Diabetinės inkstų ligos patogenezė

Diabetinė inkstų liga (DKD) yra viena iš dažniausių diabetu sergančių pacientų lėtinių komplikacijų. Tai reiškia diabeto sukeltą lėtinę inkstų ligą (DKD), pasireiškiančią padidėjusiu baltymų kiekiu šlapime (albumino ir kreatinino santykis šlapime, didesnis nei 30 mg/g arba lygus) ir (arba) apskaičiuotu glomerulų filtracijos greičiu (eGFR).<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Spustelėkite, jei norite cistanche herba inkstų ligai gydyti

DKD gali pažeisti inkstus įvairiais būdais. Inkstų kraujagyslės, glomerulai ir inkstų kanalėliai gali būti susiję su ligos progresavimu. Patogenezė yra sudėtinga, o tikslus mechanizmas dar nėra išaiškintas. DKD patogenezėje gali būti susiję genetiniai veiksniai, hemodinaminis poveikis, uždegiminis atsakas, medžiagų apykaitos sutrikimai, oksidacinis stresas, patologiniai glomerulų pokyčiai ir ląstelių pažeidimai. Klinikiniam DKD gydymui didelę reikšmę turi tolesni DKD patogenezės tyrimai.

DKD patogenezė yra labai sudėtinga ir yra genų, epigenetikos ir socialinės sistemos, sudarytos iš sudėtingų elgesio ir aplinkos veiksnių, sąveikos rezultatas.

(1) Metaboliniai sutrikimai, nenormali inkstų hemodinamika, renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) aktyvacija, oksidacinis stresas ir uždegimas yra susiję su DKD atsiradimu ir vystymusi. Dėl minėtų veiksnių bendras poveikis pažeidžia glomerulų podocitus ir endotelio ląsteles, todėl plečiasi mezangialinė matrica ir sustorėja glomerulų bazinė membrana, atsiranda aterosklerozė, kanalėlių atrofija ir fibrozė, kurią galima kliniškai stebėti proteinurija ir (arba) sumažėjimas. glomerulų filtracijos greitis (GFR).

1) Hemodinaminis poveikis. Hemodinaminis poveikis vaidina svarbų reguliavimo vaidmenį vystant DKD. Hiperglikemija padidina gliukozės prasiskverbimą per glomerulų filtracijos barjerą, todėl proksimaliniuose kanalėliuose gliukozė reabsorbuojasi per daug. Padidėjusi gliukozės pernešėjų ekspresija ir didelis nuo energijos priklausomų transportavimo procesų padidėjimas proksimalinėse kanalėlių ląstelėse kartu skatina pernelyg didelę gliukozės reabsorbciją, pokytį, kuris labai padidino deguonies poreikį inkstų žievėje ir smegenyse, sukeldamas santykinę inkstų išemiją ir padidėjusią ląstelių streso žymenys, tokie kaip su neutrofilų želatinaze susijęs lipokalinas ir inkstų pažeidimo molekulė 1. Padidėjęs proksimalinių kanalėlių apkrovimas sukelia proksimalinių kanalėlių hipertrofiją ir pailgėjimą bei inkstų hipertrofiją. Natrio ir gliukozės kotransporteris 2 proksimaliniame kanalėlyje perneša didelius natrio kiekius, reabsorbuodamas gliukozę, todėl distaliniuose kanalėliuose ir geltonojoje dėmėje sumažėja natrio chlorido koncentracija, kurią vėliau pajunta makula densa su sumažinta natrio jonų koncentracija. aferentinė arteriolė per lemputės grįžtamąjį ryšį skatina granulių ląsteles išskirti reniną ir generuoja angiotenziną II, nuosekliai aktyvuojant angiotenzino šeimą, ir selektyviai sutraukia eferentinę arteriolę. Dėl minėtų hemodinaminių efektų GFR toliau didėja. Didelis, sukeliantis glomerulų ultrafiltraciją ir glomerulų hipertenziją. Laipsniškai vystantis glomerulų hipertrofijai, glomerulų slėgis sumažėjo, tačiau glomerulų ultrafiltracija išliko. Klinikiniame gydyme DKD gydymui labai svarbus aktyvus hipertenzijos reguliavimas. Kaip vienas iš nepriklausomų diabeto rizikos veiksnių, hipertenzija vaidina svarbų vaidmenį vystant DKD, o abipusė jų įtaka gali paskatinti laipsnišką GFR mažėjimą.

2) Gliukozės apykaitos sutrikimai.

A. Hiperglikemija skatina heksozamino kelio stiprinimą

Gliukozė organizme aprūpina organizmą energija per glikolitinį kelią, trikarboksirūgšties ciklą ir oksidacinio fosforilinimo būdu gaminamą ATP. Esant hiperglikeminei būsenai, gliukozės oksidacijos keliai sutrinka endotelio ląstelėse, mezangialinėse ląstelėse ir podocituose, todėl gliukozė paverčiama alternatyviais biokurais, tokiais kaip riebalų rūgštys ir ketonai, ir dėl to pažeidžiamos ląstelės. Tuo pačiu metu glikolitinis kelias, gliukozės aerobinis ir anaerobinis metabolizmas, sustiprėjo proksimaliniuose kanalėliuose, o heksozamino kelias, per kurį fruktozė-6-fosfatas buvo nukreiptas nuo glikolizės kelio, žymiai sustiprėjo esant 6 -gliukozaminui. 6-fosfatas susidaro veikiant fosfofruktoiltransferazei ir galiausiai paverčiamas uracilo N-acetilgliukozamino difosfatu; tarp jų gliukozaminas sumažina ATP lygį ląstelėje, taip slopindamas insulino signalo perdavimo kelią prieš srovę. Suaktyvėja taikinio fosforilinimas, todėl slopinamas insulino poveikis ir paūmėja medžiagų apykaitos sutrikimai.

B. Hiperglikemija sukelia sustiprintą poliolio kelią

Poliolio kelią katalizuoja aldozės reduktazė ir sorbitolio dehidrogenazė, o aldozės reduktazė yra šio kelio greitį ribojantis fermentas. Aldozės reduktazė redukuoja gliukozę į sorbitolį, kai redukuotas nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas (NADPH) virsta nikotinamido adenino dinukleotido fosfatu. Paprastai aldozės reduktazė turi mažą afinitetą gliukozei, o poliolio kelias yra žemo metabolizmo būsenoje. Esant hiperglikemijos sąlygoms, padidėja aldozės reduktazės afinitetas gliukozei, aktyvuojamas ir metabolizuojamas poliolio kelias, kad susidarytų didelis sorbitolio kiekis. Dėl prasto inkstų ląstelių pralaidumo sorbitoliui, jo oksiduotas produktas fruktozė nėra lengvai metabolizuojamas, todėl smarkiai padidėja ląstelinis osmosinis slėgis, o tai galiausiai sukelia edemą ir inkstų ląstelių pažeidimą bei veikia fiziologines funkcijas, taip dar labiau apsunkindama inkstų pažeidimą. .

C. Hiperglikemija sukelia pažangių glikacijos galutinių produktų padidėjimą

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 metų) nustatė, kad ne DKD sergančių pacientų glomerulų piruvato kinazės lygis buvo didesnis nei DKD sergančių pacientų, o tai rodo, kad gliukozės oksidacijos palaikymas yra svarbus siekiant užkirsti kelią podocitų ir glomerulų pažeidimams.

3) Nenormalus lipidų metabolizmas yra susijęs su DKD vystymusi

Nenormalus lipidų metabolizmas gali būti susijęs su DKD vystymusi įvairiais būdais. Inkstų lipidų kaupimasis ir riebalų rūgščių oksidacijos pokyčiai cukriniu diabetu sergantiems pacientams yra svarbios DKD progresavimo sąsajos. Hiperlipidemija padidina riebalų rūgščių kiekį albumine, o su albuminu surištos ilgos grandinės sočiosios riebalų rūgštys gali atlikti svarbų vaidmenį pažeidžiant inkstų kanalėlius. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelės paima ilgos grandinės riebalų rūgštis per CD36 transporterį, o CD36 ekspresija diabetu sergantiems pacientams yra reguliuojama, o tai dar labiau apsunkina riebalų rūgščių kaupimąsi. Sukauptos riebalų rūgštys sukelia inkstų kanalėlių epitelio ląstelių apoptozę, aktyvuodamos p38 mitogeno aktyvuotą baltymų kinazės kelią. Be to, buvo įrodyta, kad padidėjus neesterifikuotų riebalų rūgščių, susijusių su albuminu, kiekiu, atsiranda mitochondrijų disfunkcija ir superoksido gamyba, o tai galiausiai sukelia apoptozę inkstų kanalėlių epitelio ląstelėse. Be padidėjusio riebalų rūgščių įsisavinimo, padidėjusi lipidų sintezė inkstuose taip pat yra svarbi lipidų kaupimosi priežastis. Sterolius reguliuojančius elementus surišantys baltymai (SREBP) yra atsakingi už cholesterolio sintezės, įsisavinimo ir riebalų rūgščių biosintezės reguliavimą. Žinduolių SREBP kartu koduoja sterolius reguliuojančius elementus surišantis transkripcijos faktorius-1 ir sterolius reguliuojančius elementus surišantis transkripcijos faktorius-2. Hiperglikemijos metu žymiai padidėja SREBP1 pasiuntinio RNR ekspresija, o inkstuose žymiai padidėja triacilglicerolio kiekis, o tai dar labiau apsunkina lipidų apykaitos ir lipidų kaupimosi inkstuose sutrikimus. Glomerulų lipidų nusėdimas taip pat gali paskatinti ekstraląstelinės matricos (ECM) kaupimąsi, o tai galiausiai sukelia glomerulosklerozę ir laipsnišką inkstų funkcijos sutrikimą.

4) Uždegiminė reakcija. DKD paprastai laikomas uždegiminio atsako liga, o uždegimo lygis didėja progresuojant ligai ir galiausiai sukelia glomerulosklerozę. Tyrimai parodė, kad inkstų uždegimo žymenys yra susiję su proteinurija, ECM nusėdimu ir laipsnišku GFR mažėjimu. Ankstyvoje DKD stadijoje daug leukocitų susikaupia glomeruluose ir tubulointerstitiume, o DKD vystymuisi svarbų vaidmenį atlieka uždegiminių ląstelių infiltracija ir uždegiminių faktorių išsiskyrimas. Su uždegimu susijusių genų ir kelių aktyvinimas ir ilgalaikė ekspresija vaidina pagrindinį vaidmenį vystant DKD. Dėl audinių pažeidimo inkstų audinyje susikaupia daug uždegiminių ląstelių ir daug uždegiminių ląstelių bei jų produktų [tokių kaip citokinai, chemokinai, aktyvuotas komplementas ir reaktyviosios deguonies rūšys (reaktyviosios deguonies rūšys, ROS)]. DKD gamyba. Esant glomerulų ultrafiltracijai ir inkstų fibrozei, Rag1 išmušimas nesukėlė su diabetu susijusios proteinurijos. Be to, chemokino receptorių inhibitoriai mažina proteinuriją pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga. Uždegiminių ląstelių kaupimosi diabetinių žiurkių modelių inkstuose laipsnis yra glaudžiai susijęs su inkstų funkcijos sumažėjimu, o uždegiminių ląstelių prisitraukimo slopinimas gali žymiai sumažinti inkstų pažeidimą. Galima pastebėti, kad inkstų uždegiminių ląstelių agregacijos slopinimas gali veiksmingai užkirsti kelią proteinurijos gamybai ir sumažinti inkstų pažeidimą. Uždegiminiai veiksniai vaidina pagrindinį vaidmenį vystant DKD. Sergant DKD, padidėjo citokinų, pvz., chemokino 5, IL-6, naviko nekrozės faktoriaus ir monocitų chemoatraktanto -1, ekspresija. Masinis IL-6 ir naviko nekrozės faktoriaus išsiskyrimas sustiprino vietinį inkstų uždegiminį atsaką, skatino mezangialinių ląstelių dauginimąsi, pagreitino ECM nusėdimą ir apsunkino inkstų pažeidimą. Monocitų chemoatraktanto{11}} pašalinimas arba slopinimas gali veiksmingai sulėtinti DKD progresavimą. NF-κB ir Janus kinazės signalo keitiklio ir transkripcijos signalo perdavimo kelio aktyvatoriaus aktyvinimas yra raktas į citokinų gamybą, kurie abu gali pagreitinti DKD procesą, reguliuodami stimuliuojančių adhezijos molekulių ir priešuždegiminių veiksnių ekspresiją.

5) Oksidacinis stresas. Hiperglikemija gali sukelti toksiškų tarpinių produktų susidarymą, o ROS yra vienas iš svarbiausių tarpinių produktų. ROS vaidina svarbų vaidmenį fiziologiniuose įvairių ląstelių proliferacijos, diferenciacijos, apoptozės ir imuninės gynybos procesuose. ROS kaupimasis ir superoksido susidarymas yra svarbios DKD priežastys hiperglikemijoje, kuri gali lengvai sukelti ESRD. Ksantino oksidazė, citochromas P450, nesusieta endotelio azoto oksido sintazė, mitochondrijų kvėpavimo grandinė ir NADPH oksidazė vaidina svarbų vaidmenį ROS sintezėje, tarp kurių svarbiausi yra mitochondrijų disfunkcija ir NADPH oksidazė. Fiziologinėmis sąlygomis ksantino oksidazė inkstuose gali generuoti neaptinkamą ROS per purino metabolizmo kelią. Eid ir kt. tyrimai. parodė, kad citochromas P450 (ypač citochromas 4A) gali paskatinti ROS gamybą aktyvindamas NADPH oksidazę, sukeldamas inkstų ląstelių pažeidimą ir diabetu sergančių pelių mirtį. Atsieta endotelio azoto oksido sintazė gali skatinti ROS susidarymą ir sumažinti azoto oksido prieinamumą endotelio ląstelėse, o azoto oksido kaupimasis gali sukelti endotelio ląstelių disfunkciją ir pažeisti filtravimo membranos funkciją. Be to, cukriniu diabetu sergantiems pacientams sustiprėja mitochondrijų substratų oksidacija, padidėja mitochondrijų membranos potencialas, o elektronai perduodami per mitochondrijų elektronų transportavimo grandinę, dėl kurios susidaro superoksidas. Fiziologinėmis sąlygomis daugumos NADPH oksidazių konstitucinis aktyvumas yra mažas, tačiau sergant diabetu NADPH oksidazių aktyvumas suaktyvėja. Visi NADPH oksidazės potipiai yra transmembraniniai baltymai, kurie perneša elektronus iš NADPH į visą biomembraną, o vėliau deguonies molekules redukuoja į superoksidą O2-, kuris gamina daugiau nei superoksido in vivo. Dėl dismutazių apdorojimo pajėgumų superoksidas kaupiasi inkstai. Be to, sustiprėja vietinis uždegiminis inkstų atsakas esant hiperglikemijai, išsiskiria daug uždegiminių faktorių, padidėja ROS susidarymas. vietinis uždegimas DKD sergančių pacientų inkstų audinyje. Tyrimai parodė, kad oksidacinis stresas taip pat gali pažeisti kasos ląsteles, kurios yra jautresnės ROS dėl mažesnio superoksido dismutazės lygio kasos ląstelėse. ROS gali skatinti apoptozę tiesiogiai sunaikindama salelių ląstelių DNR ir baltymus, taip pat gali būti naudojama kaip signalinė molekulė, dalyvaujanti reguliuojant insulino sekreciją, taip netiesiogiai slopindama salelių ląstelių funkciją ir dar labiau pablogindama gliukozės apykaitos sutrikimus. . Be to, ROS gali įvairiais būdais sukelti endotelio ląstelių ir podocitų pažeidimus ir apoptozę, sukeldama disfunkciją, o vėliau sunaikinama glomerulų filtracijos membranos struktūra, o tai galiausiai sukelia inkstų pažeidimą ir proteinuriją.

(2) Glomerulinė hiperfiltracija dažniau pasitaiko sergant T1D, o jos patofiziologinis mechanizmas nėra aiškus. Manoma, kad galimas mechanizmas yra toks:

(1) Padidėjusi gliukozės reabsorbcija proksimaliniuose kanalėliuose per natrio ir gliukozės kotransporterį 2, o tai savo ruožtu sumažina NaCl koncentraciją makula densa, dėl ko susilpnėja kanalėlių grįžtamasis ryšys ir išsiplečia aferentinės arteriolės, kad padidėtų glomerulų perfuzija.

(2) Padidėjusi vietinė angiotenzino II gamyba sukelia eferentinių arteriolių susiaurėjimą, o bendras poveikis yra didelis vidinis glomerulų slėgis ir didelė filtracija.

(3) Esami tyrimų rezultatai parodė, kad genetiniai veiksniai negali visiškai paaiškinti DKD patogenezės, o epigenetikos ir aplinkos veiksnių įtaka DKD atsiradimui ir vystymuisi buvo skirta daug dėmesio.

Cukrinis diabetas gali sukelti sisteminę mikrovaskulinę ligą, o DKD yra dažniausia ir pagrindinė mikrovaskulinė komplikacija ir tapo pagrindine naujų ESRD priežastimi. DKD patogeniniai veiksniai ir patogenezė yra sudėtingi, apimantys daugelio ląstelių aktyvavimą ir kelis signalizacijos kelius. DKD patogenezėje lemiamą vaidmenį vaidina genetiniai veiksniai, hemodinaminis poveikis, uždegiminis atsakas, medžiagų apykaitos sutrikimas, oksidacinis stresas, patologiniai glomerulų pokyčiai ir ląstelių pažeidimai, o jų bendras poveikis lemia DKD patogenezę. atsirasti ir vystytis. Natrio ir gliukozės kotransporteris 2 pastaraisiais metais buvo DKD gydymo tyrimų objektas. Natrio ir gliukozės kotransporterio 2 inhibitoriai gali veiksmingai pagerinti glomerulų ultrafiltraciją ir sulėtinti DKD procesą. Be to, renino-angiotenzino-aldosterono sistemos blokatorių vartojimas gali sumažinti hipertenzija sergančių pacientų albuminurijos dažnį, tuo pačiu reguliuojant kraujospūdį, tačiau vis dar trūksta specifinių vaistų DKD klinikiniam gydymui, DKD patogenezės ir gydymo. metodus dar reikia toliau tirti.