2 dalis: Flavonoidai kaip perspektyvūs antivirusiniai vaistai nuo SARS-CoV-2 infekcijos: mechanistinė apžvalga

Norėdami gauti daugiau informacijos. liestistina.xiang@wecistanche.com

3. Diskusija

Flavonoidaikaip saugių ir gausių fitokonstituentų klasė pritraukė daug dėmesio dėl jų teigiamo poveikioCOVID-19, ir buvo keletas bandymų įvertinti šių junginių struktūros ir aktyvumo ryšį su SARS-CoV-2 baltymais [115,116]. Šiame dokumente apžvelgtas galimas potencialasAntivirusiniųflavonoidų mechanizmai, pagrįsti skirtingų in vitro ir in vivo tyrimaisVirusųkurie vadovaujasi tais pačiais patogeniniais mechanizmais kaip ir SARS-CoV-2, įskaitant ŽIV, gripo virusą, Ebolos virusą, SARS ir MERS. Į šį tyrimą buvo įtraukti turimi duomenys apie visus viruso ir šeimininko taikinius. 1 ir 2 paveiksluose pateikiama tiesioginių ir netiesioginių flavonoidų mechanizmų apžvalga.

Spustelėkite čia, kad sužinotumėte daugiau produktų

Tarp tiesioginių antivirusinių mechanizmų virusinių proteazių slopinimas yra dažniausiai pranešama flavonoidų savybė. Dėl didelio SARS-CoV-2 pro-erzinimų panašumo į SARS, flavonoidai, slopinantys šiuos fermentus, pvz., Izolikviritigeninas, kaempferolis ir jo dariniai,Kvercetinoir jo dariniai, teaflavinai, flavonoidai, gauti iš Andželikos keiskei(Miq.) Koidzas. ir Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. gali būti laikomi kandidatais būsimiems antivirusiniams vertinimams pagal SARS-CoV-2 (1 lentelė). Kita vertus, atrodo, kad flavonoidų uždegiminio šeimininko atsako į virusines infekcijas moduliavimas yra svarbiausias mechanizmas, kuriuo valdomos virusinės infekcijos komplikacijos. Baicalinas ir baicaleinas, biochaninas A, cirsimaritinas, gallokatechin-7-galatas ir hesperidinas yra flavonoidai, turintys moduliuojantį poveikį tiek TNF-α, tiek IL, todėl gali reguliuoti sunkias sąlygas dėl šeimininko imuninės sistemos sutrikimo, pvz., Citokinų audros.

Pagal dabartinę literatūrą, theaflavins, kvercetinas, liuteolinas, mikricetinas, kaempferolis, katechinai, hesperidinas ir baicalinas buvo perspektyviausi flavonoidai prieš minėtus virusus. Kalbant apie augalinius flavonoidų šaltinius, labiausiai ištirti augalai buvo Camellia sinensis (L.)Kuntze (arbata) ir Scutellaria baicalensis Georgi (kaukolė). Žalioji arbata yra turtingas katechinų šaltinis, o juodojoje arbatoje daugiausia yra teaflavinų. Flavonoidai iš abiejų rūšių arbatos parodė tiesiogines antivirusines savybes. Kadangi arbata yra populiarus gėrimas žmogaus mityboje, ji gali būti pasiūlyta kaip saugi mitybos intervencija COVID-19 pacientams, kuriems pasireiškia lengvi ar vidutinio sunkumo simptomai. Dėl priimtino saugumo pobūdžio arbata taip pat gali būti pristatyta kaip tinkamas kandidatas į tyrimus būsimuose klinikiniuose tyrimuose. Skullcap yra vaistinis augalas, dažniausiai naudojamas kinų medicinoje ir yra natūralus baicalino, baicaleino, piroksilino A ir wogonino šaltinis. Šie flavonoidai parodė reikšmingą poveikį užkrėstų ląstelių ir gyvūnų imuniniam atsakui moduliuojant IFN, endogeninius antioksidacinius gynybos mechanizmus ir uždegiminį atsaką, taip pat tiesiogines antivirusines savybes.

Įrodyta, kad kai kurie šiame tyrime apžvelgti flavonoidai, pvz., cirsimaritinas, turėjoantivirusinis aktyvumasdidesnis už standartinius chemiškai susintetintus vaistus, tokius kaip ribavirinas [59]. Reikėtų paminėti, kad antivirusinių tyrimų in vitro rezultatai nebūtinai garantuoja tą patį stiprumą ir veiksmingumą klinikinėje aplinkoje; tačiau jie gali būti laikomi atrankos metodu, leidžiančiu atrinkti efektyviausius junginius iš daugelio kandidatų tolesniems in vivo ir mechanistiniams vertinimams. Kaip minėta anksčiau, oseltamiviras, kuris yra anti-gripo agentas, buvo sukurtas ir susintetintas naudojant šikiminę rūgštį, augalinės kilmės junginį; taigi šioje apžvalgoje įvesti flavonoidai gali būti naudojami kaip molekuliniai stuburai kuriant ir kuriant naujus pusiau sintetinius vaistus, turinčius geresnį biologinį prieinamumą ir klinikinį veiksmingumą.

Nepaisant šimtų flavonoidų, įvertintų pagal SARS-CoV-2 per virtualius ekranus, eksperimentiniai įrodymai apie šių junginių antivirusinį poveikį in vitro arba in vivo prieš šį tikslų viruso tipą yra riboti. Tarp mūsų apžvalgoje įtrauktų flavonoidų tik keturi junginiai, įskaitant baicaliną, baicaleiną, kverceiną, kvercetiną ir izoromnetiną, buvo eksperimentiškai įvertinti SARS-CoV-2 užkrėstose ląstelėse ar gyvūnuose.

Ankstesni in silico tyrimai ir įvairių CoV molekulinė analizė parodė galimą fitocheminių medžiagų antivirusinį poveikį įvairiuose virusinės biogenezės etapuose, įskaitant prisijungimą prie ACE2, paviršinių gangliozidų, RdRp, virusinio smaigalio baltymo ir virusinės proteazės šeimininko ląstelėse, ir atvėrė kelią daugiau klinikinių ir eksperimentinių tyrimų [9,117-123]. Nepaisant to, reikėtų manyti, kad priimtinas antivirusinis aktyvumas virtualiose atrankose nebūtinai garantuoja in vivo antivirusinį aktyvumą, todėl flavonoidų, turinčių antivirusinių savybių, apžvalga eksperimentiniuose tyrimuose yra dar vienas žingsnis link natūralių antivirusinių vaistų atrankos. Kita vertus, kai kurie mechanizmai, siūlomi antivirusiniams flavonoidams virtualiose atrankose, nėra eksperimentiškai vertinami. Šioje apžvalgoje aptariami in vitro ir in vivo įrodymai kartu su virtualių atrankinių patikrų rezultatais leidžia geriau apžvelgti tinkamus junginius tolesniems tyrimams.

Be to, yra keletas neseniai paskelbtų apžvalginių straipsnių, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama flavonoidų poveikiui vienam konkrečiam tikslui (pvz., AKF-2) arba SARS-CoV-2 infekcijos klinikiniams pasireiškimams (citokinų audroms ar plaučių pažeidimams) [124-127]. Tokie požiūriai gali padėti sutelkti dėmesį į natūralių vaistų kūrimą atsižvelgiant į vieną konkretų viruso tikslą; tačiau savo tyrime pirmenybę teikėme bendresniam požiūriui. Mes svarstėme, kad nėra jokių apribojimų antivirusiniams / simptomams, palengvinantiems flavonoidų mechanizmus flavonoidams, ir buvo įtraukti visi eksperimentiniai flavonoidų įrodymai apie minėtus virusus.

Apibendrinant,flavonoidaigali būti laikomi perspektyviais augalinės kilmės junginiais valdytiSARS-CoV-2 infekcijaper tiesiogines antivirusines savybes arba šeimininko imuninio atsako į virusinę infekciją valdymą. Būsimi eksperimentiniai mechanistiniai ir klinikiniai tyrimai reikalingi siekiant dar labiau išsiaiškinti šių junginių vaidmenį pirminėje ir antrinėje SARS-CoV-2 infekcijos prevencijoje.

4. Medžiagos ir metodai

Elektroninėse duomenų bazėse, įskaitant "PubMed", "Scopus" ir "Web of Science", buvo ieškoma nuo pat pradžių iki 2021 m. balandžio mėn., naudojant šią formulę:(COVID-19 ARBA SARS ARBA MERS ARBA KORONA ARBA ŽIV ARBA ebola ARBA gripas (pavadinimas / santrauka))IR (augalas ARBA ekstraktas ARBA žolė ARBA fitocheminis ARBA flavonoidas (visi laukai). Kaip papildoma paieška, populiarių flavonoidų, įskaitant katechiną, kvercetiną, rutiną, hesperidiną, hesperetiną, naringeniną, naringiną, baicaliną, bailee in ir epigallokatechino galilatą (EGCG), pavadinimai taip pat buvo atskirai ieškomi, siekiant surinkti visus susijusius dokumentus. Atmetus dublikatus, pirminius gautus rezultatus patikrino du nepriklausomi tyrėjai, remdamiesi pavadinimu ir santrauka. Tada atrinkti dokumentai buvo tikrinami pagal visą jų tekstą. Įtraukimo kriterijai buvo bet koks in vitro arba in vivo tyrimas, kurio metu buvo įvertintas flavonoido antivirusinis poveikis ir mechanizmas. Fitocheminių medžiagų, išskyrus flavonoidus, tyrimai, antivirusiniai flavonoidų vertinimai, nepaaiškinus mechanizmų, ir tyrimai su ne angliškais pilnais tekstais nebuvo įtraukti į mūsų apžvalgą. In silico tyrimai buvo atmesti, nebent jie būtų susieti su bandymu in vitro/in vivo. Mes taip pat neaptarėme antivirusinių mechanizmų, tokių kaip hemagliutinino slopinimas ir gripo viruso neuraminidazė, nes šie baltymai nėra tarpusavyje susiję su SARS-CoV-2 ir negali būti ekstrapoliuojami šiam virusui. Tie tyrimai, kurie buvo įtraukti į galutinį straipsnį, apibendrinti 1 lentelėje.

Nuorodos

1. Huangas, Y. F.; Bai, C.; Jis, F.; Xie, Y.; Zhou, H. Apžvalga apie galimus Kinijos vaistų veikimo mechanizmus gydant koronaviruso ligą 2019 (COVID-19). Pharmacol. Res. 2020, 158, 104939. [CrossRef]

2. Samieefar, N.; Yari Boroujeni, R.; Džeimsas, M.; Lotfifi, M.; Golabchi, M. R.; Afsharas, A.; Miri, H.; Khazeei Tabari, M.A.; Darzi, P.; Abdullatif Khafaie, M.; et al. Šalies karantinas COVID-19 metu: kritinis ar ne? Katastrofa Med. Visuomenės sveikatos prep. 2020, 1–2. [CrossRef] [PubMed]

3. Park, S.E. Sunkaus ūminio respiracinio sindromo -koronaviruso-2 epidemiologija, virusologija ir klinikiniai požymiai (SARS-CoV-2; Koronaviruso liga-19). Clin. Exp. Pediatras. 2020, 63, 119–124. [CrossRef] [PubMed]

4. Singhal, T. Koronaviruso ligos-2019 (COVID-19) apžvalga. Indijos J. Pediatras. 2020, 87, 281–286. [CrossRef]

5. Romanas, C.P.E.R.E. 2019 m. naujų koronaviruso ligų (COVID-19) protrūkio Kinijoje epidemiologinės charakteristikos. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145. [CrossRef]

6. Boschas, B. J.; Van der Zee, R.; De Haan, C.A.; Rottier, P.J.M. Koronaviruso smaigalio baltymas yra I klasės viruso sintezės baltymas: struktūrinis ir funkcinis sintezės šerdies komplekso apibūdinimas. J. Virolis. 2003, 77, 8801–8811. [CrossRef]

7. Li, H.Y.; Li, F.; Saulė, H. Z.; Qian, Z.M. Dvivalentio metalo transporterio transmembraninio domeno 4 membranos įterpta konformacija. Biochemija. J. 2003, 372, 757–766. [CrossRef] [PubMed]

8. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Daina, H.; Huangas, B.; Zhu, N.; et al. 2019 m. naujojo koronaviruso genomo apibūdinimas ir epidemiologija: pasekmės viruso kilmei ir receptorių surišimui. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef]

9. Khazeei Tabari, M.A.; Khoshhal, H.; Tafazoli, A.; Khandanas, M.; Bagheri, A. Kompiuterinių simuliacijų taikymas kovojant su COVID-19, naudojant iš anksto išanalizuotus molekulinius ir cheminius duomenis kovai su pandemija. Inf. Med. Atrakinta 2020, 21, 100458. [CrossRef]

10. Chanas, J. F.; Kok, K. H.; Zhu, Z.; Chu, H.; Į, K. K.; Juanis, S.; Yuen, K.Y. Genominis 2019 m. naujojo humanpatogeninio koronaviruso apibūdinimas išskirtas iš paciento, sergančio netipine pneumonija po apsilankymo Uhane. Emergas. Mikrobai užkrečia. 2020, 9, 221–236. [CrossRef]

11. Greinas, J.; Ohmagari, N.; Shin, D.; Diazas, G.; Asperges, E.; Castagna, A.; Feldt, T.; Žalia, G.; Žalia, M. L.; Lescure, F.X.; et al. Užuojautos remdesiviro vartojimas pacientams, sergantiems sunkiu Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. [CrossRef] [PubMed]

12. Sissoko, D.; Laouenan, C.; Folkesson, E.; M'lebing, A. B.; Beavogui, A. H.; Baize, S.; Camara, A. M.; Maes, P.; Ganytojas, S.; Danel, C. Eksperimentinis gydymas favipiraviru dėl Ebolos viruso ligos (JIKI tyrimas): Istoriškai kontroliuojamas vienos rankos koncepcijos įrodymo tyrimas Gvinėjoje. PLoS. Med. 2016,