2 dalis: 3-Hidroksifenilacto rūgštis: kraujospūdį mažinantis flavonoidų metabolitas

Norėdami gauti daugiau informacijos, kreipkitės:tina.xiang@wecistanche.com

Spustelėkite žemiau esančią nuorodą, kad gautumėte 1 dalį:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Diskusija

Įvairių fenolio metabolitų atrankaflavonoidųparodė, kad 4 iš 22 buvo stiprūs kraujagysles plečiantys vaistai. Remiantis šiais rezultatais,širdies ir kraujagyslių3-(3-hidroksifenil)propiono rūgšties, 34-dihidroksifenilacto rūgšties (DHPA) ir 4-metilkatecholio poveikis buvo patvirtintas in vivo ir ištirti galimi jų veikimo mechanizmai ex vivo [14,15]. Kitas flavonoidų metabolitas 3-HPAA buvo laikinai pašalintas iš tolesnio tyrimo, nes jis negalėjo visiškai atsipalaiduoti atliekant pradinį žiurkės aortos patikrinimą. Šiame darbe nusprendėme išplėsti ankstesnius tyrimus ir sutelkti dėmesį į 3-HPAA. Mes siekėme (1) patvirtinti jo kraujagysles plečiantį poveikį tiek in vivo spontaniškai hipertenzija sergančioms žiurkėms, tiek ex vivo kitame eksperimentiniame modelyje (kiaulių vainikinių arterijų žieduose) ir (2) ištirti šio veikimo mechanizmą.

Spustelėkite norėdami sužinoti daugiau informacijos apie produktą.

3-HPAA poveikis kraujospūdžiui ir širdies susitraukimų dažniui in vivo SHR

Nors 3-HPAA buvo ne toks stiprus kraujagysles plečiantis preparatas ankstesnio ex vivo patikrinimo metu [14], šiame darbe buvo aiškiai patvirtinta, kad jis gali sumažintikraujo spaudimasin vivo spontaniškai hipertenzija sergančioms žiurkėms po suleidimo į veną. Sušvirkštus boliuso, sumažėjo vidutinis, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis. Gana netikėtai reikšmingas poveikis diastoliniam kraujospūdžiui buvo pastebėtas jau po labai mažos 10 ug.kg-1 dozės. Šio atsako mastas buvo palyginti didelis (apie 20 proc.). Didinant 3-HPAA dozes, poveikis padidėjo tik šiek tiek iki maždaug 25 proc. Tas pats pasakytina ir apie sistolinį kraujospūdį, kai po 100 ug.kg-I dozės reikšmingai sumažėjo (apie 15 proc.), o didžiausias rastas sumažėjimas buvo apie 25 proc. Gyvūnai skiriasi, todėl vertės buvo kintamos; tačiau poveikio priklausomybė nuo dozės buvo akivaizdi. Priešingai, po intraveninio boliuso vartojimo širdies susitraukimų dažnio pokyčių nepastebėta. Tai gali reikšti, kad širdis nebuvo įtraukta į kraujospūdį mažinantį poveikį, o poveikis buvo pagrįstas tik periferiniu atsipalaidavimu. Širdies susitraukimų dažnio pokyčių nebuvimas yra svarbus ir saugumo požiūriu, nes simpatinės nervų sistemos sukeltas grįžtamasis širdies susitraukimų dažnio padidėjimas, atsirandantis po ryškaus arterinio kraujospūdžio sumažėjimo, yra kliniškai netinkamas, kaip buvo gerai pranešta apie kalcio kiekį. kanalų blokatorius nifedipinas [24].

Realiais atvejais iš virškinimo trakto nuolat absorbuojami gaubtinės žarnos flavonoidų metabolitai. Siekiant tai imituoti, atliekant kitą eksperimentų rinkinį, buvo suleistos lėtos intraveninės 3-HPAA infuzijos skirtingu greičiu. Analogiškai, kaip ir anksčiau, buvo pastebėtas vidutinio, sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas. Poveikis priklausė nuo dozės, o reikšmingą poveikį sukėlė 1 ir 5 mg.kg-1·min-min. dozės, kurių kraujospūdis sumažėjo iki 50 procentų. Vėlgi, per 5 minutes trunkančią infuziją ar kitas 10 minučių stebint gyvūną reikšmingų širdies susitraukimų dažnio pokyčių nepastebėta.

Šis poveikis kraujospūdžiui gali turėti realų poveikį. Su maistu gaunami flavonoidai gana prastai pasisavinami plonojoje žarnoje. Jie pasiekia storąją žarną ir vyksta mikrobų metabolizmas. Bakterijų skilimo procesą sudaro dvigubos jungties redukcija 2,3-padėtyje, po kurios vyksta C žiedo skilimas. Kitas žingsnis priklauso nuo 3-hidroksilo grupės buvimo ar nebuvimo. Flavonai, neturintys šio hidroksilo, sukelia hidroksifenilpropiono rūgšties darinius, o flavonoliai su 3-hidroksilu – hidroksifenilacto rūgščių darinius [25]. Tačiau 3-HPAA atsiranda kaip žiedo dalijimosi produktas, gaunamas iš daugelio pirminių flavonoidų, ne tik flavonolių, pvz., mikrobinio katabolizmo.kvercetinas. Be to, svarbus kraujagysles plečiantis metabolitas, DHPA, sukelia 3-HPAA po jo dehidroksilinimo ir, kiek mažesniu mastu, kitą kraujagysles atpalaiduojantį junginį, 3,4-dihidroksibenzenkarboksirūgštį/protokatechuinę rūgštį.{{3} }HPAA toliau katabolizuojama į vazoneaktyvias hipuro ir benzenkarboksirūgštis (1 pav.)[15,26]. Paprastai mažų flavonoidų metabolitų koncentracija plazmoje yra didesnė nei jų pirminių flavonoidų, o didžiausia koncentracija paprastai yra nuo 1 iki 615 nM arba kai kuriais atvejais net 42,9 uM [17]. Panašu, kad tas pats pasakytina apie 3-HPAA. Atliekant tyrimus su gyvūnais, per zondą smiltpelėms davus Calafate uogų ekstraktą (suteikiantį ~2,6 mg fenolių), didžiausia 3-HPAA koncentracija plazmoje buvo apytiksliai. 300 nM po 4 valandų[27]. Kiti autoriai pranešė, kad vienas 3-HPAA boliusas į veną 2 ir 4 mg. kg-Ito žiurkių maksimali koncentracija plazmoje buvo maždaug 6 mg.L-1(~40 uM ir 16 mg.L-1(~100 μM） 【28】). Mūsų tyrime didžiausia dozė į veną suleista boliuso dozė buvo 10 mg.kg-1. Taigi galime įvertinti [28], kad didžiausias pasiekiamas plazmos lygis gali būti nuo 100 iki 200 μM, o tai yra 11-22 kartų didesnis nei buvo fiziologiškai aptikta [17]. Svarbu tai, kad reikšmingas poveikis diastoliniam kraujospūdžiui buvo pastebėtas jau vartojant 10 ug.kg-1 dozę, kuri galėtų apytiksliai atitikti pasiekiamą 100-200 nM koncentraciją. Analogiška tiesa 1 mg·kg-I.min. dozė gali sukelti maždaug 10 μM 【28】 koncentraciją plazmoje, o tai yra bendros koncentracijos ribose, kurią sukelia dieta [17]. Priešingai, 5 mg.kg-.min. dozę būtų sunku pasiekti, jei dieta gausu polifenolių, todėl šiuo atveju 3-HPAA gali būti naudojamas kaip vaistas ar papildas. Gyvūno ekstrapoliacija duomenis žmonėms nelengva; Tačiau šios koncentracijos pasiekiamos žmonėms, valgant maistą, kuriame gausu flavonoidų, ir gali būti susiję su poveikiu kraujagyslių sistemai[17]. Deja, 3-HPAA kinetikos duomenys vis dar riboti. 8-savaitę atliktas placebu kontroliuojamas mitybos tyrimas, kuriame dalyvavo 72 dalyviai, parodė reikšmingą 3-HPAA koncentracijos plazmoje padidėjimą (nuo ~180 iki ~250 nM) suvalgius uogų, kurių viename buvo apie 837 mg polifenolių. dieną. Be to, 87 procentais padidėjo 3-HPAA [29] išskyrimas su šlapimu. Kitas tyrimas aptiko 60 skirtingų fenolio metabolitų plazmoje ir šlapime su 10 savanorių po to, kai suvartojo spanguolių sultis, kuriose yra 787 mg polifenolių. 3-HPAA buvo vienas iš plazmoje nustatytų metabolitų ir maždaug po 10 valandų pasiekė maksimalią ~600 nM koncentraciją [17]. Kitas kinetinis tyrimas su devyniais sveikais jaunais vyrais parodė, kad (poli)fenolių biologinis prieinamumas nepriklauso tik nuo suvartojamo kiekio. 766 mg polifenolių kiekis lėmė maksimalią 3-HPAA koncentraciją plazmoje ~ 260 nM, o išgėrus daugiau nei dvigubai didesnį kiekį polifenolių koncentracija buvo dar mažesnė (~240 nM) [30]. Nepaisant to, abiem atvejais koncentracija plazmoje siekė maždaug 250 nM.

3-HPAA kraujagyslinio poveikio mechanizmas, ištirtas ex vivo

Atlikome duomenų paiešką PubMed duomenų bazėje naudodami raktinį žodį „3-hidroksifenilo acto rūgštis“. 110 rastų straipsnių analizė leido daryti išvadą, kad duomenys apie 3-HPAA farmakokinetiką yra riboti, o farmakodinaminiai tyrimai mūsų geriausios žinios neegzistuoja. Tik vienas tyrimas parodė, kad 3-HPAA sumažina COX-2 baltymų kiekį gaubtinės žarnos vėžio ląstelėse, bet nedaro įtakos PGE2 gamybai [31].

Kaip ir mūsų in vivo eksperimentuose, 3-HPAA sumažino kraujospūdį priklausomai nuo dozės ir neturėjo įtakos širdies susitraukimų dažniui, mes manėme, kad pastebėto poveikio mechanizmas gali slypėti tiesioginiame 3-HPAA veikime kraujagysles. Todėl, norėdami ištirti veikimo mechanizmą, atlikome įvairius papildomus ex vivo eksperimentus. Kadangi Čekijos Respublikoje yra akivaizdus raginimas sumažinti laboratorinių gyvūnų naudojimą pagal 3R (pakeitimas, sumažinimas ir tobulinimas), pasirinkome alternatyvų modelį, kurį sudaro kiaulių vainikinių arterijų naudojimas iš šviežių širdžių. gautas iš vietinės skerdyklos. Šis modelis nebuvo optimalus. Pirma, vazodilatacija buvo pastebėta esant daug didesnei koncentracijai nei žiurkės aortoje, ir, antra, ši koncentracija yra maždaug 100 kartų didesnė nei koncentracija, pasiekiama laikantis dietos [17]. Nepaisant šio apribojimo, šis nustatymas leido mums pamatyti skirtumus tarp eksperimentinių grupių, todėl jis pakankamai pasitarnavo veikimo mechanizmui nustatyti. Kita vertus, pranašumas buvo tas, kad kiaulės ir žmonės, matyt, turi daug panašumų, susijusių su širdies ir kraujagyslių sistema [32]. Buvo įrodyta, kad 3-HPAA sukelia nuo dozės priklausomą kiaulių vainikinių arterijų vazodilataciją ex vivo. Šį poveikį bent iš dalies sąlygojo endotelis, dalyvaujant iš endotelio gautam NO. Priešingai nei NO, nepatvirtinome nei endotelio M receptorių, COX, SKca ir IKca kanalų dalyvavimo, nei tiesioginio poveikio lygiųjų raumenų Cay1.2 kanalams (L tipo).

NO anksčiau buvo vadinamas endotelio atpalaiduojančiu faktoriumi ir jo vaidmuo kraujagyslių fiziologijoje yra gerai žinomas. Trumpai tariant, po eNOS sintetinimo endotelio ląstelėse, NO pasklinda į kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles, kur aktyvuoja tirpią guanilato ciklazę (sGC) ir cGMP-PKG kelią (8 pav.). PKG savo ruožtu aktyvuoja įvairius Kt kanalus, esančius lygiuosiuose raumenyse, būtent didelio laidumo kalciu aktyvintus (BKca), ATP jautrius (KATP), vidinius lygintuvus (KIR) ir įtampos valdomus (Kv), todėl K plius jonų perkėlimas. Dėl to padidėja neigiamas membranos potencialas, dėl to slopinami nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai (daugiausia L tipo) ir blokuojamas ekstraląstelinis Ca2 plius antplūdis. Viduląstelinio Ca2 plius lygis taip pat reguliuojamas aktyvuojant SERCA arba PKG, arba tiesiogiai NO [33], ir slopinant IP3R kanalus. NO tarpininkaujamo poveikio trūkumas yra susijęs su įvairiomis patologijomis. Sumažėjusi eNOS ekspresija ir aktyvumas buvo nustatytas aortose iš SHR 34, o sutrikusi NO gamyba buvo įrodyta genetiškai modifikuotų hipertenzinių žiurkių mezenterinių arterijų ir aortos endotelio ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse [35]. Tyrimų su žmonėmis metu buvo pranešta apie nenormalią endotelio funkciją pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija [36]. Endotelio disfunkcija buvo susijusi su sutrikusiu kraujagyslių biologiniu NO[37] prieinamumu, nenurodant, ar šis mechanizmas pagrįstas NO sintezės, išsiskyrimo ar difuzijos sumažėjimu. Pastaruoju metu postuluojami mechanizmai taip pat apima oksidatoriaus būklės padidėjimą, kuris skatina NO skaidymą [38, 39]. Taigi, aukščiau aprašyti mechanizmai gali prisidėti prie kraujagysles plečiančio 3-HPAA (8 pav.) ir galimo apsauginio kraujagyslių poveikio. Svarbu tai, kad tai gali būti didelių skirtumų tarp labai didelio SHR jautrumo 3-HPAA vazodilataciniam poveikiui ir mažo sveikų kiaulių širdies vainikinių kraujagyslių jautrumo skirtumų, nors ši teorija turi būti patvirtinta papildomais tyrimais.

Jei tai tiesa, iškyla 3-HPAA sukeltos NO sintezės klausimas. 3-HPAA pKa reikšmė yra 4, o tai reiškia, kad esant fiziologiniam pH, medžiaga dažniausiai yra jonizuota. Tai trukdo pasyviam transmembraniniam transportavimui; tačiau transportavimo sistemos buvimas nebuvo patikrintas ir to negalima atmesti. eNOS aktyvavimą dažnai sukelia citozolinio Ca2t padidėjimas. Mūsų eksperimentuose 3-HPAA vazodilatacija nepriklausė nuo endotelio IKCa ir SKCa kanalų aktyvumo. Kadangi abu šie kanalai yra jautrūs Ca2 plius [40], ankstesnis citoplazminio Ca2 plius kiekio padidėjimas nėra tikėtinas. Atitinkamai, endotelio M receptoriai, kurie yra GPCR, susieti su antruoju pasiuntiniu, DAG ir IP,/PKC ir citozolinis Ca2 plius padidėjimas, nebuvo įtraukti, nes jų blokada atropinu nepakeitė 3-HPAA sukeltos vazodilatacijos. . Šis stebėjimas kartu su tuo, kad žiurkių širdies ritmas nepasikeitė, rodo, kad tiesioginis cholinomimetinis 3-HPAA aktyvumas mažai tikėtinas. Pažymėtina, kad žinduolių muskarino receptoriai turi didelę homologiją: žiurkėms M1 ir Ms, o kiaulėms M1 – M, atskleidė didesnę nei 90 procentų homologiją su žmogaus šių receptorių aminorūgščių sekomis [41]. Paskutinis, bet ne mažiau svarbus dalykas yra tai, kad, be NO, endotelio vazodilataciją taip pat gali sąlygoti kiti endotelio produktai, įskaitant tarpininką iš ciklooksigenazės kelio prostaciklino (PGI2). Tai nėra tikėtina 3-HPAA atveju, nes indometacino, ciklooksigenazės blokatoriaus, buvimas neturėjo jokio poveikio.

Anksčiau žiurkės aortoje ex vivo tyrėme kitą svarbų storosios žarnos metabolitą DHPA. Jo kraujagysles plečiantis poveikis taip pat iš dalies priklausė nuo endotelio, tačiau buvo susijęs su endotelio IKc kanalais ir COX, taigi, priklausomas nuo kabelių [15]. Tai reikštų, kad vazodilataciniai flavonoidų storosios žarnos metabolitai gali veikti skirtingais veikimo mechanizmais. Realiomis sąlygomis skirtingi mechanizmai ir kelių storosios žarnos metabolitų sąveika gali palengvinti vazodilataciją. Ši hipotezė atitinka mūsų in vivo tyrimą dėl storosios žarnos metabolitų mišinių [42]. Įdomu tai, kad kai kurie tyrimai parodė, kad pirminis flavonoidas kvercetinas taip pat yra vazoaktyvus. Jis aktyvuoja eNOS, o šį veiksmą skatina citozolinio Ca2 padidėjimas, vėliau aktyvuojant Ca2 plius aktyvuotus K kanalus, daugiausia SKca, ir sukeliant endotelio ląstelių hiperpoliarizaciją [43, 44]. Taigi kvercetinas veikia kitaip. Tačiau tėvų biologinis prieinamumaskvercetinasyra mažas [45,46], todėl jo tiesioginis poveikis vazodilatacijai tikriausiai nėra lemiamas.

Šiame dokumente paskelbtas tyrimas turi keletą apribojimų. Pavyzdžiui, kiaulių vainikinė arterija nėra atspari kraujagyslė, o arterinį kraujospūdį mažinantis poveikis greičiausiai yra susijęs su pasipriešinimo kraujagyslių išsiplėtimu. Vieno boliuso ar net lėtos intraveninės infuzijos įvedimas neatkartoja tikro poveikio scenarijaus, kai žmonės praryja kelias flavonoidų dozes, daugiausiaglikozidai, Per dieną. Taigi, metabolitų profilis plazmoje gali skirtis. Svarbu tai, kad suvartoti flavonoidai metabolizuojami ne į vieną, o į metabolitų mišinį. Daugelis jų gali būti vazoaktyvūs, o jų sąveika turi įtakos galutiniam poveikiui. Be to, iv taikymas neleidžia įvertinti žarnyno mikrobiotos vaidmens ir kintamumo gaminant 3-HPAA ir kitus metabolitus iš pirminių flavonoidų. Būsimuose tyrimuose turėtų būti bandoma spręsti šias problemas, kad būtų galima geriau suprasti 3-HPAA biologinį aktyvumą ir veikimo mechanizmą širdies ir kraujagyslių sistemoje, įskaitant galimą NO vaidmenį.

5. Išvados

Duomenys pateikė svarių įrodymų, kadflavonoidasmetabolitas 3-HPAA, kurį sudaro žmogaus žarnyno mikrobiota, yra vazoaktyvus ir mažina kraujospūdį. Be to, rezultatai rodo, kad kraujospūdžio sumažėjimą galima pasiekti esant pasiekiamoms koncentracijoms. Kartu su šiais atradimais parodėme, kad hipotenzinis poveikis nebuvo tiesioginio poveikio širdžiai rezultatas, bet labiau tikėtina, kad jis buvo pagrįstas kraujagyslėmis. Galiausiai, 3-HPAA sukeltą vazodilataciją bent iš dalies lėmė endotelis, kur gali turėti įtakos nuo NO priklausomas poveikis.

Papildomos medžiagos: šią pagalbinę informaciją galima atsisiųsti adresu https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. S1 pav. Vidutinio kraujospūdžio pokyčiai po 3-HPAA boliuso suleidimo. S2 paveikslas. Širdies susitraukimų dažnio pokyčiai suleidus į veną 3-HPAA. S3 pav. 3-HPAA infuzijų (0,05, 0,25, 1 ir 5 mg.kg-1min-1) poveikis spontaniškai hipertenzija sergančių žiurkių sistoliniam, diastoliniam ir vidutiniam kraujospūdžiui. S4 pav. 3-HPAA infuzijų (0,05, 0,25, 1 ir 5 mg.kg-1.min-l) poveikis spontaniškai hipertenzija sergančių žiurkių širdies susitraukimų dažniui.

Nuorodos

1. Pasaulio sveikatos organizacija. Prieiga internete: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (prieiga 2021 m. lapkričio 10 d.).

2. Visseren, FLJ; Machas, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Bekas, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; ir kt. 2021 m. ESC gairės dėl širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos klinikinėje praktikoje: parengė Širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos klinikinėje praktikoje darbo grupė kartu su Europos kardiologų draugijos ir 12 medikų draugijų atstovais, ypatingu Europos prevencinės kardiologijos asociacijos (EAPC) indėliu. Euras. Širdis J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. Vasanas, RS; Beiseris, A.; Seshadri, S.; Larsonas, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Likutinė rizika susirgti hipertenzija vidutinio amžiaus moterims ir vyrams: Framinghamo širdies tyrimas. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasiras, K.; Szklo, M.; Blumentalis, RS; Blaha, MJ Normalaus sistolinio kraujospūdžio lygio asociacija su širdies ir kraujagyslių ligomis, kai nėra rizikos veiksnių. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Kraujagyslių lygiųjų raumenų jonų kanalų sudėtingumo atskleidimas: veiklos tikslinimas pagalbiniais subvienetais. Pharmacol. Ten. 2017, 178, 57–66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkupas, B.; Kroon, P.; ir kt. Sisteminga polifenolių vartojimo ir sveikatos rezultatų apžvalga: ar yra pakankamai įrodymų, kad būtų galima apibrėžti sveikatą stiprinantį polifenolių turtingą mitybos modelį? Maistinės medžiagos 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoidai: apžvalga. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipský, T.; Hrdina, R. Flflavonoidų poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai lemia ne tik tiesioginis antioksidacinis aktyvumas. Laisvas Radikas. Biol. Med. 2010, 49, 963–975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Metabolizmo (ir mikrobiomo) vaidmuo apibrėžiant maistinių flavonoidų klinikinį veiksmingumą. Esu. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Dietinių flavonoidų biologinis prieinamumas, transportavimas ir biologinis aktyvumas: apžvalga istoriniu požiūriu. Kompr. Rev. Food Sci. Maistas Saf. 2018, 17, 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, ŽPV flavonoidų biologinis prieinamumas ir bandymai padidinti biologinį prieinamumą. Maistinės medžiagos 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Miricetino ir susijusių junginių metabolizmas žiurkėse. Metabolitų susidarymas in vivo ir žarnyno mikroflora in vitro. Biochem. J. 1972, 130, 141–151. [CrossRef]

13. Booth, AN; Aktai, F.; Jones, FT; Murray, CW Rutino ir kvercetino metabolinis likimas gyvūnų organizme. J. Biol. Chem. 1956, 223, 251–257. [CrossRef]

14. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Novákova, L.; Mladˇenka, P. Flavonoidų metabolitas 3-(3- hidroksifenil)propiono rūgštis, susidaręs žmogaus mikrofloroje, mažina žiurkių arterinį kraujospūdį. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 981–991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. Du flavonoidų metabolitai, 3,4-dihidroksifenilacto rūgštis ir 4-metilkatecholis, atpalaiduoja arterijas ex vivo ir mažina kraujospūdį in vivo. Vascul. Pharmacol. 2018, 111, 36–43. [CrossRef]

16. Apeldornas, MM; Vinckenas, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Procianidino dimerus žmogaus mikrobiota metabolizuoja su 2-(3,4-dihidroksifenil)acto rūgštimi ir 5-(3,4-dihidroksifenilu)- - Valerolaktonas kaip pagrindiniai metabolitai. J. Agrič. Food Chem. 2009, 57, 1084–1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Būras, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Naujų spanguolių plazmos ir šlapimo (poli)fenolių nustatymas ir kiekybinis įvertinimas. Arch. Biochem. Biofizė. 2016, 599, 31–41. [CrossRef]

18. Gvadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Flórez, AB; Suarezas, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolome, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Moterų menopauzės metu išmatose esančių fenolio metabolitų profiliavimas po ilgalaikio izoflavono papildymo. J. Agrič. Food Chem. 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthofas, MR; Hollmanas, kompiuteris; Buijsmanas, MN; van Amelsvortas, JM; Katanas, MB Chlorogeninė rūgštis, kvercetino-3-rutinosidas ir juodosios arbatos fenoliai yra plačiai metabolizuojami žmogaus organizme. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morello, J.-R.; Motilva, M.-J. Procianidinų (monomerų ir dimerų) ir alkaloidų metabolizmo storosios žarnos metabolizmo keliai. Food Chem. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibsonas, GR; Debnamas, ES; Šrai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Dietinių polifenolių metabolizmas storojoje žarnoje: struktūros įtaka mikrobų fermentacijos produktams. Laisvas Radikas. Biol. Med. 2004, 36, 212–225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguantas, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Flavonoidų (flavonolių, flavonų ir flavanonų) ir fenolio rūgščių metabolinės žarnos metabolizmo keliai. Food Chem. 2012, 130, 383–393. [CrossRef]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelija, L.; Wesseling, S.; Rietjens, IMCM Tarpindividualūs žmogaus žarnyno mikrobų (-)-epikatechino pavertimo bioaktyviais fenolio junginiais skirtumai. J. Agrič. Food Chem. 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]