstelių sąlygoms, tokioms kaip aplinkos veiksniai arba stresoriai, antioksidantai taip pat gali veikti kaip prooksidantai. Flavonoidų, pvz., liuteolino ir fisetino, prooksidacinį aktyvumą galima apibūdinti gebėjimu pereinamųjų metalų katalizuojamam autooksidavimui, kad susidarytų superoksido anijonai [96, 97]. Norint nustatyti prooksidantų būklę, svarbu įvertinti įvairius reduktorius-oksidantus, tokius kaip glutationas (GSH) į GSSG, NADPH į NAPD- ir NADH į NAD-[98]. Prooksidacinės flavonoidų savybės gali sukelti oksidacinę žalą per reakcijas su skirtingomis biomolekulėmis, tokiomis kaip lipidai, baltymai ir DNR [99,100].

Paprastai flavonoidų biologinis prieinamumas per burną yra mažas dėl jų prasto tirpumo vandenyje. Jų šaltinių sudėtis taip pat gali turėti įtakos jų biologiniam prieinamumui. Todėl žarnyno mikrobiomas yra labai svarbus flavonoidų absorbcijai ir metabolizmui [101]. Mažiausias biologinis prieinamumas yra antocianidinų ir proantocianidų, o didžiausią – kvercetino gliukozidų, katechino, flavanonų, izoflavonų ir galo rūgšties [102]. Tai yra klausimas, į kurį reikia atsižvelgti biotechnologiniu požiūriu, siekiant padidinti jų biologinį prieinamumą ir palengvinti klinikinį įgyvendinimą.

Flavonoidai yra vertingas indėlis į 15 val. 15.00 val. paskirtis – diegti nuspėjamuosius analitinius metodus, naudojant ekonomiškai efektyvią tikslinę prevenciją ir medicinos paslaugų individualizavimą. Polinkis ir ankstyva diagnostika, nukreipta į didelės rizikos asmenis, individualus pacientų profiliavimas ir pacientų stratifikacija galėtų žymiai pagerinti įvairių ligų gydymo strategijas [12]. Nepaisant minėtų apribojimų, flavonoidai yra aplinkai nekenksmingos ir ekonomiškos medžiagos, turinčios minimalų šalutinį poveikį ilgalaikio vartojimo metu. Palankus flavonoidų poveikis sveikatai yra daug žadantis 3 PM koncepcijose, įskaitant prognozuojamus metodus, tikslinę prevenciją ir medicinos paslaugų individualizavimą, kurie gali turėti teigiamos įtakos prevencinėms ir terapinėms strategijoms, pvz., flavonoidų, galinčių slopinti metastazių ir metastazių atsiradimą, poveikį prieš vėžį. jų paplitimas didelės rizikos asmenims [86].