2 dalis: Izorhamnetino poveikis diabetui ir su juo susijusioms komplikacijoms: In vitro ir in vivo tyrimų apžvalga ir įtraukto molekulinio kelio post hoc transkripto analizė

Norėdami gauti daugiau informacijos. kontaktastina.xiang@wecistanche.com

3. Bendra izorhamnetino biologinio aktyvumo apžvalga

Oksidacinis stresas yra endogeninis ir egzogeninis procesas, turintis įtakos senėjimui. Oksidacinis stresas atsiranda dėl disreguliacijosantioksidantasapsauga, atsirandanti dėl nesubalansuotos ROS ir azoto rūšių gamybos [59]. Keletas mokslininkų įrodė, kad ilgalaikis laisvųjų radikalų poveikis prisideda prie lėtinių ligų, tokių kaip vėžys, išsivystymo [60],diabetas[61], širdies ir kraujagyslių sistemos problemos [62] ir neurodegeneracinė liga [63]. Todėl izorhamnetino biologinio aktyvumo tyrimą galima pradėti tiriant šios molekulės dalyvavimą antioksidaciniame reiškinyje. Izorhamnetinas priklauso flavonolių klasei, žinomai dėl savo antioksidacinio potencialo[64,65]. Be to, keli tyrimai parodė, kad taiflavonolispasižymi nepaprastu antioksidaciniu aktyvumu, pašalina DPPH radikalą ir ABTS radikalą ir gali slopinti lipidų peroksidaciją [66-68]. Wu ir kt. parodė, kad izorhamnetinas ir izorhamnetino -3-gliukuronidas gali slopinti žmogaus krūties vėžio MCF-7 ląstelių proliferaciją [69]. Wei ir kt. įrodė, kad izorhamnetinas slopina gimdos kaklelio vėžio ląstelių linijos HeLa proliferaciją [70]. Izorhamnetino antiproliferacinio poveikio mechanizmas buvo nuodugniai susijęs su ląstelių ciklo sustabdymu G2/M stadijoje, aktyvavus ATM-Chk2 kelią. Li ir kolegos atskleidė, kad izorhamnetinas taip pat gali slopinti gefitinibui atsparių PC9 ląstelių (PC9-IR) augimą, sumažindamas BCL-2 geno ekspresiją ir PCNA baltymo ekspresiją, slopindamas DNR sintezę ir padidindamas P53, BAX, ir CASP3 geno ekspresija [22]. Be to, Aonuma ir kt. [71] parodė, kad izorhamnetinas gali veiksmingai slopinti angiotenzino IⅡ sukeltą hipertrofiją ir fibrozę širdies audinyje, reguliuodamas transformuojančius augimo faktoriaus (TGF-) kelius. Be to, renino ir angiotenzino sistemos reguliavimas galėjo įvertinti galimų klinikinių širdies ir kraujagyslių ligų pasekmių savybes. Izorhamnetinas darė neuroprotekcinį poveikį nuo išeminio sužalojimo pelėms, sumažindamas infarkto tūrį ir Casp3 aktyvumą (apoptozės biomarkeris) ir pagerindamas neurologinių funkcijų atkūrimą. Be to, pelėms, gydytoms šiuo flavonoliu, sumažėjo smegenų edema, pagerėjo kraujo ir smegenų barjero funkcija ir padidėjo glaudžių jungčių baltymų, įskaitant Ocln, Zo-1 ir Clin-5 [72], genų ekspresija. Ishola ir kt. pranešė, kad izorhamnetinas pagerina skopolamino sukeltą erdvinį ir neerdvinį mokymąsi bei atminties sutrikimą in vivo [73]. Taip pat jis gali sumažinti malondialdehido (MDA) ir nitritų gamybą padidindamas glutationo (GSH) lygį, SOD ir CAT veiklą prefrontalinėje žievėje ir hipokampe. Thepriešuždegiminisizorhamnetino ir susijusių mechanizmų poveikis buvo plačiai ištirtas [21]. Yang ir kt. [32] parodė, kad izorhamnetinas gali palengvinti LPS sukeltą ūminį plaučių pažeidimą, nes slopina Cox-2 ekspresiją BALB/c pelių patinuose [74]. Panašiai, Dou ir kt. tyrimas in vivo[75]. parodė, kad jis gali palengvinti žarnyno ligas aktyvindamas PXR ir skatindamas PXR sąlygojamo probiotikų metabolizmo reguliavimą bei branduolinio faktoriaus-kappa B (NF-kB) signalo perdavimo reguliavimą [75].

Be to, buvo pranešta, kad izorhamnetinas apsaugo nuo plaučių tuberkuliozės [76]. Be to, jis gali palengvinti ūminį inkstų pažeidimą, nes slopina NF-kB signalizacijos kelio aktyvavimą [31]. Be to, izorhamnetinas turi antitrombinį[77], antihipertenzinį [78], priešuždegiminį [26], antiosteoporozę [79], antitrombocitinį poveikį [80], hepatoprotekcinį [81] ir antihipoksinį [82] poveikį. Taip pat buvo įrodyta, kad izorhamnetinas gali sustiprinti įgimtą imunitetą [83]. Tačiau mes neradome daugybės publikacijų, patvirtinančių izorhamnetino antimikrobinį ir antivirusinį poveikį. Vis dėlto kai kurie tyrimai pranešė apie baktericidinį augalų ekstraktų, kurių sudėtyje yra izorhamnetino ar jo darinių [84-86], poveikį. Pastebėtas antivirusinis izorhamnetino aktyvumas prieš gripą [87l, SARS-CoV-2 smaigalį [24] ir herpes simplex[88] (žr. santrauką 3 paveiksle). Apibendrinant, ši įdomi molekulė yra didžiulis biologinės veiklos šaltinis. Daugiau nei tai, ką minėjome, ji pasižymi svarbia antidiabetine veikla, kurią tiriame kitame šios apžvalgos skyriuje.

Spustelėkite čia norėdami sužinoti daugiau produktų

4. Izorhamnetino antidiabetinis poveikis

Buvo pranešta, kad izorhamnetinas palengvina bendras metabolines komplikacijas sergant 1 tipo cukriniu diabetu (T1DM) ir 2 tipo cukriniu diabetu (T2DM), tačiau iki šiol jis labiau suderintas su T2DM. Pavyzdžiui, Matboli ir kt. parodė, kad izorhamnetinas, vartojamas trimis skirtingomis dozėmis (10, 20, 40 mg/kg 3 savaites), turėjo antidiabetinį poveikį, nes reguliuoja insulino kelią mikroskopiniu, molekuliniu ir baltymų kiekiu streptozotocine. / riebios dietos sukeltos T2DM žiurkių modeliai [89]. Šio tyrimo autoriai padarė išvadą, kad izorhamnetinas gali būti naudojamas kaip alternatyvus ir (arba) galimas papildomas gydymas T2DM, moduliuojant atsparumo insulinui signalizacijos keliu susijusį genų ekspresiją. Tačiau, kalbant apie T1DM, izorhamnetino poveikis dar nėra gerai ištirtas naudojant in vitro ir in vivo modelius.

4.1.Bendra diabeto ir jo sąsajos su metaboliniu sindromu apžvalga

Metabolinis sindromas yra kardiometabolinių rizikos veiksnių visuma, pirmą kartą aprašyta prieš 90 metų [90]. 1988 m. atsirado X sindromo sąvoka [91]. Tai apima pilvo nutukimą, atsparumą insulinui, gliukozės netoleravimą (arba hiperglikemiją), hipertenziją ir dislipidemiją. Šių rizikos veiksnių derinys yra susijęs su padidėjusia T2DM ir širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo rizika. Cukrinis diabetas (DM) yra paplitusi medžiagų apykaitos liga, kuriai būdingas nenormaliai padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje. Jis skirstomas į 1 tipą (T1DM) ir 2 tipą (T2DM). Pirmoji diabeto kategorija (T1DM) paprastai siejama su insulino gamybos sutrikimu, atsirandančiu dėl T-ląstelių sukelto autoimuniteto sunaikinimo kasos ląsteles. Tačiau T2DM labiau būdingas atsparumui insulinui ir funkcijai [92]. Metabolinio sindromo priežastys paprastai yra menkai suprantamos, tačiau susijusios su genetiniais veiksniais, susijusiais su aplinka. Iš genetinių veiksnių galima paminėti kūniškumą, riebalų masės pasiskirstymą, hiperinsulinemiją ir įvairius metabolizmus (lipoproteinus)93. Šių veiksnių sudedamosios dalys paprastai kyla iš daugiavalentės logikos. Labiau žinomi aplinkos veiksniai, sėslus gyvenimo būdas, rūkymas, kalorijų perteklius lipidų ir pridėtinio cukraus pavidalu. Neseniai buvo atrasta daug kitų veiksnių, tokių kaip uždegiminių ląstelių buvimas riebaliniame audinyje ir adipokinų sekrecijos pokyčiai [93]. Todėl būtina rasti tinkamą ir saugų gydymą, atsižvelgiant į sunkias šios ligos pasekmes sveikatai, įskaitant diabetinę nefropatiją, retinopatiją, neuropatiją, širdies ir kraujagyslių ligas bei diabetinę pėdos opą [92].

4.2. Izorhamnetino poveikis susijusiems medžiagų apykaitos takams

Keletas in vitro ir in vivo tyrimų parodė, kad izorhamnetinas gali moduliuoti angliavandenių apykaitą ir turėti antidiabetinį poveikį, įtraukdamas skirtingus mechanizmus. Mokslininkai teigia, kad izorhamnetinas skatina angliavandenių apykaitą virškinimo ir absorbcijos žarnyne stadijose [94], gerina gliukozės pasisavinimą kepenyse ir raumenyse [19,95], apsaugo kasos ląsteles ir mažina insulino sekrecijos sutrikimą [96]. Be to, izorhamnetinas reguliuoja riebalinio audinio diferenciaciją, augimą ir brendimą [29]. Dėl antidiabetinio potencialo mokslininkai ištyrė izorhamnetiną, išskirtą iš skirtingų vaistinių augalų. 1 lentelėje išvardijome augalų šaltinius ir izorhamnetino ekstrahavimo procedūras, kurios reguliavo su diabetu susijusius skirtingus tarpląstelinius signalizacijos kelius. Likusioje šios apžvalgos dalyje pabandysime paaiškinti šios molekulės ir jos metabolinio pirmtako (kvercetino)[97] poveikį su diabetu susijusiems mechanizmams.

4.2.1. Izorhamnetino poveikis gliukozės transporteriams

Gliukozės transporteriai (GLUT) – tai didelė grupė membraninių baltymų, kurie pasyviuoju transportu perneša gliukozę iš epitelio ląstelių į kraują ir iš kraujo į ląsteles, praeinančias per žarnyno barjerą gradiento kryptimi. Kai kurie iš jų yra priklausomi nuo insulino, ypač GLUT4. Tai pagrindinis insulino reguliuojamas gliukozės pernešėjas ir insulino veikimo riebaluose koordinatorius. Tiesą sakant, gerai žinoma, kad insulinas, kuris padidina gliukozės įsisavinimą, taip pat skatina GLUT4 įsisavinimą į insulinui jautraus audinio ląstelių membraną. Tyrime, kuriuo grindžiamos antidiabetinės savybėskvercetinasir izorhamnetinas, autoriai įrodė, kad fiziologinės izorhamnetino koncentracijos skatino GLUT4 perkėlimą į plazmos membraną L6 miovamzdelyje skirtingais mechanizmais, nekeičiant GLUT4 ekspresijos [95]. Tiesą sakant, izorhamnetinas gali suaktyvinti JAK-STAT signalizacijos kelią esant 1 nM ir 10 nM, leisdamas sukelti gliukozės transporterio translokacijos indukciją. JAK-STAT yra signalo perdavimo sistema, sudaryta iš transmembraninio receptoriaus, sujungto su Janus kinazės (JAK) fermentu ir STAT tipo baltymu. Kai ligandas prisijungia prie receptoriaus, jis keičia savo konformaciją, aktyvuodamas fermentą JAK, kuris fosforilina STAT baltymą, sukeldamas transdukcijos kaskadą ir aktyvindamas specifinių genų transkripciją [100]. In silico tyrime Selvaraj [101] parodė, kad tam tikri flavonoidai, įskaitant izorhamnetiną, gali stipriai sąveikauti su aktyvia GLUT4 baltymo vieta per H-jungties sąveiką. Šis atradimas leidžia mums ieškoti šios molekulės įtakos gliukozės transporteriams, ypač GLUT 4. Palyginimui, kvercetinas stimuliuoja nuo insulino ir AMPK priklausomą kelią tose pačiose L6 ląstelėse. Tiesą sakant, Eid ir kt. parodė, kad 18 valandų kultivuotų žiurkės L6 skeleto raumenų ląstelių gydymas 50 uM kvercetino doze gali stimuliuoti AMPK ir padidinti GULT4 translokaciją [102]. Taip pat kvercetinas parodė skirtingą poveikį insulino sukeltam GLUT4 translokacijai adipocituose bazinėmis ir insulinui atspariomis sąlygomis, susijusiomis su jo AMPK aktyvumo reguliavimu [103]. Be to, Eid ir kt. patvirtino, kad kvercetino aglikonas, išgautas iš Vaccinium Viti uogų, gali pagerinti raumenų ląstelių gliukozės įsisavinimą [98]. Vadovaujantis uogų ekstrakto frakcionavimas, pagrįstas gliukozės įsisavinimu raumenų ląstelėse, parodė, kad kvercetino -3-O-glikozidai buvo pagrindiniai aktyvūs junginiai. Esant 50 μM, šie junginiai padidino bazinį gliukozės įsisavinimą iki 59 procentais po 18 valandų gydymo, o tai yra žymiai didesnis nei 100 nM insulino poveikis.

4.2.2. Izorhamnetino poveikis peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotiems receptoriams (PPAR)

PPAR priklauso II klasės transkripcijos branduolinių receptorių faktorių šeimai, turinčiai svarbų poveikį reguliuojant gliukozės ir lipidų apykaitą[104]. Jie ekspresuojami įvairių tipų ląstelėse: kasos ląstelėse, kepenų ląstelėse ir riebalinėse ląstelėse, todėl kontroliuoja daugybę biologinių procesų, moduliuodami susijusių genų ekspresiją [105]. Žinduolių ląstelėse yra trys izoformos PPAR, PPAR /δ ir PPARy, kurios reguliuoja genus, susijusius su gliukozės ir lipidų transportavimu, sinteze ir riebalų rūgščių oksidacija[106,107]. Daugelis klinikinių tyrimų yra skirti PPAR medžiagų apykaitos sutrikimams ir diabeto gydymui. Tiazolidindionai (TZD: pioglitazonas ir roziglitazonas) yra geriamųjų vaistų nuo diabeto, mažinančių aukštą cukraus kiekį kraujyje ir gerinančių T2DM pacientų lipidų profilį, klasė. Daugybė hipotezių rodo, kad TZD antidiabetinis poveikis pasireiškia per PPARy. Fibratai, nukreipti į PPARo, taip pat buvo naudojami hiperlipidemijai ir diabetui gydyti. Buvo pranešta, kad izorhamnetinas daro panašų poveikį kaip ir minėti vaistai, daugiausia kaip PPAR antagonistai arba agonistai [28], o tai palengvina metabolines komplikacijas, kurias sukelia riebi dieta arba leptino trūkumas [33]. Ikiadipocitinės ląstelių linijos modelio 3T3-L1 ląstelės plačiai naudojamos nutukimo ir diabeto tyrimuose [108,109]. Nutukimo sukeltam diabetui būdinga adipocitų hipertrofija ir hiperplazija. Išankstinis 3T3-L1 ląstelių apdorojimas skirtingomis izorhamnetino dozėmis gali slopinti adipocitų diferenciaciją, nes sumažina trigliceridų (TG) kaupimąsi ir glicerolio -3-fosfatdehidrogenazės (GPDH) aktyvumą[29]. Molekuliniu lygmeniu izorhamnetinas taip pat galėtų reguliuoti pagrindinių adipocitų žymenų, daugiausia transkripcijos faktorių PPARy ir CCAAT/stiprintuvą surišančio baltymo (C/EBPa), pagrindinių adipogenezės ir ląstelių diferenciacijos reguliatorių, mRNR ekspresiją [29]. ,30]. Šios išvados taip pat sutapo su tyrimais, atskleidžiančiais, kad Nitraria retusa ekstraktas, kuriame gausu izorhamnetino, gali sumažinti riebalų kaupimąsi 3T3-L1 adipocituose priklausomai nuo dozės [18]. Vienos molekulės izorhamnetinas taip pat gali žymiai slopinti 3T3-L1 ląstelių diferenciacijos greitį, todėl sumažėja lipidų lašelių kiekis, nes sumažėja ląstelių dydis ir skaičius. Be to, geriamasis Nitraria retusa ekstrakto vartojimas gali reguliuoti PPAR ir lipogeninių fermentų tikslinius genus LPL ir FAS [17]. Svarbu tai, kad neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad izorhamnetinas gali žymiai sumažinti riebalų kiekį gyvūno kūne per nuo PPAR priklausomą kelią [27].

4.2.3. Izorhamnetino poveikis kepenų fermentams

Kepenys yra organas, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį angliavandenių homeostazėje [110]. Be diabeto mikro ir makrovaskulinių komplikacijų, T2DM pacientas turi daugiau tam tikrų kepenų komplikacijų, visų pirma kepenų suriebėjimą. Sergant T2DM, fibrozės ir kepenų uždegimo progresavimo rizika yra didesnė [111], todėl tam tikram skaičiui diabetu sergančių pacientų gali atsirasti reikšmingų klinikinių pasekmių, ypač sergančių hepatokarcinoma [112]. Be to, kepenų komplikacijos diabetu sergantiems pacientams buvo siejamos su didesne širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika, o tai gali turėti praktinių pasekmių optimizuojant širdies ir kraujagyslių sistemos prevenciją [113]. Mes sutelkiame dėmesį į svarbiausias su diabetu susijusias kepenų komplikacijas: suriebėjusias kepenų ligas, kepenų fibrozę ir hepatoceliulinę karcinomą (HCC).

Nealkoholinis steatohepatitas

Riebalų kepenų liga arba nealkoholinis steatohepatitas (NASH) yra galima kepenų komplikacija. Jis apibūdinamas kaip nenormalus TG kaupimasis kepenų ląstelėse. Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, atsparumas insulinui sukelia toksiškų riebalų rūgščių kaupimąsi. Kai šis kaupimasis vyksta kepenų ląstelėse, jis sukelia nealkoholinę suriebėjusių kepenų ligą (NAFLD) ir sunkių formų steatozę arba NASH[111,114]. Ganboldas ir kt. parodė, kad izorhamnetinas sumažino kepenų steatozę ir fibrozę NASH pelės modelyje, pasižymi panašiomis savybėmis kaip žmogaus NASH [19]. Tiesą sakant, lyginant su kontroline pelių grupe, NASH sukeltos grupės kepenų mėginiai parodė ūmų riebalų kaupimąsi, viršijantį 37 procentus alyvos raudonojo O teigiamo ploto. Tačiau gydymas izorhamnetinu NASH grupėje gali sumažinti alyvos raudonumo dėmę iki 22 proc. Be to, gydymas izorhamnetinu sumažino NASH sukeltą genų ekspresijos pokyčius. Autoriai parodė, kad izorhamnetinas veiksmingai pagerino pakitusį lipidų apykaitos procesą NASH ir slopino de novo lipogenezę.

Kepenų fibrozė

Kepenų fibrozė yra per didelis randas, atsirandantis dėl jungiamojo audinio kaupimosi kepenyse. Tai sukelia per didelė ekstraląstelinės matricos gamyba ir (arba) nepakankamas degradavimas. Yra daug kepenų fibrozės priežasčių. Tarp jų yra NASHorigin. Kai yra atsparumas insulinui, kepenyse kaupiasi riebalų rūgštys, sukeliančios toksiškumą ir uždegimą. Tai lydi citokinų ir reaktyviųjų deguonies rūšių gamyba. Sergant fibroze citokinai yra atsakingi už kepenų žvaigždžių ląstelių (HSC) aktyvavimą ir suaktyvins pernelyg didelę kolageno skaidulų gamybą[115,116]. Trigeris yra lėtinė agresija, ypač esant uždegiminiam komponentui [115]. TGF- yra esminis HSC aktyvacijos ir tarpląstelinės matricos kaupimosi tarpininkas, sukeliantis fibrozę [117]. Todėl šio kelio blokavimas gali būti potenciali kepenų fibrozės strategija [118]. Šiame kontekste Yang ir kt. parodė, kad izorhamnetinas slopina HSC aktyvaciją ir neleido TGF- - sukeltai fibrogeninių genų, įskaitant -SMA, PAI-1 ir COL1A1, ekspresijai [74]. Tiesą sakant, autoriai atskleidė, kad šio flavonolio slopinamasis poveikis buvo kanoninio TGF- / Smad signalizacijos kelio slopinimo rezultatas. Be to, izorhamnetinas aktyvavo Nrf2-ARE signalizaciją ir slopino TGF- -tarpininkaujamą ROS gamybą, o tai taip pat prisidėjo prie fibrogeninių genų ekspresijos slopinimo. Be to, izorhamnetinas reikšmingai slopino anglies tetrachlorido (CCl4) sukeltą fibrozę pelėms. Liu ir kt. taip pat parodė, kad izorhamnetinas gali palengvinti CCl4 ir tulžies latakų perrišimo (BDL) sukeltą kepenų fibrozę, nes slopina TGF- 1 gamybą ir HSC aktyvaciją [119]. Taip pat Lee ir kt. parodė, kad izorhamnetinas, išgautas iš Oenanthe javanica, gali sumažinti žiurkių HSC fibrozę, blokuodamas ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės (ERK) signalizacijos kelią ir slopindamas HSC-T6 ląstelių proliferaciją ir kolageno sintezę [99]. Tiesą sakant, išankstinis HSC-T6 ląstelių apdorojimas šiuo flavonoliu slopino serumo sukeltą ERK fosforilinimą, kaip ir MEK inhibitorius (PD98059).

Kepenų ląstelių karcinoma

Hepatoceliulinė karcinoma dažnai aptinkama vėlyvoje metastazių stadijoje (64 proc. atvejų); dažniausios antrinės vietos yra plaučiai, limfmazgiai, inkstai ir antinksčiai [120]. Kaip minėta pirmiau, kepenų ląstelėse kaupiantis daug riebalų rūgščių, laikui bėgant atsiranda fiziologinių sutrikimų, tokių kaip NASH, tada uždegimas (su citokinų ir ROS gamyba), o pažengusiais atvejais cirozė ir sunkiomis formomis karcinoma [121,122] . Izorhamnetino vaidmuo išplaukia iš jo galimos priešnavikinės veiklos. Izorhamnetinas, ekstrahuotas iš Hippophae rhamnoides L., parodė stiprų priešnavikinį aktyvumą kepenų ląstelių karcinomos BEL-7402 ląstelėse, stipriai citotoksiškai veikiant IC50 esant 74,4 ± 1,13 ug/ml koncentracijai ir 72 h inkubacijai [123]. Šio flavonolio citotoksiškumas vėžio ląstelėms priklauso nuo izorhamnetino kaupimosi ląstelėse. Vietoj to, izorhamnetinu apdorotų ląstelių dažymas pibenzimolio hidrochloridu parodė kondensuotus ir suskaidytus branduolius bei apoptotinius kūnus. Be to, srauto citometrijos analizė, naudota ląstelių ciklo progresavimui įvertinti ir apoptozei bei nekrozei atskirti, atskleidė, kad 13,77 proc. izorhamnetinu apdorotų BEL-7402 ląstelių (su 50 ug/ml 48 val.) atsirado hipodiploidinėje smailėje. Panašus Wei ir kt. darbas. pranešė, kad izorhamnetinas slopino gimdos kaklelio vėžio ląstelių linijos HeLa ląstelių ciklo progresavimą, sustabdydamas G2/M fazę aktyvuodamas ataksijos-telangiektazijos mutavusį Chk2 kelią [75]. Kitame darbe ir palyginus, izorhamnetino-3-O-gliukozidas, kvercetino 3-O-ramnozidas-7-O-gliukozidas ir kaempferolis-3-O-gliukozidas{{33 }}O-ramnozidas, išgautas iš Cleome droserifolia, sumažino HepG2, kepenų hepatoceliulinę karcinomos ląstelę, ląstelių gyvybingumą ir nuo tvirtinimo vietos nepriklausomą ląstelių augimą priklausomai nuo dozės ir laiko, tačiau pasižymi didžiausiu poveikiu.kvercetinasišvestinė. Be to, jie parodė sumažėjusį HepG2 ląstelių migracijos pajėgumą [124].

4.2.4. Izorhamnetino poveikis kasos ląstelių disfunkcijai

Insulinas yra natūraliai organizmo išskiriamas hormonas, padedantis mūsų ląstelėms, ypač raumenų ląstelėms, kepenų ląstelėms, riebalinėms ląstelėms ir smegenų ląstelėms, absorbuoti gliukozę iš maisto, kad ji būtų paversta energija visiems biologiniams procesams ir funkcijoms[125,126]. Esant normalioms sąlygoms, insuliną išskiria kasos ląstelės, po to jis patenka į kraują. Ląstelių disfunkcijai būdinga sutrikusi insulino sekrecija, kuri yra esminis T2DM požymis, tiek jo atsiradimo, tiek progresavimo metu [127]. Metabolinio streso sukeltas ląstelių disfunkcija sergant T2DM taip pat gali būti siejamas su dideliu sočiųjų riebalų kiekiu nutukimo atveju, dėl kurio padidėja uždegimas ir oksidacinis stresas ląstelėse. Todėl insulino sekrecijos sutrikimas yra sunkesnis nei atsparumas insulinui [128]. Apibendrinant, reikia naujų antidiabetinių gydymo strategijų, kad būtų išvengta kasos ląstelių disfunkcijos arba ją atstatyti. Šiame kontekste Wang ir kt. pasiūlė, kad izorhamnetinas, gautas iš Vernonia antihelmintinės žolės, gali slopinti kasos vėžio ląstelių (kolorektalinės adenokarcinomos ląstelių linijos) dauginimąsi, sustabdydamas ląstelių ciklą S fazėje, o tai gali būti alternatyvus būdas užkirsti kelią kasos karcinomai ir jos metabolinėms komplikacijoms. [129]. Be to, kita ataskaita parodė, kad izorhamnetinas ir glikozilinta izorhamnetino forma (išskirta iš Salicornia herbacea augalo) gali skatinti gliukozės stimuliuojamą insulino sekreciją insuliną išskiriančiose žiurkės insulinomos (INS-1) kasos ląstelėse, nedarant įtakos ląstelių gyvybingumui [ 96]. Be to, jis gali paskatinti insulino sekreciją fosforilinant bendrą ERK, insulino receptorių substratą-2 (IRS-2), fosfatidilinozitolio 3-kinazę (PI3K), Akt ir aktyvuotą kasos ir dvylikapirštės žarnos homeoboksą{ {24}} (PDX-1)[96]. Šių žymenų stiprinimas gali palengvinti kasos ląstelių disfunkciją, sukeliančią diabetą.

Be to, Grdovic ir kt. pranešė, kad izorhamnetinas, kilęs iš Castanea išialgijos augalų rūšių, turi apsauginį poveikį streptozotocino sukeltai oksidacinei žalai ir ląstelių apoptozinei žūčiai[130]. Šis teigiamas poveikis buvo stipriai susijęs su šios molekulės antioksidaciniu potencialu, nes sumažino oksidacinio streso ląstelių biomarkerius, ty MDA ir tarpląstelinį GSH lygį, ir padidino antioksidantų fermentų SOD ir CAT aktyvumą. Poveikis taip pat buvo patvirtintas molekuliniu lygmeniu sumažėjusiu NF-kB transkripcijos faktoriumi, kurį stimuliuoja ląstelių oksidacinis stresas, taigi, tai rodo apsauginį poveikį ląstelėse. Nuosekliai kvercetinas, kuris metabolizuojamas izorhamnetine, gali sumažinti gliukozės kiekį, pagerindamas insulino sekreciją streptozotocino sukelto 1 tipo diabeto modelyje žiurkėms [131]. Tame pačiame gyvūnų modelyje kvercetinas parodė apsauginį poveikį ląstelių vientisumui, nes sumažino oksidacinio streso žymenis [132]. Jis taip pat galėtų atkurti kasos ląstelių saleles [133].

4.2.5. Izorhamnetino poveikis NF-kB

NF-kB yra transkripcijos faktorių, dalyvaujančių imuninėse ir ląstelinėse streso reakcijose, superšeimos baltymas ir laikomas pagrindiniu uždegiminių žymenų, tokių kaip citokinai, chemokinai ir įvairūs pagrindiniai fermentai, sekrecijos tarpininku [130, 134, 135]. Ištirtas NF-k vaidmuo diabeto ir su juo susijusių kraujagyslių komplikacijų patofiziologijoje [136]. Hiperglikemija suaktyvina šį branduolinį faktorių, kuris savo ruožtu skatina priešuždegiminių citokinų, daugiausia TNF-, interleukinų, TGF- ir Bcl2, sekreciją ir per didelę ekspresiją, sukeldama kraujagyslių komplikacijas, tokias kaip neuropatija, nefropatija, retinopatija ir kardiomiopatija [137]. ]. Daugelis eksperimentinių tyrimų, susijusių su prevenciniu flavonolių poveikiu diabeto sukeltai kraujagyslių disfunkcijai, parodė, kad izorhamnetinas gali slopinti NF-k aktyvaciją, skatindamas kasos antioksidantų fermentų aktyvumą [138]. Kitas tyrimas pranešė apie izorhamnetino slopinamąjį poveikį iNOS ekspresijai ir NO gamybai aktyvuotuose makrofaguose, dėl ko blokuojamas NF-k [139]. Be to, Qiu ir kt. ištyrė flavonolio izorhamnetino renoprotekcinį poveikį T2DM žiurkės modelyje, moduliuojant NF-k signalizacijos kelią [31]. Autoriai įrodė, kad ši molekulė slopino NF-kB signalizacijos aktyvumą padidindama NF-kB p65, fosfo-NF-kB p65 ir fosfo-IkB bei uždegiminių mediatorių TNF-, IL-1, IL{{ 30}}, ICAM-1 ir TGF- 1, taip pat mažina NF-kB p65 DNR surišimo aktyvumą. Be to, jis gali sumažinti oksidacinį ląstelių stresą reguliuodamas MDA ir SOD lygius, todėl diabetu sergančių žiurkių inkstų pažeidimas atsigauna.